Първичен имунодефицит

Първичен имунодефицит - вродени нарушения на имунната система, свързани с генетични дефекти на един или повече компоненти на имунната система, а именно клетъчен и хуморален имунитет, фагоцитоза и комплементна система. Първичните имунодефицитни състояния (ПИД) включват само случаи на персистиращо нарушение на крайната ефекторна функция на увреденото звено, характеризиращи се със стабилност и възпроизводими лабораторни характеристики.

Какво е първичен имунодефицит?

Клиничната картина на първичните имунодефицитни състояния се характеризира с повтарящи се и хронични инфекциозни заболявания, като при някои форми се наблюдава повишена честота на алергии, автоимунни заболявания и развитие на някои злокачествени тумори. Понякога първичният имунодефицит може да протича безсимптомно дълго време.

Епидемиология

Генетичните дефекти на имунната система са редки, според най-често срещаните оценки за около 1 на 10 000 раждания. В същото време разпространението на различните форми на PIDS не е еднакво. Представа за честотата на различните форми на PIDS може да се получи чрез преглед на множество регистри на първични имунодефицити, поддържани в различни страни и дори региони. Хуморалният първичен имунодефицит е най-често срещаният, което е свързано както с лекотата на диагностициране, така и с по-добрата преживяемост на такива пациенти. Напротив, в групата на тежкия комбиниран имунодефицит повечето пациенти умират през първите месеци от живота си, често без да получат диагноза през целия си живот. Първичният имунодефицит с други основни дефекти често има ярки екстраимунни клинични и лабораторни маркери, които улесняват диагнозата, комбиниран имунодефицит с атаксия-телеангиектазия, синдром на Уискот-Олдрич, хронична мукокутанна кандидоза.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини първичен имунодефицит

Понастоящем са дешифрирани повече от 140 точни молекулярно-генетични дефекта, водещи до персистиращи имунни дисфункции. Дефектните гени са картографирани, идентифицирани са анормални продукти, свързани с тях, и са засегнати клетки от различни форми на първичен имунодефицит.

Поради ограничената наличност на молекулярно-генетична диагностика на първичен имунодефицит, в ежедневната клинична практика преобладава фенотипният подход, базиран на външни имунологични и клинични параметри на различните форми на инвазивни синдроми на идиопатичния синдром (ИСД).

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Симптоми първичен имунодефицит

Въпреки изразената хетерогенност както на клиничните, така и на имунологичните прояви, е възможно да се идентифицират общи черти, характерни за всички форми на първичен имунодефицит.

Първичният имунодефицит има основната характеристика на недостатъчна податливост към инфекции, докато други прояви на имунен дефицит; повишена честота на алергии и автоимунни прояви, както и склонност към неоплазия, са относително малко и изключително неравномерни.

Алергичните лезии са задължителни за синдрома на Уискот-Олдрич и хипер-IgE синдрома и са по-чести при селективен дефицит (атопичен дерматит, бронхиална астма) - те се срещат в 40%, като протичат нормално. Средно алергични прояви се наблюдават при 17% от пациентите. Много важно за разбирането на същността на алергичните реакции е да се отбележи, че алергичните лезии при повечето от най-тежките форми на първичен имунен дефицит (ПИД) отсъстват, заедно със загубата на способността за производство на IgE и развитие на реакции на свръхчувствителност от забавен тип; псевдоалергични (параалергични) реакции (токсикодермия, екзантем при лекарствена и хранителна непоносимост) са възможни при всякакви форми на ПИД, включително най-дълбоките.

Автоимунни лезии се откриват при 6% от пациентите, което е много по-често, отколкото в нормалната педиатрична популация, но честотата им е много неравномерна. Ревматоиден артрит, склеродермоподобен синдром, хемолитична анемия, автоимунни ендокринопатии се откриват с повишена честота при някои първични имунодефицити, като хронична мукокутанна кандидоза, общ вариабилен имунодефицит, селективен IgA дефицит. Псевдоавтоимунни лезии (реактивен артрит, инфекциозна цитопения, вирусен хепатит) могат да се наблюдават при всяка форма на първичен имунодефицит.

