Синдром на Хънтър

Хънтър синдром е генетичен дефект във вътреклетъчния разграждането на въглехидратите (гликозаминогликани), която се предава чрез мъжките деца Х-свързани-рецесивно заболяване и причиняват скелетни аномалии, вътрешните органи и умствена изостаналост.

Този синдром се нарича още мукополизахаридоза тип II и се нарича болест на натрупване на лизозома. Според ICD-10 тази вродена ферментапатия се класифицира като метаболитно разстройство и има код Е76.1.

[1], [2], [3], [4]

Епидемиология

Според чуждестранни експерти, има само около две хиляди живи пациенти, страдащи от синдрома на Хънтър по целия свят. 500 от тях живеят в САЩ, 70 в Корея, 20 във Филипините и 6 в Ирландия. Един жив пациент се брои в Чили, Пакистан, Индия, Палестина, Саудитска Арабия, Иран и Нова Зеландия.

Изследване на заболеваемостта сред британските мъже показа, че нивото му е приблизително един случай на 130 000 момчета, родени живи.

Според други източници, в европейските страни синдромът на Хънтър се открива при едно момче на всеки 140-156 хиляди деца, родени на живо.

При жените деца спорадичните случаи на това заболяване са изключително редки.

[5]

Причини синдром на Хънтър

Генетиката е установила, че причините за синдрома на Хънтър са мутациите на IDS гена (разположен на Х хромозомата, локус Xq28), който кодира I2S ензима.

Мукополизахариди, известен също като глюкозаминогликани (GAG), са въглехидратни компоненти макромолекулен протеинов комплекс протеогликани, запълване на пространството между клетки и образуване на матрицата. Матрицата обгръща клетките и всъщност е "скелетът" на тъканите. Но, както много други биохимични компоненти на организма, протеогликаните претърпят метаболизъм. По-специално, молекулите на два вида GAG - хепаран сулфат дерматан сулфат и - чрез I2S ензим трябва да бъдат отстранени сулфат, намиращ се в техния състав под формата на сулфатирани алфа-Ь-идуронова киселина.

Недостигът на този ензим при синдрома на Хънтър резултати в непълна хидролиза dermatan- и хепаран сулфат, и те се натрупват в лизозомите на клетки от почти всички тъкани (кожа, хрущял, сухожилия, междупрешленните дискове, кости, кръвоносни съдове и стени AL.). Това нарушение на катаболизма на гликозаминогликани води до патологични промени в структурата на тъканта, а това от своя страна води до образуването на анатомични дефекти и функционални нарушения на различни системи и органи.

[6], [7], [8], [9], [10]

Рискови фактори

Очевидни рискови фактори мукополизахаридоза тип II наследство бебе от мъжки пол: наличието на дефектен ген на Х-хромозома майката на който е здрав (има втора Х-хромозома компенсира генна мутация), но е носител на променените гени IDS.

[11], [12], [13], [14], [15]

Патогенеза

Изследване на патогенезата на синдрома на Хънтър, ендокринолози намерени в пациенти с болестта на липсата на клас вътреклетъчни ензими на лизозомни хидролази - iduronatsulfatazy (I2S), осигурява процес на разделяне мукополизахариди.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Симптоми синдром на Хънтър

Скоростта на преминаване на болестта от началния етап към клинично тежката форма варира широко, а симптомите на синдрома на Хънтър - това е тяхното присъствие и степен на проявление - варират във всеки един случай.

Това вродено заболяване се отнася до прогресивни патологии, дори когато диагнозата е формулирана като отслабена или лека форма. Очевидно е, че формата на проява на мукополизахаридоза тип II зависи от естеството на генетичните мутации и определя както възрастта на проявата на болестта, така и тежестта на патологията. Признаците на тежка форма на синдром на Хънтър (тип А) се наблюдават средно на две години и половина и се усилват много бързо. При пациенти с отслабена форма (тип В), симптомите могат да се появят след пет до осем години (средно 4,5 години в статистиката) или дори в юношеството.

Трябва да се има предвид, че първите признаци на синдрома на Хънтър по време на раждането на детето не се проявяват, а започват да се забелязват след първата година от живота. Симптомите на тези неспецифични - чести инфекции на горните дихателни пътища, възпаление на ушите, ингвиналната или пъпната херния, така че е трудно да се диагностицира незабавно.

Тъй като натрупването на гликозаминогликани в клетките на различни тъкани продължава, има такива клинични симптоми на синдрома на Хънтър като:

• уголемяване и зачервяване на черти на лицето, дължащо се на множество диостози (пълни устни, големи кръгли бузи, широки носове с плосък мост на носа, сгъстен език);
• голяма глава (макроцефалия);
• съкращаване на цервикалния гръбначен стълб;
• увеличен размер на корема;
• слаб глас (поради разширяването на гласовите шнурове);
• хриптящо дишане;
• апнея (спиране на дишането в съня);
• неправилно образуване на зъбите (големи междузъбни разстояния, сгъстени венци);
• удебеляване и намаляване на еластичността на кожата;
• папулозен лезии слонова кост цвят в структура ретикуларната между лопатките на гърба, от двете страни на гръдния кош, ръцете и краката (тези функции са почти патогномонична за синдрома на Хънтър);
• прогресивно увреждане на слуха;
• разширяване на черния дроб и далака (хепатоспленомегалия);
• забавяне на растежа (особено забележимо поле от три години);
• водещо до ограничаване на атаксията на мобилността на ставите (свиване при свиване поради деформации на мултиплекса и нюансите в структурата на хрущяла и сухожилията);
• умствено изоставане;
• психични разстройства под формата на дефицит на внимание, пристъпи на агресия и тревожност, нарушения на съня, натрапчиви разстройства и т.н.

