Синдром на ловеца

Синдромът на Хънтър е генетичен дефект във вътреклетъчния катаболизъм на въглехидратите (гликозаминогликани), който се предава на мъжете чрез Х-свързано рецесивно унаследяване и причинява скелетни и органни аномалии и умствена изостаналост.

Този синдром се нарича още мукополизахаридоза тип II и се класифицира като лизозомно заболяване на съхранение. Според МКБ-10, тази вродена ензимопатия се класифицира като метаболитно разстройство и има код E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиология

Според чуждестранни експерти, в света има само около две хиляди живи пациенти, страдащи от синдром на Хънтър. 500 от тях живеят в САЩ, 70 в Корея, 20 във Филипините, 6 в Ирландия. По един жив пациент е регистриран в Чили, Пакистан, Индия, Палестина, Саудитска Арабия, Иран и Нова Зеландия.

Проучване на честотата сред британските мъже установи, че процентът е приблизително един случай на 130 000 живородени момчета.

Според други източници, в европейските страни синдромът на Хънтър се открива при едно момче на всеки 140-156 хиляди живородени момчета.

При момичетата спорадичните случаи на това заболяване са изключително редки.

[ 5 ]

Причини Синдром на ловеца

Генетиците са установили, че причините за синдрома на Хънтър са мутации в гена IDS (разположен на Х хромозомата, локус Xq28), който кодира ензима I2S.

Мукополизахаридите, известни още като гликозаминогликани (GAG), са въглехидратният компонент на макромолекулите на сложни протеини, наречени протеогликани, които запълват пространствата между клетките и образуват матрицата. Матрицата обгражда клетките и по същество е „рамката“ на тъканите. Но подобно на много други биохимични компоненти на тялото, протеогликаните са обект на метаболизъм. По-специално, два вида GAG молекули, дерматан сулфат и хепаран сулфат, трябва да се метаболизират от ензима I2S, който присъства в състава им като сулфатирана алфа-L-идуронова киселина.

Дефицитът на този ензим при синдром на Хънтър води до непълна хидролиза на дерматан и хепаран сулфат и те се натрупват в лизозомите на клетките на почти всички тъкани (кожа, хрущяли, сухожилия, междупрешленни дискове, кости, съдови стени и др.). Такова нарушение на катаболизма на гликозаминогликаните води до патологични промени в структурата на тъканите, а това от своя страна причинява образуването на анатомични дефекти и функционални нарушения на различни системи и органи.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Рискови фактори

Очевидни рискови фактори за наследяване на мукополизахаридоза тип II от мъжко дете: наличието на дефектен ген в Х хромозомата на майката, която е здрава (тя има втора Х хромозома, която компенсира генната мутация), но е носител на променения IDS ген.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенеза

Докато изучават патогенезата на синдрома на Хънтър, ендокринолозите са установили при пациенти с това заболяване дефицит на един от вътреклетъчните ензими от класа на лизозомните хидролази – идуронат сулфатаза (I2S), който осигурява процеса на разграждане на мукополизахаридите.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Симптоми Синдром на ловеца

Скоростта, с която заболяването прогресира от началния стадий до клинично тежката форма, варира в широки граници, а симптомите на синдрома на Хънтър – т.е. тяхното наличие и степен на проявление – се различават във всеки конкретен случай.

Това вродено заболяване е прогресираща патология, дори когато диагнозата е формулирана като отслабена или лека форма. Очевидно е, че формата на проявление на мукополизахаридоза тип II зависи от естеството на генетичните мутации и определя както възрастта на проявление на заболяването, така и тежестта на патологията. Признаци на тежка форма на синдром на Хънтър (тип А) се наблюдават средно на възраст от две години и половина и се засилват много бързо. При пациенти с отслабена форма (тип В) симптомите могат да се появят на пет до осем години (средно, според статистиката, на 4,5 години) или дори в юношеска възраст.

Трябва да се има предвид, че първите признаци на синдрома на Хънтър не се проявяват при раждането на детето, а започват да се забелязват след първата година от живота. Тези симптоми са неспецифични - чести инфекции на горните дихателни пътища, възпаление на ухото, ингвинални или пъпни хернии, така че е трудно да се постави диагноза веднага.

С продължаващото натрупване на гликозаминогликани в клетките на различни тъкани се появяват клинични симптоми на синдрома на Хънтър, като например:

• уголемяване и загрубяване на чертите на лицето поради множество дизостози (пълни устни, големи кръгли бузи, широк нос със сплескан мост, удебелен език);
• голяма глава (макроцефалия);
• скъсяване на шийните прешлени;
• увеличен размер на корема;
• нисък, дрезгав глас (поради разширяване на гласните струни);
• стридорно (хрипове) дишане;
• апнея (спиране на дишането по време на сън);
• неправилно формиране на зъбния ред (големи междузъбни пространства, удебелени венци);
• удебеляване и намалена еластичност на кожата;
• папулозни кожни лезии с цвят на слонова кост, разположени в мрежеста структура между лопатките на гърба, отстрани на гърдите, по ръцете и краката (тези признаци са почти патогномонични за синдрома на Хънтър);
• прогресивна загуба на слуха;
• уголемяване на черния дроб и далака (хепатоспленомегалия);
• забавяне на растежа (особено забележимо след три години);
• ограничаване на подвижността на ставите, водещо до атаксия (флексионни контрактури поради дезостози на мултиплексите и напрежения в структурата на хрущялите и сухожилията);
• умствена изостаналост;
• психични разстройства под формата на дефицит на вниманието, пристъпи на агресия и тревожност, нарушения на съня, компулсивни разстройства и др.

