Първичен имунен дефицит

Първичен имунодефицит - вродени нарушения на имунната система, свързани с генетични дефекти на един или повече компоненти на имунната система, а именно клетъчен и хуморален имунитет, фагоцитоза, комплементна система. Първичните състояния на имунната недостатъчност (IDS) са само случаи на персистиращо нарушение на крайната ефекторна функция на увредената връзка, характеризиращо се със стабилност и възпроизводими лабораторни характеристики.

Какво е първичен имунодефицит?

Клиничната картина на първичните състояния на имунната недостатъчност се характеризира с повторни и хронични инфекциозни заболявания, в някои форми честотата на алергията, автоимунните заболявания и развитието на някои злокачествени тумори се увеличава. Понякога първичният имунен дефицит може да бъде асимптомен за дълго време.

Епидемиология

Генетичните дефекти на имунната система са редки, според най-честите оценки, около 1 на 10 000 раждания. Въпреки това разпространението на различните форми на PIDS не е същото. Представителство на честотата на различни форми на PID-ове може да се запознае с множество регистри на първични имунодефицити, което води до различни страни и дори региони. Най-често срещаният хуморален първичен имунен дефицит, който се свързва както с простотата на диагнозата, така и с по-доброто оцеляване на такива пациенти. Обратно, в групата на тежкия комбиниран имунен дефицит, повечето пациенти умират през първите месеци от живота си, често без диагноза през целия живот. Основно имунодефицитен с други големи дефекти често има светли vneimmunnye клинични и лабораторни маркери, които улесняват диагноза, комбинирана имунна недостатъчност с атаксия-телангиектазия, синдром на Wiskott-Aldrich, хронична кожно-лигавична кандидоза.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Причини първичен имунен дефицит

В момента повече от 140 точни молекулярно-генетични дефекти, които водят до трайни имунни нарушения, са дешифрирани. Дефектните гени са картирани, асоциирани анормални продукти и засегнати клетки с различни форми на първичен имунен дефицит са установени.

Във връзка с ограничената наличност на молекулярна генетична диагностика на първичен имунен дефицит фенотипният подход преобладава в ежедневната клинична практика, базирана на външни имунологични и клинични параметри на различни форми на IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Симптоми първичен имунен дефицит

Въпреки изразената хетерогенност както на клиничните, така и на имунологичните прояви, е възможно да се отделят общи черти характерни за всички форми на първичен имунен дефицит.

Първичният имунен дефицит има основна характеристика - недостатъчна чувствителност към инфекции, докато други прояви на имунна недостатъчност; Повишената честота на алергии и автоимунни прояви, както и склонността към неоплазия, са относително малки и изключително неравномерни.

Алергични заболявания са необходими за синдром на Wiskott-Aldrich и хипер-IgE синдром и ученето с селективен дефицит (атопичен дерматит, астма) - възникне в 40%, с нормален модел на потока. Средно алергични прояви се наблюдават при 17% от пациентите. Много важно за разбирането на наблюдение алергични реакции, алергични заболявания в много от най-тежките форми на първичен имунен дефицит (ID) отсъства заедно със загубата на способността да произвеждат IgE и развиват забавена свръхчувствителност тип pseudoallergy (parallergicheskie) реакция (toksikodermiya, екзантема в непоносимост лекарство и храна ) са възможни за всички форми на IN, включително и за най-дълбоките.

Автоимунните унищожение е бил открит в 6% от пациентите, което е много по-често, отколкото в нормално детско население, но честотата им е много неравномерно. Ревматоиден артрит, синдром sklerodermopodobny, хемолитична анемия, автоимунни ендокринопатии случват с повишена честота в някои първични имунодефицитни като хронична кожно-лигавична кандидоза, обща променлива имунодефицит, селективен дефицит на IgA. Psevdoautoimmunnye лезия (реактивен артрит, инфекциозен цитопения, вирусен хепатит) може да се появи във всяка форма на първичен имунен дефицит.