[22], [23]

Усложнения и последствия

Последиците и усложненията от по-нататъшното натрупване на GAG в лизозомните клетки засягат:

• функция на сърцето (поради сгъстяване на клапаните и миокарда, кардиомиопатии и клапни аномалии се развиват);
• респираторен тракт (развитие на запушване поради натрупване на хепаран и дерматан сулфат в трахеалните тъкани);
• слух (общо глухота);
• мускулно-скелетна система (гръбначна деформация, тазова или бедрена костна дисплазия, кости на китката, ранен остеоартрит, проблеми с движението);
• интелект и когнитивни функции (с необратим упадък на умственото развитие);
• ЦНС и психика (поведенчески проблеми).

При синдрома на Хънтър тип В един орган може да бъде променен патологично и интелектуалните способности почти не са засегнати: най-често нарушените могат да овладеят вербалните умения и да се научат да четат. Средната възраст на смъртоносния резултат от леко заболяване е 20-22 години, но има продължителност на живота от около 40 години или повече.

Тежката форма на синдрома води до по-ранна смъртност (12-15 години) - в резултат на сърдечно-респираторни усложнения.

[24], [25], [26]

Диагностика синдром на Хънтър

Към днешна дата диагнозата на синдрома на Хънтър включва:

• Изследване и откриване на видими признаци на заболяването;
• анализи: урина на нивото на глюкозаминогликаните и кръвта върху активността на ензима I2S;
• кожна биопсия за наличие на идуронатна сулфатаза във фибробласти и определяне на нейната функционална полезност.

Генетичният анализ (пренатална диагноза) се извършва в случаи на фамилна анамнеза за синдрома, за който се прави пункция на пикочния мехур и се изследва ензимната активност на I2S в амниотичната течност. Съществуват и начини за определяне на активността на този ензим в ембрионалната пъпна връв или в тъканта на хорионния вил (чрез кървене и биопсия).

Инструменталната диагностика се извършва:

• Рентгеново изследване на всички кости (за определяне на аномалии на осификация и деформации на костите);
• Ултразвук на коремната кухина;
• спирометрия;
• ЕКГ (за откриване на сърдечни нарушения);
• ЕЕГ, CT и ЯМР на мозъка (за откриване на церебрални промени).

[27], [28], [29]

Диференциална диагноза

Диференциална диагностика е предназначен за разграничаване на синдрома на Хънтър от други видове mukopolisaharidozaov (синдром на Hurler, Sheye, Hurler и др.), Lipohondrodistrofiey (gargoilizmom), дефицит на множествена сулфатаза (mukosulfatidozom) и т.н.

Лечение синдром на Хънтър

Поради естеството на патологията, лечението на синдрома на Хънтър се фокусира върху палиативната терапия - за да се намалят ефектите от влошаване на много функции на тялото. Това означава, че поддържащото и симптоматичното лечение често се фокусира върху сърдечносъдови усложнения и проблеми с дихателните пътища. Например, хирургичното лечение под формата на сливици и аденоиди може да отвори дихателните пътища на детето и да помогне за облекчаване на респираторните усложнения. Но заболяването прогресира и тъканите не стават нормални, така че проблемите могат да се върнат.

Дълго време най-ефективният подход е трансплантацията на трансплантация на костен мозък или хематопоетични стволови клетки - като нов източник на липсващия ензим I2S. Трансплантацията на костен мозък може да подобри или да спре развитието на някои физически симптоми в началните стадии на заболяването, но с прогресивна когнитивна дисфункция, този метод е безполезен. Ето защо такива операции със синдром на Хънтър са рядкост.

Сега акцентът е върху ензимната заместителна терапия, т.е. Дълго (и в този случай през целия живот) прилагане на екзогенен I2S ензим. Основното лекарство за този синдром е получаването на Elapraza (ELAPRASE), който съдържа подобен ендогенен рекомбинантен лизозомен ензим на идурсулфаза. Това лекарство беше клинично тествано през 2006 г. И одобрено от FDA.

Деца и юноши Elaprazu да се прилагат чрез инфузия във вена веднъж седмично - скоростта на 0.5 мг на килограм телесно тегло. Възможни странични ефекти се проявяват кожни реакции, главоболие и замайване, тремор, горещи вълни в главата, неправилен кръвно налягане, нарушения на сърдечния ритъм, диспнея, бронхиални спазми, болка в ставите и коремната област на подуване на меките тъкани и други.

Важна част от лечението на синдрома на Хънтър е лечение, физиотерапия: правилно избран набор от физическа терапия помага за запазване на подвижността на ставите в ранните стадии на болестта, както и електрофореза, магнитна терапия може да помогне за намаляване на интензивността на болки в ставите. Симптоматични лекарства и витамини също се предписват за подпомагане на функционирането на сърдечно-съдовата система, белите дробове, черния дроб, червата и др.

Предотвратяване

Профилактика на вродени синдроми, които включват мукополизахаридози, е възможно само чрез пренатална диагностика и генетично изследване на родителите, когато планирате бременност и консултиране семейства, където вече има болно дете.

При някои деца със синдром на Хънтър ранната диагноза може да бъде предотвратяването или забавянето на развитието на сериозни последици от патологията, въпреки че дори ензимната заместителна терапия не може да излекува генетичен дефект.

[30], [31], [32], [33]

Прогноза

Въпреки че лечението може да увеличи продължителността на живота на децата с тази патология и да подобри нейното качество, пациентите с тежък синдром на Хънтър умират преди 15-годишна възраст. И при отсъствие на умствени симптоми, такива пациенти с тежко увреждане могат да живеят два пъти по-дълго.