Нарушаване на механизма на действие на хормоните

Промените в тъканните реакции към определен хормон могат да бъдат свързани с производството на анормална хормонална молекула, дефицит на рецептори или ензими, които реагират на хормонална стимулация. Идентифицирани са клинични форми на ендокринни заболявания, при които промените в хормон-рецепторните взаимодействия са причина за патологията (липоатрофичен диабет, някои форми на инсулинова резистентност, тестикуларна феминизация, неврогенен диабет инсипидус).

Общи характеристики на действието на всички хормони са каскадно усилване на ефекта в целевата клетка; регулиране на скоростта на вече съществуващи реакции, а не иницииране на нови; сравнително дългосрочно (от минута до ден) запазване на ефекта на нервната регулация (бързо - от милисекунда до секунда).

За всички хормони началният етап на действие е свързването със специфичен клетъчен рецептор, което инициира каскада от реакции, водещи до промени в количеството или активността на редица ензими, формиращи физиологичния отговор на клетката. Всички хормонални рецептори са протеини, които нековалентно се свързват с хормоните. Тъй като всеки опит за представяне на този проблем в детайли изисква задълбочено отразяване на фундаменталните въпроси на биохимията и молекулярната биология, тук ще бъде дадено само кратко резюме на съответните въпроси.

Преди всичко, трябва да се отбележи, че хормоните са способни да влияят върху функцията на отделни групи клетки (тъкани и органи) не само чрез специфичен ефект върху клетъчната активност, но и по по-общ начин, стимулирайки увеличаване на броя на клетките (което често се нарича трофичен ефект), както и променяйки кръвния поток през органа (адренокортикотропният хормон - АКТХ, например, не само стимулира биосинтетичната и секреторната активност на клетките на надбъбречната кора, но и увеличава кръвния поток в жлезите, произвеждащи стероиди).

На ниво отделна клетка, хормоните обикновено контролират една или повече стъпки, ограничаващи скоростта в клетъчните метаболитни реакции. Почти винаги такъв контрол включва повишен синтез или активиране на специфични протеинови ензими. Специфичният механизъм на това влияние зависи от химичната природа на хормона.

Смята се, че хидрофилните хормони (пептидни или аминови) не проникват в клетката. Контактът им е ограничен до рецептори, разположени на външната повърхност на клетъчната мембрана. Въпреки че през последните години са получени убедителни доказателства за „интернализацията“ на пептидните хормони (по-специално инсулин), връзката на този процес с индуцирането на хормоналния ефект остава неясна. Свързването на хормона с рецептора инициира серия от интрамембранни процеси, водещи до разцепване на активната каталитична единица от ензима аденилат циклаза, разположен на вътрешната повърхност на клетъчната мембрана. В присъствието на магнезиеви йони активният ензим превръща аденозин трифосфат (АТФ) в цикличен аденозин монофосфат (цАМФ). Последният активира една или повече цАМФ-зависими протеин кинази, присъстващи в клетъчния цитозол, които насърчават фосфорилирането на редица ензими, което причинява тяхното активиране или (понякога) инактивиране, а също така може да промени конфигурацията и свойствата на други специфични протеини (например структурни и мембранни протеини), в резултат на което се засилва протеиновият синтез на рибозомно ниво, променят се процесите на трансмембранен трансфер и др., т.е. проявяват се клетъчните ефекти на хормона. Ключовата роля в тази каскада от реакции играе цАМФ, чието ниво в клетката определя интензивността на развиващия се ефект. Ензимът, който разрушава вътреклетъчния цАМФ, т.е. го превръща в неактивно съединение (5'-АМФ), е фосфодиестераза. Горната схема е същността на така наречената концепция за вторичен посредник, предложена за първи път през 1961 г. от Е. В. Съдърланд и др. въз основа на анализа на ефекта на хормоните върху разграждането на гликогена в чернодробните клетки. Първият посредник се счита за самия хормон, приближаващ се до клетката отвън. Ефектите на някои съединения могат да бъдат свързани и с намаляване на нивото на цАМФ в клетката (чрез инхибиране на активността на аденилат циклазата или повишаване на активността на фосфодиестеразата). Трябва да се подчертае, че цАМФ не е единственият известен до момента вторичен посредник. Тази роля може да се играе и от други циклични нуклеотиди, като цикличен гуанозин монофосфат (цГМФ), калциеви йони, метаболити на фосфатидилинозитол и евентуално простагландини, образувани в резултат на действието на хормона върху фосфолипидите на клетъчната мембрана. Във всеки случай, най-важният механизъм на действие на вторичните посредници е фосфорилирането на вътреклетъчните протеини.