Същото важи и за злокачествените заболявания, които се появяват с повишена честота само при някои форми на първичен имунен дефицит. Почти всички случаи на злокачествена неоплазия причиняват атаксия-телангиектазия, синдром на Wiskott-Aldrich и общ променлив имунен дефицит.

Инфекциите, които съпътстват първичния имунен дефицит, имат редица отличителни черти. Те се характеризират с:

• хроничен или повтарящ се курс, склонност към напредък;
• политопични (множествени увреждания на различни органи и тъкани);
• полиетиологична (чувствителност към много патогени по едно и също време);
• недостатъчност на пречистването на организма от патогени или непълно лечение (липса на нормална цикличност на здравословното здраве).

Форми

Фенотипна класификация на първичния имунен дефицит:

• синдроми на недостатъчност на антитела (хуморален първичен имунен дефицит):
• главно клетъчни (лимфоидни) дефекти на имунитета;
• синдроми на тежък комбиниран имунен дефицит (SCID),
• дефекти на фагоцитозата;
• дефицит комплемента;
• първичен имунен дефицит (PIDC), свързан с други основни дефекти (други ясно очертани от PIDC).

[14],

Диагностика първичен имунен дефицит

Първичният имунен дефицит има характерен набор от клинични и анамнестични признаци, които позволяват да се подозира някаква форма на първичен имунен дефицит.

Преобладаващ Т-клетъчен първичен имунен дефицит

• Ранно начало, изоставащо в физическото развитие.
• Кандидоза на устата.
• Кожни обриви, рядка коса.
• Продължителна диария.
• Опортюнистични инфекции: Pneurnocystis каринии, CMV инфекция, причинена от Epstein-Barr вирус (лимфопролиферативно синдром), след ваксинацията BCG системна инфекция, изразени кандидоза.
• Реакции присадка срещу приемник (GVHD).
• Костни аномалии: недостиг на аденозин деаминаза, джуджета поради къси крайници.
• Хепатоспленомегалия (синдром на маз)
• Злокачествени неоплазми

Преобладаващ В-клетъчен първичен имунен дефицит

• Началото на заболяването след изчезването от кръвообращението на майчините антитела.
• Повтарящи се респираторни инфекции: причинени от грам-положителни или грам-отрицателни бактерии, микоплазма; отит на средното ухо, мастоидит, хроничен синузит, пневмония и пулмонарен пневмония, бронхиектазия, белодробни инфилтрати, гранулом (обща променлива имунна недостатъчност); пневмония, причинена от Pneumocystis carinii (X-свързан хипер-IgM синдром).
• Лезии на храносмилателната система: синдроми на малабсорбция, заболявания, причинени от Giardia Cryptosporidia (X-свързан хипер-IgM синдром), Campylobacter; холангит (Х-свързан хипер-IgM синдром спленомегалия (синдром CVID, Х-свързан хипер-IgM); нодуларно лимфоидна хиперплазия, илеит, колит (CVID).
• Мускулно-скелетната система лезии: артрит (бактериални, микоплазмената, неинфекциозен) или фасцит дерматомиозит, причинени от ентеровирус (Х-свързана агамаглобулинемия).
• Лезии на ЦНС: моннеоенцефалит, причинен от ентеровируси.
• Други признаци: лимфаденопатия, засягаща коремните, гръдните лимфни възли (OVIN); неутропения.

Дефекти на фагоцитозата

• Ранно начало на заболяването.
• Болести, причинени от грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, каталазни положителни организми (хронично грануломатозно заболяване).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Лезии на кожата (себореен дерматит, импетиго) възпаление на свободни влакна без гной (дефект на адхезията на левкоцитите).
• По-късно пролапса на пъпната връв (дефект на адхезията на левкоцитите).
• Лимфните възли (гноен лимфаденит) (хипер-IgE-sitzcr)
• Заболявания на дихателната система: пневмония, абсцеси, пневмология (хипер-IgE-синдром).
• Увреждане на устната кухина (пародонтит, язви, абсцеси)
• Болести на стомашно-чревния тракт: болест на Crohn, обструкция на антралната част на стомаха, абсцес на черния дроб.
• Лезия на кости: остеомиелит.
• Болести на пикочните пътища: запушване на пикочния мехур.

