Съвременни аспекти на диагностиката и лечението на рака на яйчниците

В началото на третото хилядолетие ракът на яйчниците (РЯ) остава едно от най-тежките онкологични заболявания. Заемайки третото място в онкогинекологичната патология по честота, ракът на яйчниците е водеща причина за смърт при онкологични пациенти. В структурата на онкологичната заболеваемост туморите на яйчниците заемат 5-7-мо място, представлявайки 4-6% от злокачествените тумори при жените.

Целта на литературния преглед беше да се проучат съвременните аспекти на диагностиката и лечението на рак на яйчниците.

Според Катедрата по гинекология на Руския онкологичен изследователски център „Н. Н. Блохин“ към РАМН, 5-годишната преживяемост на пациенти със стадий I на заболяването е била 75,2%, със стадий II - 41,1%, с III - 35,0%, с IV - 17%. Според Международната федерация на акушер-гинеколозите (1998), базирана на 10 912 наблюдения на рак на яйчниците от 100 онкологични центъра по света, до началото на първичното лечение 64% от пациентите вече имат късни стадии на заболяването, докато петгодишната преживяемост на пациентите във всички стадии не надвишава 69%, а в стадии III - IV тя варира в различните страни от 5 до 24%.

В Украйна честотата на рак на яйчниците е 16,4 на 100 000 души население, а смъртността е 9,8 на 100 000 души население.

Възрастовият диапазон на хората с рак на яйчниците варира между 40-60 години и повече. Пиковата честота в Украйна е на възраст 60-64 години. Най-голямата група по отношение на състава и естеството на лезията са епителните тумори. Те включват серозни, муцинозни, ендометриоидни, светлоклетъчни, смесени епителни, некласифицирани епителни тумори, тумор на Бренер и недиференциран карцином.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Какво причинява рак на яйчниците?

Вече няма съмнение, че злокачествените новообразувания (включително рак на яйчниците) се основават на увреждане на генетичния апарат в терминалните (половите) и соматичните клетки, което прави тези клетки чувствителни към въздействието на канцерогенни фактори на околната среда, които могат да отключат процеса на злокачествено заболяване. В зависимост от това в коя клетка е възникнала първоначалната мутация - полова или соматична, ракът може да бъде наследствен или спорадичен.

Фундаментални трудове, посветени на идентифицирането на наследствени форми на рак на яйчниците и генетичната хетерогенност, са трудовете на Х. Линч, в които той заявява, че приблизително 18% от онкоболните в семейната анамнеза имат роднини, засегнати от рак с различна локализация, особено на органите на женската репродуктивна система.

Едно от значимите постижения на молекулярно-генетичните изследвания на наследствените форми на рак на яйчниците и гърдата е откриването на гените BRCA1 (ген, асоцииран с рак на гърдата) и BRCA2, чиито терминални мутации очевидно определят наследствена предразположеност към тези неоплазми. Предполагаше се, че синдромът на наследствен рак на яйчниците е поне отчасти резултат от доминантно автозомно наследяване на рецесивен ген с висока пенетрантност. През 1990 г. първият ген, BRCA1, е картиран върху дългото рамо на хромозома 17, който твърди, че е супресорен ген за рак на гърдата и яйчниците. Генът BRCA1 е локализиран в локуса 17q21. Съществуват версии, че BRCA1 участва в процесите на регулиране на транскрипцията на клетъчното делене, индукция на апоптоза, репарация и рекомбинация на ДНК и поддържане на стабилността на генома. Изследванията на експресията на BRCA1 също подкрепят идеята, че този ген участва в регулирането на клетъчния растеж и/или диференциация.

Асоциацията на експресията на BRCA1 с клетъчната пролиферация и диференциация предполага, че BRCA1 участва в регулирането на генетичната програма, която осигурява терминална клетъчна диференциация и способността за поддържане на фенотипа. Регионът, свързан с унаследяването на BRCA2, е физически картографиран на 13ql2-13. В този регион на хромозома 13 е наблюдавана честа загуба на хетерозиготни алели при спорадични ракови заболявания на гърдата и яйчниците.

При спорадични тумори на яйчниците са установени висок процент мутации в гена p53 (от 29 до 79%), повишена експресия на рецептора за епидермален растежен фактор (9-17%), експресия на гените Her2/neu (16-32%) и активиране на гена Kiras.

Как се диагностицира ракът на яйчниците?

Ранната диагностика на рак на яйчниците е трудна, тъй като в началните етапи заболяването няма патогномонични клинични симптоми. Това води до факта, че при 70% от пациентите заболяването се диагностицира в късните стадии. Прогресията на рака на яйчниците се дължи главно на дисеминация през перитонеума. Това обяснява слабосимптомното протичане на заболяването в ранните етапи.

