Свръхчувствителност към лекарства: причини, симптоми, диагноза, лечение

Свръхчувствителността към лекарства е имуно-медиирана реакция. Симптомите варират от леки до тежки и включват кожен обрив, анафилаксия и серумна болест. Диагнозата е клинична; кожните тестове са информативни. Лечението включва спиране на лекарството, прилагане на антихистамини (ако е показано) и понякога десенсибилизация.

Лекарствената свръхчувствителност трябва да се разграничава от токсичните и страничните ефекти, които могат да възникнат при прием на отделни лекарства или тяхната комбинация.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патогенеза

Някои протеини и повечето полипептидни лекарства (напр. инсулин, терапевтични антитела) могат директно да стимулират производството на антитела. Повечето лекарства обаче действат като хаптени, които се свързват ковалентно със серумни или клетъчни протеини, включително тези, които съставляват молекулите на главния комплекс за хистосъвместимост (MHC). Това свързване прави тези протеини имуногенни, стимулирайки производството на антилекарствени антитела, Т-клетъчен отговор срещу лекарството или и двете. Хаптените могат също да се свързват директно с молекули MHC клас II, директно активирайки Т клетките. Прохаптените стават хаптени чрез метаболитни реакции; например, самият пеницилин не е антиген, но основният му продукт на разграждане, бензилпеницилолова киселина, може да се комбинира с тъканни протеини, за да образува бензилпеницилоил (BPO), основен антигенен детерминант. Някои лекарства се свързват директно с и стимулират Т-клетъчните рецептори (TCR); клиничното значение на нехаптеновото свързване с TCR все още не е установено.

Не е ясно как протича първичната сенсибилизация и как първоначално участват вродените имунни механизми, но след като лекарството е стимулирало имунния отговор, се наблюдава кръстосана реактивност към лекарства в рамките на и между лекарствата от този клас. Например, пациенти, сенсибилизирани към пеницилин, е много вероятно да реагират на полусинтетичните пеницилини (напр. амоксицилин, карбеницилин, тикарцилин), а около 10% от тези пациенти ще реагират на цефалоспорините, които имат подобна бета-лактамна структура. Въпреки това, известна видима кръстосана реактивност (напр. между сулфонамидни антибиотици и неантибиотици) е по-вероятно да се дължи на предразположеност към алергични реакции, отколкото на специфична имунна кръстосана реактивност. По този начин, не всяка видима реакция е алергична; например, амоксицилинът причинява обрив, но обривът не е имунно-медииран и не изключва бъдеща употреба на лекарството.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Симптоми свръхчувствителност към лекарства

Симптомите и признаците варират значително в зависимост от пациента и лекарството, а едни и същи лекарства могат да причинят различни реакции при различните пациенти. Най-сериозната проява е анафилаксия; екзантем, уртикария и треска са по-чести. Персистиращите лекарствени реакции са рядкост.

Съществуват и други отличителни клинични синдроми. Серумната болест обикновено започва 7 до 10 дни след излагане на лекарството и се характеризира с треска, артралгия и обрив. Механизмът на развитие включва образуването на комплекси лекарство-антитело и активиране на комплемента. Някои пациенти развиват тежък артрит, оток или стомашно-чревни симптоми. Симптомите са самоограничаващи се и продължават от 1 до 2 седмици. Бета-лактамните антибиотици и сулфонамидите, железният декстран и карбамазепин са най-честите причинители.