Дефекти на комплемента

• Началото на болестта на всяка възраст.
• Повишена чувствителност към инфекции, дължащи се на липса на C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (стрептококи, инфекциозни болести по неестерия); С5-С9 (инфекциозни заболявания от неесенция), фактор D (повтарящи се инфекциозни заболявания); фактор В, фактор I, пуридин (инфекциозни заболявания от неезисния произход).
• Ревматоидни разстройства (най-често с дефицит на ранни компоненти.
• Системен лупус еритематозус, дискоиден лупус еритематозус, дерматомиозит, склеродерма, васкулит, гломерулонефрит мембранопролиферативен свързани недостатък: C1q, С1г / C1s, С4, С2; С6 и С7 (рядко) (системен лупус еритематозус); СЗ, фактор F (гломерулонефрит).
• Дефицит на инхибитор на C1-естераз (ангиоедем, системен лупус еритематозус).

Лабораторни изследвания

Лабораторната диагностика на първичния имунен дефицит изисква комбинирано използване на широко използвани методи за оценка на имунитета, както и сложни скъпи проучвания, обикновено достъпни само за специализирани центрове за медицински изследвания.

В началото на 80-те години на миналия век L.V. Kovalchuk and A.N. Шередев изтъкна скринингови тестове за оценка на имунната система и предложи да ги наречем тестове на ниво 1. Те включват:

• клиничен кръвен тест:
• изследване на серумната концентрация на имуноглобулини M, G, A; тест за HIV инфекция (добавен по-късно поради развитието на пандемията от ХИВ).

Надценява определяне роля на серумната концентрация на IgM, IgG, IgA (общо) при диагностицирането на състояние като първичен имунен дефицит. Взети заедно, тези изследвания до 70%, когато те са били водещи за диагностика. В същото време, относително ниско съдържание на информация за определяне подкласове IgG. Пълна загуба на отделните подкласове почти не се среща, но относително намаляване на техния дял намерите в различни клинични състояния, включително и далеч от симптом на имунодефипитви държави. Дълбоко оценка В-клетъчен имунитет може да изисква определяне на антитела към ваксината (дифтерит-тетанус или пневмококова ваксина) определяне IgG ин витро синтез в култури от периферни лимфоцити при стимулиране с митогени и присъствието на анти-СО40 и лимфокини проучване пролиферативната реакция ин витро В клетъчна за анти-CD40 и IL-4.

Сегашната програма за оценка на имунитета включва цитофлуорометрично определяне на CD-антигени на периферни кръвни лимфоцити при пациенти с първичен имунен дефицит:

• Т клетки (CD3)
• Т-хелпер (CD4)
• Т-убийци (CD8)
• NK клетки (CD16 / CD56)
• В-лимфоцити (CD19.20);
• Т-клетъчна памет (CD45RO).

[15], [16], [17]

Лечение първичен имунен дефицит

Първичният имунен дефицит най-често се открива при деца, обикновено вече в ранна детска възраст. Някои форми на първичен имунен дефицит (например, селективен IgA nedostatichnost) съществена част от пациентите е добре компенсират, така че те първо могат да бъдат открити при възрастни като фон клинични прояви и при формата на произволни констатации. За съжаление, първичен имунен изключително опасно слабо на лечение и поради това значително, а в някои нозологии преобладаващата част от тези пациенти не оцеляват в зряла възраст и остава известно главно педиатри (тежка комбинирана имунна недостатъчност, атаксия-телангиектазия, синдром на Wiskott-Aldrich, хипер-IgE синдром и др.). Независимо от това, за постигнатия напредък в лечението и в някои случаи други индивидуални фактори водят до това, че все по-голям брой пациенти, дори с тежък първичен имунодефицит оцелее до зряла възраст.