Същото важи и за злокачествените заболявания, които се срещат с повишена честота само при някои форми на първичен имунодефицит. Почти всички случаи на злокачествена неоплазия са атаксия-телеангиектазия, синдром на Уискот-Олдрич и общ вариабилен имунодефицит.

Инфекциите, които съпътстват първичния имунодефицит, имат редица отличителни характеристики. Те се характеризират с:

• хроничен или рецидивиращ ход, склонност към прогресия;
• политопичност (множествени лезии на различни органи и тъкани);
• полиетиология (податливост към много патогени едновременно);
• непълно прочистване на организма от патогени или непълен ефект от лечението (липса на нормален цикъл здраве-болест-здраве).

Форми

Фенотипна класификация на първичния имунодефицит:

• синдроми на дефицит на антитела (хуморален първичен имунодефицит):
• предимно клетъчни (лимфоидни) имунни дефекти;
• тежки комбинирани имунодефицитни синдроми (SCID),
• дефекти на фагоцитозата;
• дефицит на комплемента;
• първично имунодефицитно разстройство (ПИД), свързано с други основни дефекти (друго добре дефинирано ПИД).

[ 14 ]

Диагностика първичен имунодефицит

Първичният имунодефицит има характерен набор от клинични и анамнестични признаци, които позволяват да се подозира една или друга форма на първичен имунодефицит.

Т-клетъчно преобладаващ първичен имунодефицит

• Ранно начало, забавено физическо развитие.
• Орална кандидоза.
• Кожни обриви, изтъняване на косата.
• Продължителна диария.
• Опортюнистични инфекции: Pneurnocystis carinii, CMV, инфекция с вируса на Epstein-Barr (лимфопролиферативен синдром), системна BCG инфекция след ваксинация, тежка кандидоза.
• Реакция на присадката срещу гостоприемника (GVHD).
• Костни аномалии: дефицит на аденозин деаминаза, нанизъм поради къси крайници.
• Хепатоспленомегалия (синдром на Omenn)
• Злокачествени неоплазми

Преобладаващ първичен имунодефицит на В-клетки

• Начало на заболяването след изчезването на майчините антитела от кръвообращението.
• Рецидивиращи респираторни инфекции: причинени от грам-положителни или грам-отрицателни бактерии, микоплазма; отит на средното ухо, мастоидит, хроничен синузит, бронхопневмония и лобарна пневмония, бронхиектазии, белодробни инфилтрати, грануломи (често срещан вариабилен имунодефицит); пневмония, причинена от Pneumocystis carinii (X-свързан хипер-IgM синдром).
• Лезии на храносмилателната система: синдроми на малабсорбция, заболявания, причинени от Giardia Cryptosporidia (X-свързан хипер-IgM синдром), Campylobacter; холангит (X-свързан хипер-IgM синдром, спленомегалия (CVID, X-свързан хипер-IgM синдром); нодуларна лимфоидна хиперплазия, илеит, колит (CVID).
• Мускулно-скелетни нарушения: артрит (бактериален, микоплазмен, неинфекциозен), дерматомиозит или фасциит, причинени от ентеровируси (X-свързана агамаглобулинемия).
• Лезии на ЦНС: ентеровирусно-индуциран монигоенцефалит.
• Други признаци: лимфаденопатия, засягаща коремните и гръдните лимфни възли (CVID); неутропения.

Дефекти на фагоцитозата

• Ранно начало на заболяването.
• Заболявания, причинени от грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, каталаза-положителни организми (хронична грануломатозна болест).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Кожни лезии (себореен дерматит, импетиго) възпаление на рехава тъкан без гной (дефект на адхезията на левкоцитите).
• Късно отделяне на пъпната връв (дефект на адхезията на левкоцитите).
• Лимфни възли (гноен лимфаденит) (хипер-IgE-сикром)
• Заболявания на дихателната система: пневмония, абсцеси, пневматоцеле (хипер-IgE синдром).
• Орални лезии (пародонтит, язви, абсцеси)
• Стомашно-чревни заболявания: болест на Крон, обструкция на стомашния антрал, чернодробни абсцеси.
• Костно увреждане: остеомиелит.
• Заболявания на пикочните пътища: запушване на пикочния мехур.