Постулира се друг механизъм за действието на липофилните хормони (стероидни и тиреоидни), чиито рецептори са локализирани не на клетъчната повърхност, а вътре в клетките. Въпреки че въпросът за методите на проникване на тези хормони в клетката в момента остава спорен, класическата схема се основава на тяхното свободно проникване като липофилни съединения. Веднъж попаднали в клетката обаче, стероидните и тиреоидните хормони достигат обекта на своето действие - клетъчното ядро - по различни начини. Първите взаимодействат с цитозолните протеини (рецептори) и полученият комплекс - стероид-рецептор - се премества в ядрото, където обратимо се свързва с ДНК, действайки като генен активатор и променяйки транскрипционните процеси. В резултат на това се появява специфична иРНК, която напуска ядрото и предизвиква синтез на специфични протеини и ензими върху рибозомите (транслация). Тиреоидните хормони, които влизат в клетката, се държат различно, като се свързват директно с хроматина на клетъчното ядро, докато цитозолното свързване не само не насърчава, но дори възпрепятства ядреното взаимодействие на тези хормони. През последните години се появиха данни за фундаменталното сходство на механизмите на клетъчното действие на стероидните и тиреоидните хормони и че описаните несъответствия между тях могат да бъдат свързани с грешки в методологията на изследването.

Особено внимание се обръща и на възможната роля на специфичен калций-свързващ протеин (калмодулин) в модулирането на клетъчния метаболизъм след излагане на хормони. Концентрацията на калциеви йони в клетката регулира много клетъчни функции, включително метаболизма на самите циклични нуклеотиди, мобилността на клетката и отделните ѝ органели, ендо- и екзоцитозата, аксоналния поток и освобождаването на невротрансмитери. Наличието на калмодулин в цитоплазмата на почти всички клетки предполага неговата значителна роля в регулирането на много клетъчни активности. Наличните данни показват, че калмодулинът може да действа като рецептор за калциеви йони, т.е. последните придобиват физиологична активност само след свързване с калмодулин (или подобни протеини).

Резистентността към даден хормон зависи от състоянието на комплекса хормон-рецептор или от пътищата на неговото пострецепторно действие. Клетъчната резистентност към хормони може да бъде причинена от промени в рецепторите на клетъчната мембрана или от нарушаване на връзката с вътреклетъчните протеини. Тези нарушения се причиняват от образуването на анормални рецептори и ензими (обикновено вродена патология). Придобитата резистентност е свързана с развитието на антитела към рецепторите. Възможна е селективна резистентност на отделни органи към тиреоидни хормони. При селективна резистентност на хипофизната жлеза, например, се развиват хипертиреоидизъм и гуша, рецидивиращи след хирургично лечение. Резистентността към кортизон е описана за първи път от ASM Vingerhoeds et al. през 1976 г. Въпреки повишеното съдържание на кортизол в кръвта, пациентите не са имали симптоми на болестта на Иценко-Кушинг, наблюдавани са хипертония и хипокалиемия.

Редките наследствени заболявания включват случаи на псевдохипопаратиреоидизъм, клинично проявяващ се с признаци на паращитовидна недостатъчност (тетания, хипокалцемия, хиперфосфатемия) с повишени или нормални нива на паратироиден хормон в кръвта.

Инсулиновата резистентност е едно от важните звена в патогенезата на захарен диабет тип II. Този процес се основава на нарушаване на свързването на инсулина с рецептора и предаването на сигнала през мембраната в клетката. Инсулиновата рецепторна киназа играе важна роля в това.