Първичният имунен дефицит се лекува на фона на използването на методи за изолиране (дисоциация) на пациенти с източници на инфекция. Необходимата степен на дисоциация варира от абактериалния (гнобобиологичен) блок до общото състояние на отделението, в зависимост от формата на първичния имунен дефицит. По време на обезщетение се изискват имунната дефект и не-остри инфекциозни прояви при повечето форми на първичен имунен дефицит строги ограничителни мерки: децата трябва да ходят на училище и да участват в партньорски игри, включително спорт. В същото време е много важно да ги образоваме непушачите, а не да ги подлагаме на пасивно пушене, много по-малко за употребата на наркотици. Много е важно да има тоалетна за кожата и лигавиците, широко приложение на физични методи за потискане на инфекцията.

Пациенти на първичен имунен дефицит с всички форми на тежък дефицит на общите антитела и тежка клетъчен имунен дефицит не може да ваксинират с живи ваксини срещу полиомиелит, морбили, заушка, рубеола, варицела, туберкулоза, поради риска от развитие на инфекции, ваксини. Паралитичен полиомиелит хроничен енцефалит, забавено освобождаване на полиовирус описано многократно за случайно определяне живи ваксини такива пациенти. В домашната среда на такива пациенти е необходимо също да се използва само инактивирана ваксина срещу полиомиелит. Наблюдения на HIV-инфектирани деца са показали, че когато нивото на CD4 клетки в 200 мкл от горния прилагане е безопасно живи ваксини. Въпреки това, деца с първичен имунен не са способни на антитела, следователно, се опитва да ги ваксинират неефективно. Използването на живи ваксини безопасно дефицит на селективен IgA, кожно-лигавична кандидоза при пациенти с първичен имунен непокътнати клетъчен имунитет към други антигени, ако дефекти фагоцитоза (с изключение на BCG ваксина) и се допълват. Пациенти с достатъчно антитела (например, IgG подклас дефицит, атаксия-телангиектазия) могат да се прилагат инактивирана ваксина.

Общите принципи на антимикробна терапия при пациенти с първичен имунен са: ранно приложение на широкоспектърни антибиотици или сулфонамиди комбинирани с опасност от инфекция; рано промяна на лекарството с неговите недостатъци, но дългосрочно (до 3-4 седмици или повече), използвани в положителен ефект на специфично лекарство; широко парентерално, интравенозно и интрамускулно приложение на лекарства; и едновременно противогъбични, съгласно указания, антимикобактериални, антивирусни и антипротозойни средна продължителност антимикробна терапия за пациенти с първичен имунен в зависимост от клиничните прояви и поносимостта на продължително лечение, може да бъде цял живот; периодични или антирекуларни или епизодични. Антивирусната терапия се използва успешно при много имунна недостатъчност. В грип използва амантадин, римантадин и инхибитори на невраминидазата, занамивир и оселтамивир. Когато епизоди на сериозни заболявания, херпес симплекс, варицела зостер предписват ацикловир, докато парагрипен и респираторен синцитиален вирус инфекция - рибавирин. Локално приложение на цидофовир може да се използва за лечение на сериозно епизод на молускум контагиозум инфекция. Препоръчително е предписването на антибиотици да се извършва преди стоматологични и хирургични интервенции. Дългосрочно профилактични антибиотици, използвани в имунодефицитни синдроми с бързото развитие на инфекциозните усложнения в комплемента недостатъци, в изваден далака пациенти със синдром на Wiskott-Aldrich, тежки фагоцитни дефекти, както и при пациенти с дефицит на антитяло за разработването инфекция, въпреки замяна имуноглобулинова терапия. Най-често е предписано амоксицилин или диклоксацилин 0.5 и 1.0 грама на ден: един доста ефективна схема на базата на прием на азитромицин в дневна доза от 5 мг / кг, но не повече от 250 мг, се дава в една стъпка, първите три последователни дни всеки 2 седмица. Препоръчва профилактика на пневмония, пневмония (патоген пневмоцистна или jiraveci) Когато дългосрочно първичен или вторичен Т клетъчни имунодефицитни, ако нивото на CD4 лимфоцити падне под 200 клетки / мл в деца на възраст под 5 години, най-малко 500 клетки / мл от 2 до 5 години, по-малко от 750 клетки / ул една година до 2-годишна възраст и по-малко от 1500 клетки / mm за деца до 1 година. Се провежда профилактика trimetoprimsulfometaksozolom скоростта на 160 мг / m2 телесна площ на триметоприм или 750 мг / м2 и за sulfometaksozolu ден. Дневната доза е разделена на 2 дози и се дава на първите три дни от всяка седмица.