Прегледът на първичните пациенти с рак на яйчниците се извършва съгласно препоръките на Международния съюз срещу рака (UICC) за прецизна диагностика и наблюдение на пациенти с рак на яйчниците.

В момента определянето на тумор-асоциирания маркер CA-125 (Cancer Antigen-12.5) при пациенти с тумори на яйчниците се използва широко в клиниката с цел ранна и диференциална диагностика. Моноклоналните антитела към този антиген са получени и описани за първи път през 1981 г. от RC Bast et al. Дискриминационното ниво се счита за 35 U/ml. По време на ембриогенезата CA-125 се експресира от епителните клетки на серозните мембрани на плода и техните производни, а също така се открива в епитела на целома и плацентарния екстракт. При възрастни незначителна експресия на протеина се задържа в тъкани, получени от серозните мембрани на плода - в мезотела на перитонеума и плевралните кухини, в перикарда, ендометриума, в епитела на фалопиевите тръби и ендоцервикса. В същото време стойностите на този маркер в кръвния серум са близки до нула.

Повишените нива на CA-125 в кръвния серум са характерни не само за тумори на яйчниците. Описани са случаи на положителни реакции към този маркер при пациенти с остър хепатит, панкреатит, перитонит, туберкулоза, изливи с различна етиология, ендометриоза и по време на менструация.

При изследване на кръвния серум на пациенти с I стадий на заболяването, стойностите на CA-125 не се различаваха от нормата и бяха средно 28,8 U/ml, което показва, че използването на теста при тези пациенти за ранна диагностика е под въпрос. Започвайки от II стадий на заболяването, нивото на маркера се повишава значително и е средно 183,2 U/ml. В напреднали стадии на заболяването нивото на маркера се увеличава още повече, понякога достигайки няколко хиляди единици. Колкото по-висок е стадият на заболяването и колкото по-голяма е метастазната лезия на перитонеума, толкова по-високи са средните стойности на CA-125.

Маркерът CA-125 може да се използва за наблюдение на ефективността на лечението. За целта нивото му трябва да се определя след всеки курс химиотерапия.

Използването на CA-125 е възможно за ранно откриване на рецидиви на заболяването. Ако пациент в ремисия е имал „положително“ ниво на CA-125, това с почти 100% вероятност означава наличие на скрит рецидив.

В момента се провеждат изследвания за използване на карциноембрионален антиген (CEA) и CA-19-9 за диагностициране на рак на яйчниците.

Злокачествените епителни тумори на яйчниците се характеризират предимно с имплантационни метастази, които се появяват както по дължината, така и чрез ексфолиация на туморните клетки от повърхността на засегнатата яйчникова тъкан с потока на интраперитонеална течност.

Как се лекува ракът на яйчниците?

При лечението на пациенти с рак на яйчниците се използват 3 основни метода: хирургическа намеса, медикаменти и лъчетерапия.

Хирургичната интервенция понастоящем е от първостепенно значение като самостоятелен метод и най-важният етап в комплекс от лечебни мерки. При почти всички тумори на яйчниците трябва да се извърши средна лапаротомия. Тя позволява цялостна ревизия на коремните органи и ретроперитонеалното пространство.

Радикалността на операцията се оценява по размера на остатъчния тумор: оптимална циторедуктивна хирургия - няма остатъчен тумор, но нивото на CA-125 остава повишено, понякога се наблюдава асцит или плеврит; субтотална - остатъчен тумор до 2 см в най-голям размер или малка дисеминация по перитонеума; неоптимална - остатъчен тумор повече от 2 см.

Органосъхраняващи операции не могат да се извършват в случай на умерена или ниска туморна диференциация или наличие на интраоперативни находки, които променят стадия на заболяването. В този случай се извършва екстирпация на матката с придатъци.

Литературните данни показват, че дори при пациенти с рак на яйчниците в стадий I-II, които се считат от клиницистите за „ранни“, метастазите в ретроперитонеалните лимфни възли с различна локализация се диагностицират с целенасочен преглед. Според голямо кооперативно проучване, лапаротомията се оказва най-точният метод за определяне на стадия на рак на яйчниците. В същото време, от 100 пациенти с рак на яйчниците в стадий I-II, 28% с предполагаем I и 43% с предполагаем II стадий на заболяването са диагностицирани с по-късни стадии на процеса. Съществува трудност при палпация и визуална диагностика на метастази в ретроперитонеалните лимфни възли, което се обяснява с факта, че дори лимфните възли, засегнати от тумора, не са уголемени, имат плътно-еластична консистенция, свободно или относително подвижни. Освен това само в парааортната зона има от 80 до 120 ретроперитонеални лимфни възли и почти всеки от тях може да бъде засегнат от метастази.

