Причини за системен лупус еритематозус

Причините за развитието на системен лупус еритематозус остават неясни и до днес, което създава трудности при диагностиката и лечението. Предполага се, че различни ендо- и екзогенни фактори влияят върху развитието на заболяването.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Генетична предразположеност и системен лупус еритематозус

Ролята на наследствеността се доказва от:

• висока честота на системен лупус еритематозус в семействата на пациентите (7-12% от случаите при роднини от първа и втора степен);
• по-висока конкордантност (честота на привързаност и на двамата партньори от двойка близнаци) сред монозиготни близнаци (69%) в сравнение с дизиготни близнаци (2%);
• откриване на антинуклеарни антитела, хипергамаглобулинемия, фалшиво положителна реакция на Васерман и др. при клинично асимптоматични роднини на пациенти.

Генетичната предразположеност към развитие на системен лупус еритематозус вероятно се дължи на наследяването на предразполагащи гени, всеки от които определя някакъв аспект на имунния отговор, клирънса на имунния комплекс, апоптозата, регулирането на възпалението и др. Различни комбинации от тези независимо сегрегиращи дефектни гени причиняват различни нарушения на имунния отговор, водещи до патологични процеси и поява на определени клинични признаци на заболяването.

Пациентите със системен лупус еритематозус имат висока честота на специфични генетични маркери. Носенето на HLA-DR2 или HLA-DR3 самостоятелно увеличава риска от развитие на системен лупус еритематозус 2-3 пъти, а наличието на хаплотипа Al, B8, DR3 определя 10-кратно увеличение на риска при представители на европеоидната раса. При пациенти със системен лупус еритематозус са открити асоциации на някои алели от гените на локуса DQ с наличието на специфични антитела, по-специално антитела към ДНК, AT към Sm антиген, антитела към Ro и La антигени и др.

Установена е връзка между развитието на системен лупус еритематозус и генетично обусловения дефицит на различни компоненти на комплемента (Clq, C2, C4), който е свързан с нарушен клирънс на имунния комплекс. Наличието на „нулев алел C4A“ в повечето случаи е свързано с делеция на сегмент от HLA клас III региона, включително гените C4A и CYP21A. Пълната липса на C4 (резултат от хомозиготност и в двата локуса) определя 17-кратно увеличение на риска от развитие на системен лупус еритематозус.

Установена е връзка между системния лупус еритематозус и полиморфизма на цитокиновите гени, по-специално TNF-α, гена IL-1Ra (антагонист на IL-1 рецептора), промоторния ген на IL-10 и др.

Доказано е, че някои алели на гените за рецептори FcyRIIa и FcyIIIA, които се свързват с IgG подкласове, са свързани с нарушен клирънс и развитие на имунокомплексно-медиирани прояви на системен лупус еритематозус, по-специално лупусен нефрит.

Точкови мутации са открити в структурата на ген, който влияе върху серумната концентрация на лектин, необходим за ефективно активиране на комплемента.

Метаболитните характеристики вероятно играят определена роля; по-специално, установена е връзка между системния лупус еритематозус и „нулевите алели“ на гена на ензима глутатион-S-трансфераза.

Хормонални фактори в развитието на системен лупус еритематозус

Ролята на половите хормони в етиологията на системния лупус еритематозус се дължи на техния ефект върху имунния отговор: естрогените насърчават имунологичната хиперреактивност поради поликлонална активация на В-клетките и повишен синтез на AT, докато андрогените, напротив, имат имуносупресивен ефект, намалявайки образуването на антитела и потискайки клетъчните реакции. Това е свързано с преобладаването на жени сред пациентите със системен лупус еритематозус, връзката между началото на заболяването и началото на менархе при юношеските момичета и повишаване на активността на заболяването по време на бременност и след раждане.

При жени в репродуктивна възраст със системен лупус еритематозус се наблюдават ниски нива на тестостерон, прогестерон и високи нива на естроген; при пациенти от двата пола се наблюдават повишени нива на пролактин и ниски нива на дехидроепиандростерон.

Фактори на околната среда

От първостепенно значение е инсолацията, чието въздействие често провокира началото и последващите обостряния на системния лупус еритематозус. UV лъчението води до разграждане на ДНК в кожните клетки, което започва да показва антигенна определяемост, стимулира апоптозата на кератиноцитите, съпроводена с експресията на рибонуклеопротеини на повърхността им, нарушава метаболизма на фосфолипидите на клетъчната мембрана, стимулирайки В-клетките и причинявайки автоимунни реакции при предразположени индивиди. UV лъчението увеличава освобождаването на IL-1, IL-3, IL-6 и TNF-алфа, допринасяйки за развитието на локално възпаление, а също така повишава общото ниво на имунния отговор.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Инфекция

Пациентите често имат високи титри на антитела към вируса на Епщайн-Бар, ретровируси и други, включително AT към протеинови региони, хомоложни на човешки HLA антигени, при липса на явна инфекция, което предполага възможната им роля като тригери на системен лупус еритематозус. Най-вероятно повишените титри на антитела към вируси са резултат от поликлонално активиране на В-клетките, а не доказателство за тяхната специфична роля в генезиса на заболяването.

Косвени доказателства за ролята на бактериалната инфекция включват способността на ДНК на някои бактерии да стимулира синтеза на антинуклеарни автоантитела, честото развитие на обостряния на системен лупус еритематозус след бактериална инфекция и др.