Хемолитичната анемия възниква, когато се образува комплекс антитяло-лекарство-еритроцит или когато лекарство (напр. метилдопа) промени мембраната на червените кръвни клетки, излагайки антигени, които индуцират производството на автоантитела. Някои лекарства предизвикват белодробно увреждане. Тубулоинтерстициалният нефрит е често срещана бъбречна алергична реакция; метицилин, антимикробни средства и циметидин са чести причини. Хидралазин и прокаинамид могат да причинят синдром, подобен на системен лупус еритематозус (СЛЕ). Този синдром е относително доброкачествен, като не засяга бъбреците и централната нервна система; тестът за антинуклеарни антитела е положителен. Пенициламинът може да причини СЛЕ и други автоимунни заболявания (напр. миастения гравис).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Диагностика свръхчувствителност към лекарства

Диагнозата се поставя, когато реакцията към лекарството се развие в рамките на кратко време: от няколко минути до часове след приема на лекарството. Много пациенти обаче съобщават за късна реакция с неясен произход. В някои случаи, когато не е възможно да се намери еквивалентен заместител (например пеницилин при лечение на сифилис), е необходимо провеждане на кожни тестове.

Кожни тестове. Кожните тестове в случаи на свръхчувствителност от незабавен тип (IgE-медиирана) помагат при диагностицирането на реакции към бета-лактамни антибиотици, чужди (ксеногенни) серуми, някои ваксини и полипептидни хормони. Въпреки това, само 10-20% от пациентите, които реагират на пеницилин, обикновено имат положителни кожни тестове. За много лекарства (включително цефалоспорини) тестовете са ненадеждни и тъй като диагностицират само IgE-медиирана алергия, те не предсказват развитието на морбилиформен обрив, хемолитична анемия или нефрит.

Кожно тестване с пеницилин е необходимо при пациенти с анамнеза за незабавна свръхчувствителност, които ще бъдат лекувани с пеницилин. BPO-полилизин конюгат и пеницилин G се използват с хистамин и физиологичен разтвор като контроли. Първо се използва прик тест. Ако пациентът има анамнеза за тежки, бурни реакции, реагентите трябва да се разредят 100 пъти за първоначалния тест. Ако прик тестът е отрицателен, може да се направи интрадермален тест. Ако кожният тест е положителен, лечението на пациента с пеницилин може да причини анафилактична реакция. Ако тестът е отрицателен, сериозна реакция е малко вероятна, но не е изключена. Въпреки че кожното тестване с пеницилин не предизвиква de novo свръхчувствителност, пациентите се тестват непосредствено преди започване на терапия с пеницилин.

При кожно тестване за ксеногенен серум, пациенти без анамнеза за атопия и които не са получавали преди това препарати от конски серум, първо се тестват чрез прик тест, използвайки разреждане 1:10; ако резултатът от теста е отрицателен, се инжектира интрадермално 0,02 ml от разреждане 1:1000. При чувствителни пациенти, в рамките на 15 минути ще се образува уртикария с диаметър по-голям от 0,5 cm. Всички пациенти, които може да са получавали преди това серумни препарати, независимо дали са реагирали или не, и с предполагаема анамнеза за алергия, първо се тестват, използвайки разреждане 1:1000. Отрицателните резултати изключват възможността за анафилаксия, но не предсказват бъдеща поява на серумна болест.

Други тестове. Тестовете за лекарствена провокация използват лекарства, които могат да причинят реакции на свръхчувствителност, в нарастващи дози, докато не се появи реакция. Този тест изглежда безопасен и ефективен, когато се провежда под наблюдение. Тестовете за хематологични лекарства включват директни и индиректни антиглобулинови тестове. Тестовете за лекарства, които причиняват други видове свръхчувствителност (напр. RAST, освобождаване на хистамин, дегранулация на мастоцити или базофили, трансформация на лимфоцити), са ненадеждни или експериментални.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Диференциална диагноза

Лекарствената свръхчувствителност трябва да се разграничава от токсичните и страничните ефекти, които могат да възникнат при прием на отделни лекарства или тяхната комбинация.

Лечение свръхчувствителност към лекарства

Лечението се състои в спиране на лекарството, причиняващо реакцията; повечето симптоми и оплаквания се изясняват в рамките на няколко дни след спиране на лекарството. Поддържащата терапия при остри реакции се състои от антихистамини за сърбеж, НСПВС за артралгия, глюкокортикоиди за по-тежки реакции (напр. ексфолиативен дерматит, бронхоспазъм) и адреналин за анафилаксия. Състояния като лекарствена треска, непруритични кожни обриви и леки реакции от други органни системи не изискват лечение (за лечение на специфични клинични реакции вижте други глави в тази публикация).