Дефекти на комплемента

• Болестта може да започне във всяка възраст.
• Повишена чувствителност към инфекции, свързани с дефицит на C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (стрептококови, найсериозни инфекциозни заболявания); C5-C9 (найсериозни инфекциозни заболявания), фактор D (рецидивиращи инфекциозни заболявания); фактор B, фактор I, пропердин (найсериозни инфекциозни заболявания).
• Ревматоидни заболявания (най-често с дефицит на ранни компоненти.
• Системен лупус еритематозус, дискоиден лупус, дерматомиозит, склеродермия, васкулит, мембранопролиферативен гломерулонефрит, свързан с дефицит на: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 и C7 (редки) (системен лупус еритематозус); C3, фактор F (гломерулонефрит).
• Дефицит на C1 естеразен инхибитор (ангиоедем, системен лупус еритематозус).

Лабораторни изследвания

Лабораторната диагностика на първичния имунодефицит изисква комбинирано използване както на широко използвани методи за оценка на имунитета, така и на сложни, скъпи изследвания, които обикновено са достъпни само за специализирани медицински изследователски центрове.

В началото на 80-те години на миналия век Л. В. Ковалчук и А. Н. Чередеев идентифицират скринингови тестове за оценка на имунната система и предлагат да се наричат тестове от ниво 1. Те включват:

• клиничен кръвен тест:
• изследване на серумната концентрация на имуноглобулини M, G, A; тест за HIV инфекция (добавен по-късно във връзка с развитието на HIV пандемията).

Трудно е да се надцени ролята на определянето на серумната концентрация на IgM, IgG, IgA (общо) при диагностицирането на състояние като първичен имунодефицит. Тези изследвания представляват до 70% от случаите, в които те се оказаха водещи за установяване на диагноза. В същото време информативното съдържание на определянето на IgG подкласове е относително ниско. Пълна загуба на отделни подкласове почти никога не се среща, но е установено относително намаляване на техния дял при различни клинични състояния, включително такива, далеч от симптомокомплекса на имунодефицитни състояния. Задълбочената оценка на В-клетъчния имунитет може да изисква определяне на антителния отговор към ваксинация (дифтерия-тетанус или пневмококова ваксина), определяне на синтеза на IgG in vitro в култура от периферни лимфоцити при стимулация с митогени и наличието на анти-CD40 и лимфокини, изучаване на пролиферативния отговор на В клетките in vitro към анти-CD40 и интерлевкин-4.

Разширената програма за имунна оценка, използвана в момента, включва цитофлуорометрично определяне на CD антигени на периферни кръвни лимфоцити при пациенти с първичен имунодефицит:

• Т-клетки (CD3)
• Т-хелпери (CD4)
• Т-килъри (CD8)
• NK клетки (CD16/CD56)
• В-лимфоцити (CD19,20);
• Паметни Т-клетки (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Лечение първичен имунодефицит

Първичният имунодефицит се открива най-често при деца, обикновено в ранна детска възраст. Някои форми на първичен имунодефицит (например селективен IgA дефицит) са добре компенсирани при значителна част от пациентите, така че могат да бъдат открити за първи път при възрастни както на фона на клинични прояви, така и като случайна находка. За съжаление, първичният имунодефицит е изключително опасен, трудно се поддава на терапия и следователно е значителен, а при някои нозологии преобладаващата част от такива пациенти не доживяват до зряла възраст и остават известни главно на педиатрите (тежък комбиниран имунодефицит, атаксия-телеангиектазия, синдром на Уискот-Олдрич, хипер-IgE синдром и др.). Въпреки това, постигнатите успехи в лечението, а в някои случаи и други индивидуални фактори, водят до факта, че все по-голям брой пациенти, дори с тежки форми на първичен имунодефицит, доживяват до зряла възраст.