В случай на метастатични лезии на ретроперитонеални лимфни възли и липса на остатъчен тумор в коремната кухина след стандартна операция, се извършват разширени операции (стандартен обем и дисекция на лимфни възли). В този случай се отстраняват илиачни, парааортни и, ако е необходимо, ингвинални лимфни възли.

При наличие на тумор, засягащ съседни органи, се извършва комбинирана операция. При извършване на комбинирани операции на пациенти с рак на яйчниците се извършва предимно резекция на част от червата, пикочните пътища, черния дроб и отстраняване на далака.

Трябва да се отбележи, че разширяването на стандартния обхват на хирургичната интервенция, т.е. извършването на комбинирани операции, се счита за целесъобразно от много автори в случай на извършване на оптимална операция. В случаите, когато при извършване на комбинирана операция има остатъчен тумор с размер над 2 см, дългосрочните резултати от лечението не се подобряват.

В зависимост от размера на остатъчния тумор, операциите се разделят на следните видове:

1. Първична циторедуктивна хирургия: отстраняване на възможно най-голяма част от тумора и метастазите преди започване на последваща терапия. Целта ѝ трябва да бъде пълно или възможно най-голямо отстраняване на тумора.
2. Междинна циторедуктивна хирургия: извършва се при пациенти след кратък курс на индукционна химиотерапия (обикновено 2-3 курса).
3. Операцията „Втори поглед“ е диагностична лапаротомия, която се извършва за оценка на остатъчния тумор при липса на клинични прояви на заболяването след курсове на химиотерапия.
4. Вторична циторедуктивна хирургия: Повечето вторични циторедуктивни операции се извършват при локализирани рецидиви, които се появяват след комбинирана терапия.
5. Палиативни операции: извършват се главно за облекчаване на състоянието на пациента, например в случаи на чревна непроходимост поради сраствания или прогресия на заболяването.

Хирургичното лечение може бързо и ефективно да свие тумора, но не може напълно да елиминира всички жизнеспособни туморни клетки. Следователно, биологичното значение на операцията не бива да се надценява. Хирургичното редуциране на килограмов тумор до остатъчен с тегло 1 g ще намали броя на клетките от само 1012 на 109. Това усилие очевидно е безполезно без допълнителни лечения, но е от съществено значение за успешното прилагане на химиотерапия.

Химиотерапията, заедно с хирургическата интервенция, се счита за важен компонент в лечението на пациенти с рак на яйчниците. Повечето клиницисти признават необходимостта от химиотерапия във всички стадии на заболяването.

Предоперативна химиотерапия се препоръчва при масивни туморни лезии на перитонеума и големия оментум с признаци на врастване в предната коремна стена; инфилтративен растеж на тумори на яйчниците (доказано чрез конфлуентна дисеминация по перитонеума на малкия таз, със значително изместване на чревните бримки, промени в топографията на тазовите органи, ретроперитонеално разположение на тумора с признаци на врастване в главните съдове); тежка ексудация - плеврит/асцит.

След оценка на ефекта от химиотерапията се извършва циторедуктивна хирургия.

Лъчетерапията за рак на яйчниците, използвана от началото на 20-ти век, е претърпяла изключително сложна история на развитие. През годините са правени опити да се използват всички налични видове и методи за лъчетерапия при злокачествени тумори на яйчниците: от дълбока рентгенова терапия, ръчни кобалтови и радиеви апликатори, интравенозно и вътрекухинно приложение на радиоактивни лекарства до дистанционна гама терапия. Дистанционната лъчетерапия варира от локално облъчване на отделни туморни огнища до облъчване на тазовите органи и коремната кухина; в статичен и ротационен режим; открити полета и със екраниране на жизненоважни органи. В този случай радиационното облъчване е използвано в различни комбинации и последователности с хирургична интервенция и химиотерапия при пациенти както с локализирани, така и с широко разпространени туморни процеси.

Лъчетерапията за рак на яйчниците традиционно се използва като допълнително лечение при пациенти с тумори, които не са се повлияли от химиотерапия, и при пациенти с рецидиви след първично лечение, включително химиотерапия и хирургично лечение. Лъчетерапията може да бъде полезна и за палиативно лечение на нелечими пациенти със симптоматични тазови тумори или отдалечени метастази.

Проф. А. А. Михановски, д-р О. В. Слободанюк. Съвременни аспекти на диагностиката и лечението на рак на яйчниците.