[ 22 ], [ 23 ]

Усложнения и последствия

Последиците и усложненията от по-нататъшното натрупване на GAG в лизозомите на клетките засягат:

• сърдечни функции (поради удебеляване на клапите и миокарда се развиват кардиомиопатия и клапни аномалии);
• дихателни пътища (развитие на обструкция поради натрупване на хепаран и дерматан сулфат в тъканите на трахеята);
• слух (пълна глухота);
• мускулно-скелетна система (деформация на гръбначния стълб, дисплазия на таза или главата на бедрената кост, кости на китката, ранен остеоартрит, проблеми с движението);
• интелигентност и когнитивни функции (с необратима регресия на психичното развитие);
• Централна нервна система и психика (поведенчески проблеми).

При синдрома на Хънтър тип B, един орган може да бъде патологично променен, докато интелектуалните способности са почти незасегнати: най-често вербалните умения и усвояването на четене могат да бъдат нарушени. Средната възраст на смърт при леки случаи на заболяването е 20-22 години, но продължителността на живота може да бъде около 40 години или повече.

Тежката форма на синдрома води до по-ранна смъртност (12-15 години) в резултат на кардиореспираторни усложнения.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Диагностика Синдром на ловеца

Днес диагнозата на синдрома на Хънтър включва:

• преглед и идентифициране на видими признаци на заболяване;
• изследвания: урина за нивото на гликозаминогликаните и кръв за активността на ензима I2S;
• Кожна биопсия за наличие на идуронат сулфатаза във фибробластите и определяне на нейната функционална адекватност.

В случаи на фамилна анамнеза за този синдром се извършва генетичен анализ (пренатална диагностика), за което се прави пункция на околоплодния мехур и се изследва ензимната активност на I2S в околоплодната течност. Съществуват и методи за определяне на активността на този ензим в кръвта от пъпната връв на плода или в тъканта на хорионните въси (чрез кордоцентеза и биопсия).

Инструменталната диагностика се извършва:

• Рентгенова снимка на всички кости (за определяне на аномалии на осификация и костни деформации);
• Ултразвук на коремните органи;
• спирометрия;
• ЕКГ (за откриване на сърдечни аномалии);
• ЕЕГ, КТ и ЯМР на мозъка (за откриване на мозъчни промени).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Диференциална диагноза

Диференциалната диагностика има за цел да разграничи синдрома на Хънтър от други видове мукополизахаридози (синдроми на Хърлер, Шайе, Хърлер и др.), липохондродистрофия (гаргоилизъм), множествена сулфатазна недостатъчност (мукосулфатидоза) и др.

Лечение Синдром на ловеца

Поради вродения характер на патологията, лечението на синдрома на Хънтър се фокусира върху палиативни грижи - за намаляване на ефектите от влошаване на много телесни функции. Тоест, поддържащото и симптоматично лечение често се фокусира върху сърдечно-съдови усложнения и проблеми с дихателните пътища. Например, хирургичното лечение под формата на отстраняване на сливици и аденоиди може да отвори дихателните пътища на детето и да помогне за облекчаване на респираторните усложнения. С напредването на заболяването обаче тъканите не се връщат към нормалното си състояние, така че проблемите могат да се завърнат.

Дълго време най-ефективният подход беше трансплантация на костен мозък или трансплантация на хемопоетични стволови клетки като нов източник на липсващия I2S ензим. Трансплантацията на костен мозък може да подобри или да спре прогресията на някои физически симптоми в ранните стадии на заболяването, но е безполезна при прогресивна когнитивна дисфункция. Следователно, подобни операции рядко се извършват при синдром на Хънтър.

В момента фокусът е върху ензимно-заместителната терапия, т.е. дългосрочно (и в този случай доживотно) приложение на екзогенния ензим I2S. Основното лекарство за този синдром е Elaprase, което съдържа рекомбинантния лизозомен ензим идурсулфаза, подобен на ендогенния. Това лекарство е преминало клинични изпитвания през 2006 г. и е одобрено от FDA.

При педиатрични и юношески пациенти Elaprazu трябва да се прилага интравенозно чрез инфузия веднъж седмично със скорост 0,5 mg на килограм телесно тегло. Възможните нежелани реакции включват кожни реакции, главоболие и световъртеж, тремор, горещи вълни, скокове на кръвното налягане, нарушения на сърдечната честота, задух, бронхиални спазми, болки в ставите и корема, подуване на меките тъкани и др.

Важна част от лечението на синдрома на Хънтър е физиотерапията: правилно подбраният комплекс от упражнения помага за поддържане на подвижността на ставите в ранните стадии на заболяването, а електрофорезата и магнитотерапията спомагат за намаляване на интензивността на болката в ставите. Предписват се и симптоматични средства и витамини за подпомагане на функционирането на сърдечно-съдовата система, белите дробове, черния дроб, червата и др.

Предотвратяване

Превенцията на вродени синдроми, които включват мукополизахаридози, е възможна само чрез пренатална диагностика, както и генетично изследване на бъдещи родители при планиране на бременност и консултиране на семейства, които вече имат болно дете.

При някои деца със синдром на Хънтър, ранната диагноза може да предотврати или забави развитието на сериозни последици от патологията, въпреки че дори ензимно-заместителната терапия не може да излекува генетичния дефект.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Прогноза

Въпреки че лечението може да увеличи продължителността на живота и да подобри качеството на живот на децата с тази патология, пациентите с тежък синдром на Хънтър умират преди да навършат 15 години. А при липса на психични симптоми, такива пациенти с тежки увреждания могат да живеят два пъти по-дълго.