Онкогенни вируси (онковируси)

За да се обясни естеството на рака, бяха предложени две господстващи теории - мутационни и вирусни. В съответствие с първия рак е резултат от последователни мутации на редица гени в една клетка, т.е. Тя се основава на промени, които се появяват на генното ниво. Тази теория е в крайната си форма е формулирана в 1974 от Е. Burnette: рак моноклонално тя идва от един от оригиналните соматични клетъчни мутации, които са причинени от химически, физически и вирусни агенти, че увреждане на ДНК. В популацията на такива мутантни клетки, натрупването на допълнителни мутации увеличава капацитета на клетките до неограничено възпроизвеждане. Въпреки това, натрупването на мутации изисква определено време, поради което ракът се развива постепенно и вероятността за появата на болестта зависи от възрастта.

Вирусни-генетичен теория на рак е формулирана най-ясно от руския учен L. Zilber: рак, причинен от онкогенни вируси, те са интегрирани в хромозомата на клетката и да се създаде фенотип рак. Пълното признаване на вирусен-генетичната теория за известно време, за да позволи на факта, че много онкогенни вируси имат РНК геном, така че не е ясно как се интегрират в хромозомата на клетката. След като тези вируси са били открити на обратната транскриптаза в състояние да възпроизвежда от вирион РНК-ДНК провирус, това препятствие е изчезнал и вирусно-генетичната теория е била призната, заедно с мутацията.

Решаващ принос за разбирането на природата на рака е направила откритие в състава на онкогенни вируси злокачественост ген - онкогенен и предшественика си, присъства в човешките клетки, бозайници и птици - протоонкоген.

Прото-онкогени са семейство гени, които изпълняват жизнени функции в нормална клетка. Те са необходими за регулиране на растежа и възпроизводството. Продуктите на прото-онкогени са различни протеин кинази, които осъществяват фосфорилиране на клетъчни сигнализиращи протеини, както и транскрипционни фактори. Последните са протеини - продуктите на proto-онкогени c-myc, c-fos, c-jun, c-myh и клетъчни супресорни гени.

Има два вида онковируси:

• Вируси, съдържащи онкоген (един + вируси).
• Вируси, които не съдържат онкоген (вируси едно).
• Един + вируси може да загуби онкоген, но това не нарушава нормалното им функциониране. С други думи, самият онкоген не се нуждае от вируса.

Основната разлика между вируси и един + един "е както следва:. + Един вирус, прониква в клетката, без да причинява превръщането му в рак или е много рядко един от вируса", попадащи в ядрото на клетката, я превърне в рак.

Следователно, превръщането на нормална клетка, в тумора се дължи на факта, че онкогенът е въвеждане в хромозомата на клетката, тя придава ново качество, което позволява да неконтролируемо реплицира в тялото за образуване на клонинг на раковите клетки. Механизмът на преобразуване на нормална клетка в рак прилича трансдукция бактерии в която умерен фаг интегрирани в хромозомата на бактерии, ги дарява с нови свойства. Това е още по-вероятно, че онкогенни вируси се държат като транспозони: те могат да бъдат интегрирани в хромозома, за да го преместите от едно място на друго или да се преместят от една хромозома към друга. Същността на въпроса е: как протоонкогена става онкогенен когато тя взаимодейства с вируса? На първо място е необходимо да обърнете внимание на важен факта, че вирусът се дължи на високата скорост на размножаване организаторите работят с много по-голяма активност от организаторите в еукариотните клетки. Ето защо, когато един "-virus интегрирана в хромозомата на клетката в непосредствена близост до един от най-протоонкогените, че той представи работата си този промотор на гена. Излизайки от хромозомата, вирусния геном откъслеци от нея протоонкоген, последният става част от вирусния геном и се трансформират в онкоген и вирус на един -. В една + -virus интегрирана в хромозомата на друга клетка, това има ONC "-virus едновременно го преобразуват онкоген и с всички последствия. Това е най-честата онкогенна механизма на образуване (една +) - вирус и започва трансформация на нормална клетка, в тумор. Други механизми са възможни за превръщането на прото-онкогена в онкоген:

• транслокация на прото-онкоген, в резултат на което протоонкогенът е в съседство със силен вирусен промотор, който го поема под негов контрол;
• амплификация на прото-онкоген, в резултат на което броят на копията от него нараства, както и количеството синтезирано вещество;
• превръщането на прото-онкогена в онкоген се дължи на мутации, причинени от физични и химични мутагени.

По този начин основните причини за трансформирането на proto-oncogene в онкоген са следните:

• Включване на прото-онкоген в генома на вируса и превръщането на последния в един + вирус.
• Влизането на прото-онкоген под контрола на силен промотор, или в резултат на интегрирането на вируса, или вследствие на транслокацията на генния блок в хромозомата.
• Точкови мутации в протоонкогена.

Амплификация на прото-онкогени. Последствията от тези събития могат да бъдат:

• промяна в специфичността или активността на онкогенния протеинов продукт, особено след като много често включването на протоонкоген в генома на вируса е придружено от протоонкогенни мутации;
• загуба на клетъчно-специфична и временна регулация на този продукт;
• увеличаване на количеството на протеиновия продукт на синтезирания онкоген.

Продуктите на онкоген също са протеинови кинази и транскрипционни фактори, така че нарушенията на активността и специфичността на протеин киназите се считат за начални тригери за трансформиране на нормална клетка в туморна клетка. Тъй като семейството на прото-онкогени се състои от 20-30 гена, семейството онкогени очевидно включва не повече от три дузини варианта.