Инсулиновата резистентност се основава на намалено усвояване на глюкоза от тъканите и, следователно, хипергликемия, което води до хиперинсулинемия. Повишените нива на инсулин усилват усвояването на глюкоза от периферните тъкани, намаляват производството на глюкоза от черния дроб, което може да доведе до нормални нива на кръвната захар. Когато функцията на панкреатичните бета-клетки намалява, глюкозният толеранс се нарушава и се развива захарен диабет.

Както се оказа през последните години, инсулиновата резистентност в комбинация с хиперлипидемия и артериална хипертония е важен фактор в патогенезата не само на захарния диабет, но и на много други заболявания, като атеросклероза, хипертония, затлъстяване. Това е посочено за първи път от Й. Рийвън [Диабет - 1988, 37-P. 1595-1607] и той нарича този симптомокомплекс метаболитен синдром "X".

Сложните ендокринно-метаболитни нарушения в тъканите могат да зависят от локални процеси.

Клетъчните хормони и невротрансмитери първоначално са действали като тъканни фактори, вещества, стимулиращи растежа на клетките, тяхното движение в пространството, усилващи или забавящи определени биохимични и физиологични процеси в организма. Едва след образуването на ендокринните жлези възниква фина хормонална регулация. Много хормони на бозайниците също са тъканни фактори. Така инсулинът и глюкагонът действат локално като тъканни фактори върху клетките вътре в островните клетки. Следователно, системата за хормонална регулация при определени условия играе водеща роля в жизнените процеси за поддържане на хомеостазата в организма на нормално ниво.

През 1968 г. видният английски патолог и хистохимик Е. Пиърс излага теория за съществуването в организма на специализирана, високоорганизирана невроендокринна клетъчна система, чието основно специфично свойство е способността на съставните ѝ клетки да произвеждат биогенни амини и полипептидни хормони (APUD система). Клетките, включени в APUD системата, се наричат апудоцити. По естеството на функцията биологично активните вещества на системата могат да бъдат разделени на две групи: съединения, които изпълняват строго определени специфични функции (инсулин, глюкагон, АКТХ, STH, мелатонин и др.), и съединения с разнообразни функции (серотонин, катехоламини и др.).

Тези вещества се произвеждат в почти всички органи. Апудоцитите действат като регулатори на хомеостазата на тъканно ниво и контролират метаболитните процеси. Следователно, в случай на патология (поява на апудоми в определени органи), се развиват симптоми на ендокринно заболяване, съответстващи на профила на секретираните хормони. Диагнозата на апудомите представлява значителни трудности и обикновено се основава на определяне на съдържанието на хормони в кръвта.

Измерването на концентрациите на хормони в кръвта и урината е най-важното средство за оценка на ендокринните функции. В някои случаи изследванията на урината са по-практични, но нивото на хормоните в кръвта по-точно отразява скоростта на тяхната секреция. Съществуват биологични, химични и сатурационни методи за определяне на хормони. Биологичните методи обикновено са трудоемки и с ниска специфичност. Същите недостатъци са присъщи на много химични методи. Най-широко използвани са сатурационните методи, основани на изместването на маркирания хормон от специфична връзка с протеини-носители, рецептори или антитела от естествения хормон, съдържащ се в анализираната проба. Такива определяния обаче отразяват само физикохимичните или антигенните свойства на хормоните, а не тяхната биологична активност, която не винаги съвпада. В някои случаи определянето на хормони се извършва при специфични натоварвания, което ни позволява да оценим резервния капацитет на определена жлеза или целостта на механизмите за обратна връзка. Предпоставка за изучаване на хормон е познаването на физиологичните ритми на неговата секреция. Важен принцип за оценка на съдържанието на хормони е едновременното определяне на регулирания параметър (например инсулин и гликемия). В други случаи нивото на хормона се сравнява със съдържанието на неговия физиологичен регулатор (например при определяне на тироксин и тиреостимулиращ хормон - TSH). Това улеснява диференциалната диагностика на тясно свързани патологични състояния (първичен и вторичен хипотиреоидизъм).

Съвременните диагностични методи позволяват не само да се идентифицира ендокринно заболяване, но и да се определи първичната връзка в неговата патогенеза и, следователно, произходът на образуването на ендокринна патология.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]