Първичният имунодефицит се лекува чрез използване на методи за изолиране (отделяне) на пациентите от източниците на инфекция. Необходимата степен на отделяне варира от абактериален (гнотобиологичен) блок до отделение с общ режим, в зависимост от формата на първичния имунодефицит. В периода на компенсация на имунния дефект и извън обостряне на инфекциозните прояви, при повечето форми на първичен имунодефицит не се изискват строги ограничителни мерки: децата трябва да ходят на училище и да участват в игри с връстниците си, включително спортни. В същото време е много важно да се възпитават като непушачи и да не се излагат на пасивно пушене и особено на употреба на наркотици. Хигиената на кожата и лигавиците и широкото използване на физически методи за потискане на инфекцията са изключително важни.

Пациенти с първичен имунодефицит с всички форми на тежък общ антителен дефицит и дълбок клетъчен имунодефицит не могат да бъдат ваксинирани с живи ваксини срещу полиомиелит, морбили, паротит, рубеола, варицела, туберкулоза поради риск от развитие на ваксиноиндуцирани инфекции. Паралитичен полиомиелит, хроничен енцефалит, продължително отделяне на полиовирус са описани многократно при случайно приложение на живи ваксини на такива пациенти. В домашна среда на такива пациенти трябва да се използва само инактивирана полиомиелитна ваксина. Наблюдения на HIV-инфектирани деца показват, че при ниво на CD4 клетки над 200 на µl, използването на живи ваксини е безопасно. Децата с първичен имунодефицит обаче не са способни на антителен отговор, така че опитите за ваксинирането им са неефективни. Употребата на живи ваксини е безопасна при селективен IgA дефицит, мукокутанна кандидоза при пациенти с първичен имунодефицит със запазен клетъчен имунитет към други антигени, с дефекти във фагоцитозата (с изключение на BCG ваксината) и комплемента. Пациенти с достатъчен антителен отговор (например с недостатъчност на IgG подкласове, атаксия-телангиектазия) могат да получат инактивирани ваксини.

Общите принципи на антимикробната терапия при пациенти с първичен имунодефицит са следните: ранно предписване на широкоспектърни антибиотици или комбинирани сулфонамиди, ако има риск от инфекция; ранна смяна на лекарството, ако е неефективно, но дългосрочно (до 3-4 седмици или повече) приложение, ако специфично лекарство има положителен ефект; широко парентерално, интравенозно и интралезионно приложение на лекарства; едновременно предписване на противогъбични и, ако е показано, антимикобактериални, антивирусни и антипротозойни средства. Продължителността на антимикробната терапия при пациенти с първичен имунодефицит, в зависимост от клиничните прояви и поносимостта на лечението, може да бъде дългосрочна, доживотна; периодична противорецидивна или епизодична. Антивирусната терапия се използва успешно при много имунодефицити. При грип се използват амантадин, римантадин или инхибитори на невраминидазата, занамивир и озелтамивир. При тежки епизоди на Herpes simplex, варицела и херпес зостер се предписва ацикловир; при парагрип и респираторно-синцитиална инфекция се предписва рибавирин. Локалното приложение на цидофовир може да се използва за лечение на тежък епизод на инфекция с molluscum contagiosum. Превантивното приложение на антибиотици се препоръчва и преди стоматологични и хирургични интервенции. Дългосрочното профилактично приложение на антибиотици се използва при имунодефицитни синдроми с бързо развитие на инфекциозни усложнения при дефицит на комплемента, при пациенти със спленектомия със синдром на Wiskott-Aldrich, тежки фагоцитни дефекти и при пациенти с дефицит на антитела към развиващи се инфекции въпреки имуноглобулиновата заместителна терапия. Най-често предписваният режим е амоксицилин или диклоксацилин в доза 0,5–1,0 g на ден: друг сравнително ефективен режим се основава на прием на азитромицин в дневна доза от 5 mg/kg, но не повече от 250 mg, прилагана наведнъж, през първите три последователни дни на всеки 2 седмици. При тежки първични или вторични Т-клетъчни имунодефицити се препоръчва профилактика на пневмоцистна пневмония (причинена от Pneumocystis carinii или jiraveci), ако нивото на CD4 лимфоцитите падне под 200 клетки/μl при деца над 5-годишна възраст, под 500 клетки/μl от 2 до 5-годишна възраст, под 750 клетки/μl от 1 година до 2-годишна възраст и под 1500 клетки/μl за деца под 1-годишна възраст. Профилактиката се провежда с триметопримсулфаметоксазол в размер на 160 mg/m2 телесна площ за триметоприм или 750 mg/m2 за сулфаметоксазол на ден. Дневната доза се разделя на 2 дози и се прилага през първите три дни от всяка седмица.

