Синдром на Турет - какво се случва?

Патогенеза на синдрома на Турет

Генетика

Смята се, че синдромът на Турет се наследява като моногенно автозомно доминантно разстройство с висока (но не пълна) пенетрантност и променлива експресивност на патологичния ген, което се изразява в развитието не само на синдрома на Турет, но евентуално и на обсесивно-компулсивно разстройство (ОКР), хронични тикове - XT и преходни тикове - TT. Генетичният анализ показва, че XT (и евентуално TT) може да е проява на същия генетичен дефект като синдрома на Турет. Проучване на близнаци показва, че процентът на конкордантност е по-висок при монозиготните двойки (77-100% за всички варианти на тикове), отколкото при дизиготните двойки - 23%. В същото време се наблюдава значително несъответствие в тежестта на тиковете при еднояйчни близнаци. В момента се провежда генетичен анализ на свързването, за да се идентифицира хромозомната локализация на евентуалния ген на синдрома на Турет.

Дисфункция на базалните ганглии

Смята се, че базалните ганглии са основно въвлечени в патологичния процес на синдрома на Турет. Двигателни нарушения като болестта на Паркинсон и хореята на Хънтингтън са свързани с дисфункция на базалните ганглии. Натрупват се данни от невроизобразителни изследвания, които показват наличието на структурни или функционални промени в базалните ганглии при пациенти със синдром на Турет. Например, обемът на базалните ганглии (особено лентовидното ядро, което регулира движението) от лявата страна при пациенти със синдром на Турет е малко по-малък, отколкото в контролната група. Освен това, при много пациенти със синдром на Турет, асиметрията на базалните ганглии, която обикновено се открива, отсъства или е обърната. Друго проучване установява значително намаляване на активността в базалните ганглии от дясната страна при 5 от 6 пациенти със синдром на Турет, но при нито един от здравите контроли. Проучване на 50 пациенти със синдром на Турет разкрива хипоперфузия в лявото каудално ядро, предния цингулатен дял и дорзолатералната префронтална кора отляво.

В количествено ЯМР проучване на монозиготни двойки, несъответстващи по тежест на тикове, близнаци с по-тежко заболяване са имали относително намаление на обема на дясното каудатно ядро и лявата странична камера. Установена е и липсата на нормална асиметрия на страничните камери. Обемът на други мозъчни структури и степента на тяхната асиметрия не се различават между двойките близнаци, но всички близнаци, съвпадащи по отношение на ориентацията на ръката, са имали нормална асиметрия на каудатните ядра. В проучване на монозиготни двойки, несъответстващи по тежест на синдрома на Турет, нивото на свързване на радиофармацевтика йодобенамид, който блокира допаминовите D2 рецептори, в каудатното ядро на близнаци с по-тежки симптоми е значително по-високо, отколкото при близнаци с леки симптоми. Това ни позволи да предположим, че тежестта на тиковете зависи от свръхчувствителността на допаминовите D2 рецептори. От друга страна, подобни проучвания сред близнаци показват значението на факторите на околната среда, влияещи върху фенотипната експресия на синдрома на Турет.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Неврохимични хипотези

Ролята на допаминергичната дисфункция в патогенезата на синдрома на Турет се подкрепя от облекчаването на симптомите под влиянието на блокери на допаминовите рецептори и тяхното засилване под влиянието на вещества, които усилват активността на централните моноаминергични системи (L-DOPA, психостимуланти). Постмортални изследвания показват увеличение на броя или на самите допаминергични неврони, или на пресинаптичните зони на обратно захващане на допамин в каудалното ядро и путамена. Тези открития се подкрепят от проучване, което разкрива 37% увеличение на натрупването на лиганд, специфично свързващ се с пресинаптичния допаминов транспортер в стриатума. Друг резултат, който също потвърждава участието на допаминергичните системи, е намаляване на нивото на хомованилинова киселина в цереброспиналната течност, което може да отразява намаляване на циркулацията на допамин в ЦНС.

Възможна дисфункция на норадренергичните системи се предполага от терапевтичния ефект на агонистите на а2-адренергичните рецептори и други неврохимични изследвания. Децата и възрастните със синдром на Турет имат сплескана крива на секреция на растежен хормон в отговор на клонидин. Пациентите със синдром на Турет също имат повишени нива на NA и основния ѝ метаболит 3-метокси-4-хидроксифенилгликол (MHPG) в цереброспиналната течност в сравнение с тези в контролните групи и при пациенти с обсесивно-компулсивно разстройство (ОКР). Освен това, плазмените нива на адренокортикотропен хормон (АКТХ) преди и след лумбална пункция и екскрецията на NA с урината при пациенти със синдром на Турет са по-високи от нормалните. Нивата на NA в урината корелират с резултатите от оценката за тежест на тикове.

Учените са открили значително по-високи концентрации на кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF) в цереброспиналната течност на пациенти със синдром на Турет - в сравнение с нормата и подобни показатели при пациенти с обсесивно-компулсивно разстройство. Взаимодействието между CRF и NA при развитието на стресова реакция може да обясни увеличаването на тиковете при повишена тревожност и стрес.

Участието на опиоидната система в патогенезата на синдрома на Турет е възможно чрез увреждане на ендогенните опиоидни проекции от стриатума към палидума и субстанция нигра. Това мнение се подкрепя от данни, показващи експресията на динорфин (ендогенен опиоид) от GAM-ергичните проекционни неврони на стриатума, както и възможността за индуциране на гена на продинорфина чрез D1-подобни допаминови рецептори. От друга страна, генът, кодиращ препроенкефалин, е под тонично инхибиращо влияние на допаминовите D1 рецептори. При пациенти със синдром на Турет са наблюдавани промени в съдържанието на динорфин. Други невротрансмитерни системи също участват в патогенезата на синдрома на Турет: серотонинергични, холинергични, както и възбуждащи и инхибиторни пътища с аминокиселинни медиатори.

Екзогенни фактори

Проучване на монозиготни близнаци с несъответстваща тежест на симптомите на синдрома на Турет показа, че близнакът с по-тежки симптоми е с по-ниско тегло при раждане от близнака с по-леки симптоми. Други екзогенни фактори, особено тези, действащи в перинаталния период (включително токсични вещества, лекарства, приемани от майката, стрес от майката), както и прегряване, кокаин, психостимуланти или анаболни стероиди, също могат да повлияят на фенотипната експресия на синдрома на Турет. Инфекции, особено бета-хемолитичен стрептокок от група А, също могат да играят роля.

Някои учени смятат, че автоимунното невропсихиатрично разстройство може да е частичен израз на хореята на Сиденхам, която се проявява външно като синдром на Турет. Характеристиките на това разстройство включват: внезапно начало на заболяването с развитие на симптоми на обсесивно-компулсивно разстройство (ОКР), прекомерни движения и/или хиперактивност, вълнообразен ход с редуващи се обостряния и ремисии, наличие на анамнестични или клинични признаци на скорошна стрептококова инфекция на горните дихателни пътища. По време на острата фаза, неврологичният преглед може да разкрие мускулна хипотония, дизартрия, хореиформни движения. Наблюденията показват повишено ниво на антиневронални антитела към каудалното ядро при пациенти със синдром на Турет, което е в съответствие с откритието на Хъсби за повишено ниво на антиневронални антитела при хореята на Сиденхам. Последните проучвания показват, че някои пациенти с ОКР и тикове, започнали в детството, имат B-клетъчен маркер, открит преди това при ревматизъм.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]