Корекцията на имунната недостатъчност (имунокорекция) може да се постигне само чрез използване на специални методи за лечение. Методите за имунокорекция могат да бъдат разделени на 3 групи:

1. Имунореконструктията - т.е. Възстановяването на имунитета, като правило, трансплантация на живи полипотентни хематопоетични стволови клетки
2. Подместваща терапия - замяната на липсващите фактори на имунитета.
3. Имуномодулаторната терапия - ефект върху заболявания на имунния статус на организма чрез регулаторните механизми посредством имуномодулиращи лекарства, които могат да стимулират или инхибират на имунната система и на цялата или на неговите отделни връзки.

Методите за имунорекция се основават основно на трансплантация на костен мозък или на стволови клетки, получени от кръв от пъпна връв.

Целта на трансплантацията на костен мозък при пациенти с първичен имунен дефицит е да предостави на реципиента нормални хематопоетични клетки, които могат да коригират генетичния дефект на имунната система.

Тъй като първите трансплантации на костен мозък при пациенти с първичен имунен в света, през 1968 г. Са повече от 800 такива трансплантации само SCID пациенти оцелели приблизително 80% от реципиентите на HLA-идентични nefraktsinirovannogo костен мозък и 55% от реципиентите haploidentical костен мозък обеднен на Т клетки. Освен SCID трансплантация на костен мозък, получени от 45 пациенти със синдром на Omeina оцелели 75% от пациентите, получаващи HLA-идентични костен мозък донори-SIBs и 41% от пациентите, получаващи HLA-идентични на костен мозък. Те оцелели 40 от 56 пациенти получават ВМТ Х-свързан хипер-IgM синдром (дефицит на CD40 лиганд).

Най-честият вариант на заместващата терапия при пациенти с първичен имунен дефицит е използването на алогенни имуноглобулини. Той първоначално е бил създаден имуноглобулини за мускулно приложение, а през последните години се превърна в доминираща използването на имуноглобулин за интравенозно приложение. Тези препарати не съдържат баластни протеини, висока концентрация, което позволява лесно и бързо да се достигне необходимото ниво на IgG в пациент относително безболезнено, безопасно в хеморагичен синдром, имат нормален полуживот на IgG, рядко да предизвика нежелани реакции. Значителен недостатък е високата цена и сложната технология за приготвяне на тези лекарства. Чужбина широко техника на бавно хиподермична 10-16% имуноглобулин първоначално предназначен за интрамускулно приложение; подобни препарати не трябва да съдържат мерзиолат. Първичният имунен дефицит, в който е показана имуноглобулинова терапия, е показан по-долу.

Първични имунодефицити, при които е показана терапия с имуноглобулини

• Синдроми на дефицит на антитела
• X-свързана и автозомна рецесивна атаглуглолинемия.
• OVIN, който включва дефицит на ICOS, Baff рецептори, CD19, TACI.
• Хипер IgM синдром (X-свързани и автозомни рецесивни форми).
• Преходна хипогамаглобулинемия при кърмачетата.
• Дефицит на IgG подкласове с или без IgA дефицит.
• Дефицит на антитела при нормални нива на имуноглобулини
• Комбиниран първичен имунен дефицит