Корекция на имунната недостатъчност (имунокорекция) може да се постигне само чрез използване на специални методи на лечение. Методите за имунокорекция могат да бъдат разделени на 3 групи:

1. Имунореконструкция - т.е. възстановяване на имунитета, обикновено чрез трансплантация на живи плурипотентни хематопоетични стволови клетки
2. Заместителна терапия - попълване на липсващите имунни фактори.
3. Имуномодулиращата терапия е въздействие върху нарушеното имунно състояние на организма чрез регулаторни механизми, използващи имуномодулатори, лекарства, които могат да стимулират или потискат имунната система като цяло или отделните ѝ компоненти.

Методите за имунореконструкция се основават главно на трансплантация на костен мозък или стволови клетки, получени от кръв от пъпна връв.

Целта на трансплантацията на костен мозък при пациенти с първични имунодефицити е да осигури на реципиента нормални хематопоетични клетки, способни да коригират генетичния дефект на имунната система.

От първите трансплантации на костен мозък при пациенти с първичен имунодефицит през 1968 г., в световен мащаб са извършени над 800 такива трансплантации само при пациенти със SCID; приблизително 80% от реципиентите на HLA-идентичен нефракциониран костен мозък и 55% от реципиентите на хаплоидентичен костен мозък с намалена хаплоидентична Т-клетка са оцелели. В допълнение към SCID, 45 пациенти със синдром на Омеин са получили трансплантации на костен мозък; 75% от пациентите, получили HLA-идентичен костен мозък от братя и сестри донори, са оцелели, а 41% от пациентите, получили HLA-идентичен костен мозък, са оцелели. Четиридесет от 56 пациенти със синдром на X-свързан хипер-IgM (дефицит на CD40 лиганд), получили BMT, също са оцелели.

Най-често срещаният вариант за заместителна терапия при пациенти с първичен имунодефицит е използването на алогенни имуноглобулини. Първоначално имуноглобулините са създадени за интрамускулно приложение, а през последните години използването на имуноглобулини за интравенозно приложение става доминиращо. Тези лекарства не съдържат баластни протеини, силно концентрирани са, което позволява лесно и бързо постигане на желаното ниво на IgG при пациента, относително безболезнени са, безопасни са при хеморагичен синдром, имат нормален полуживот на IgG и рядко причиняват странични ефекти. Съществен недостатък е високата цена и сложната технология за приготвяне на тези лекарства. В чужбина методите за бавно подкожно вливане на 10-16% имуноглобулин, първоначално разработени за интрамускулно приложение, са получили широко разпространение; такива лекарства не трябва да съдържат тимерозал. Първичният имунодефицит, за който е показана имуноглобулинова терапия, е изброен по-долу.

Първични имунодефицити, за които е показана имуноглобулинова терапия

• Синдроми на антителен дефицит
• Х-свързана и автозомно-рецесивна атамаглобулинемия.
• CVID, включително дефицит на ICOS, Baff рецептори, CD19, TACI.
• Синдром на хипер IgM (X-свързана и автозомно-рецесивна форма).
• Преходна инфантилна хипогамаглобулинемия.
• Дефицит на IgG подкласове със или без дефицит на IgA.
• Дефицит на антитела с нормални нива на имуноглобулини
• Комбиниран първичен имунодефицит