Обаче злокачествеността на такива клетки зависи не само от мутациите на прото-онкогени, но и от промените в ефекта върху гени от генетичната среда като цяло, характерна за нормална клетка. Това е съвременната генна теория на рака.

Така, основната причина за трансформирането на нормална клетка в злокачествена е мутацията на прото-онкоген или неговото влизане в контрола на мощен вирусен промотор. Различни външни фактори, предизвикващи образуването на тумори (химични вещества, йонизиращо лъчение, UV лъчение, вируси и др.). Действа върху същата цел - протонокоген. Те се намират в хромозомите на клетките на всеки индивид. Под влиянието на тези фактори е включен един или друг генетичен механизъм, който води до промяна във функцията на прото-онкогена, и това от своя страна води до дегенерация на нормална клетка в злокачествена.

Ракова клетка носи себе си вирусни вирусни протеини или свои собствени променени протеини. Той се разпознава от Т-цитотоксичните лимфоцити и се унищожава с участието на други механизми на имунната система. Освен цитотоксични Т-лимфоцитни раковите клетки се разпознават и разрушени от други клетки убийци: NK, Pit-клетки, В-убийци и К клетки, чиято цитотоксична активност зависи от антитяло. Като К-клетки, полиморфонуклеарни левкоцити могат да функционират; макрофаги; моноцити; тромбоцити; мононуклеарни клетки от лимфоидна тъкан, лишени от маркери на Т- и В-лимфоцити; Т-лимфоцити, имащи Fc-рецептори за IgM.

Антитуморният ефект се характеризира с интерферони и някои други биологично активни съединения, образувани от имунокомпетентни клетки. По-специално, раковите клетки се разпознават и унищожават от редица цитокини, особено такива като тумор некрозисфактор и лимфотоксин. Те са свързани протеини с широк спектър от биологична активност. Туморният некротизиращ фактор (TNF) е един от основните медиатори на възпалителните и имунните реакции на организма. Той се синтезира от различни клетки на имунната система, главно макрофаги, Т-лимфоцити и Kupffer клетки на черния дроб. TNOa е открита през 1975 г. От Е. Карсуел и неговите колеги; това е полипептид с маса 17 kD. Той има сложен плейотропен ефект: индуцира експресията на молекули на МНС клас II в имунокомпетентни клетки; стимулира производството на интерлевкини IL-1 и IL-6, простагландин PGE2 (служи като отрицателен регулатор на механизма на секреция на TNF); Той проявява хемотактична активност срещу зрели Т-лимфоцити и т.н. Най-важната физиологична роля на TNF - .. Модулирането на клетъчния растеж в организъм (растеж регулиране и tsitodifferentsiruyuschaya функция). В допълнение, той селективно инхибира растежа на злокачествените клетки и причинява техния лизис. Предполага се, че активността на модулиране на растежа на TNF може да бъде използвана в обратната посока, а именно да стимулира растежа на нормалното и да потиска растежа на злокачествени клетки.

Лимфотоксин или TNF-бета, - .. M m протеин с около 80 Ша и се синтезира от някои субпопулации на Т-лимфоцити, също така има способността да се лизират целеви клетки, носещи чужди антигени. Възможност за активиране на функцията на NK-клетки, К клетки, макрофаги, неутрофили притежават други пептиди, особено пептиди, които са фрагменти на IgG молекули, например taftein (cytophilous полипептид, изолиран от домейна СН2), фрагментите Fab, Fc т.н. Само благодарение на постоянното взаимодействие на всички имунокомпетентни системи, се осигурява антитуморен имунитет.

Повечето хора не са рак, не защото те не са мутантни ракови клетки, така че последните, които са възникнали в своевременно се признават и разрушен от цитотоксични Т-лимфоцити и други части на имунната система по-рано от времето за получаване на злокачествен семена. При такива хора антитуморният имунитет функционира надеждно. В контраст, при пациенти с рак, мутантни клетки не са открити по време или не се унищожават от имунната система, и свободно и се размножават неконтролируемо. Следователно, ракът е следствие от имунодефицита. Каква е връзката на имунитета по този начин страданието - това е необходимо, за да разберете, да се идентифицират по-ефективни начини за борба с болестта. В тази връзка, голямо внимание се отделя на развитието на рак биотерапия начини на базата на цялостна и последователна употреба на модулатори на биологична и имунологична реактивност, т.е.. Е. Химически вещества синтезирани от имунокомпетентни клетки, които са способни да модифицира взаимодействието между реакция тяло с туморни клетки и да осигуряват противотуморен имунитет. С такива модификатори имунологична реактивност става възможно да се повлияе по принцип на имунната система, и селективно на отделни негови механизми, включително контролиране образуване на активиращ фактори, пролиферация, диференциация, синтез на интерлевкини, тумор некрозис фактор, лимфотоксин, интерферони и T. N ., за да се елиминира състоянието на имунната недостатъчност при рака и да се подобри ефективността на лечението. Вече е излекувана човешка миелома използване лимфокин активирани клетки убийци и интерлевкин-2. При експерименталната и клиничната имунотерапия на рака се очертават следните тенденции.

• Въвеждане на активирани клетки на имунната система в туморни тъкани.
• Използване на лимфни и / или монокини.
• Използването на имуномодулатори от бактериален произход (най-ефективните LPS и пептидогликанови производни) и продукти, индуцирани от тях, по-специално TNF.
• Използване на антитуморни антитела, включително моноклонални антитела.
• Комбинирано използване на различни посоки, например, първи и втори.

Перспективите за използване на модулатори на имунологична реактивност за биотерапия на рак са необичайно широки.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]