Десенсибилизация. Бърза десенсибилизация може да се наложи в случаи на точно установена чувствителност и когато лечение с това лекарство е необходимо при липса на алтернативи. Ако е възможно, десенсибилизацията се извършва най-добре в сътрудничество с алерголог. Процедурата не се извършва при пациенти със синдром на Стивънс-Джонсън. Преди десенсибилизация винаги трябва да има на разположение O2 _, адреналин и друго оборудване за реанимация в случай на анафилаксия.

Десенсибилизацията се основава на постепенно увеличаване на дозата алерген, прилагана на всеки 30 минути, като се започва с минималната доза, предизвикваща субклинична анафилаксия, като се довежда експозицията до терапевтична доза. Ефектът от тази процедура се основава на постоянното присъствие на лекарството в кръвния серум и приложението му не трябва да се прекъсва; десенсибилизацията е последвана от пълна терапевтична доза. Реакцията на свръхчувствителност обикновено се наблюдава 24-48 часа след прекратяване на приема на лекарството. По време на десенсибилизация често се наблюдават минимални реакции (напр. сърбеж, обрив).

За пеницилин може да се използва перорален или интравенозен път; подкожно или интрамускулно приложение не се препоръчва. Ако интрадермалният тест е положителен, 100 единици (или мкг)/мл се инжектират интравенозно в балон от 50 мл (общо 5000 единици) много бавно за първи път. Ако не се появят симптоми, скоростта на приложение постепенно се увеличава, докато балонът се изпразни напълно в рамките на 20 до 30 минути. След това процедурата се повтаря с концентрация от 1000 или 10 000 единици/мл, последвана от пълната терапевтична доза. Ако по време на процедурата се развият алергични симптоми, скоростта на приложение трябва да се намали и на пациента да се приложи подходяща лекарствена терапия. Ако прик тестът за пеницилин е положителен или ако пациентът е имал тежки алергични реакции, началната доза трябва да бъде по-ниска.

За десенсибилизация per os, дозата започва със 100 единици (mcg); дозата се удвоява на всеки 15 минути до достигане на 400 000 единици (доза 13). След това лекарството се прилага парентерално и ако се появят алергични симптоми, те се лекуват с подходящи антианафилактични лекарства.

За триметоприм-сулфаметоксазол и ванкомицин се използва същата техника, както за пеницилин.

За ксеногенен серум. Ако кожният тест с ксеногенен серум е положителен, рискът от анафилаксия е много висок. Ако е необходимо лечение със серум, то трябва да бъде предшествано от десенсибилизация. Кожните тестове се използват за определяне на подходящата начална доза за десенсибилизация и се избира най-ниската доза, получена от серия разреждания (концентрацията, при която няма или има много малка реакция). 0,1 ml от този разтвор се инжектира подкожно или бавно интравенозно; интравенозният път, макар и нетрадиционен, изисква медицинско наблюдение, докато се постигне терапевтичната концентрация и скоростта на приложение. Ако не се появи реакция в рамките на 15 минути, дозата се удвоява след 15 минути, за да се достигне 1 ml неразреден серум. Тази доза се повтаря интрамускулно и ако не се появи реакция в рамките на още 15 минути, се прилага пълната доза. Ако се появи реакция, лечението все още може да е възможно; дозата се намалява, предписват се антихистамини, както при остра уртикария, след което дозата се увеличава много леко.

Прогноза

С течение на времето свръхчувствителността намалява. IgE се наблюдава при 90% от пациентите в рамките на една година след алергична реакция и само при 20-30% след 10 години. При пациенти с анамнеза за анафилаксия антителата към лекарството персистират по-дълго. На пациентите с лекарствени алергии трябва да се напомни да избягват приема на лекарството и да носят идентификационна или „предупредителна“ гривна; медицинските досиета винаги трябва да бъдат маркирани съответно.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]