Метаболизъм на лекарствата в черния дроб

Фаза 1

Основната система, която метаболизира лекарствата, се намира в микрозомната фракция на хепатоцитите (в гладката ендоплазматична ретикулума). Той включва монооксигенази със смесена функция, цитохром С-редуктаза и цитохром Р450. Кофакторът е редуцираният NADPH в цитозола. Лекарствата се подлагат на хидроксилиране или окисление, което осигурява увеличаване на тяхната поляризация. Алтернативна реакция от фаза 1 е превръщането на етанол в ацеталдехид като се използват алкохолни дехидрогенази, които се откриват главно в цитозола.

Ензимна индукция причинени барбитурати, алкохол, анестетици, антиконвулсанти и хипогликемичен (гризеофулвин, рифампицин, glutetimid), фенилбутазон и мепробамат. Индуцирането на ензими може да бъде причина за повишаване на чернодробната функция след започване на лекарствената терапия.

Фаза 2

Биотрансформацията, на която се експонират лекарства или техните метаболити, се състои в тяхното конюгиране с малки ендогенни молекули. Ензимите, които го осигуряват, не са специфични за черния дроб, но се срещат в него във високи концентрации.

Активен транспорт

Тази система се намира на жлъчния стълб на хепатоцита. Транспортирането се извършва с консумация на енергия и зависи от степента на насищане с транспортираното вещество.

Екскреция с жлъчка или урина. Продуктите на биотрансформация на лекарства могат да се екскретират с жлъчка или урина; Методът на изолиране се определя от много фактори, някои от които все още не са проучени. Високо полярните вещества, както и метаболитите, които стават по-полярни след конюгиране, се екскретират с жлъчка в непроменена форма. Веществата с молекулна маса над 200 kDa също се екскретират с жлъчка. Колкото по-ниско е молекулното тегло на веществото, толкова повече се екскретира в урината.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Система от цитохром Р450

Хемопротеиновата система Р450, разположена в ендоплазмената хепатоцитна мрежа, осигурява метаболизъм на лекарства; в същото време се образуват токсични метаболити. Най-малко 50 изоензима на системата P450 са идентифицирани и няма съмнение, че има още повече от тях. Всеки от тези ензими е кодиран от отделен ген. При хората метаболизмът на лекарствата се осигурява от цитохроми, принадлежащи към три семейства: P450-I, P450-II и P450-III. Всяка молекула от цитохром Р450 има уникално място за субстрата, способно да свързва лекарства (но не всички). Всеки цитохром може да метаболизира няколко лекарства. В този случай генетичните разлики в каталитичната активност на ензима могат да причинят развитие на идиосинкразия върху лекарството. Например, анормалната експресия на P450-I I-D6 изоензима показва влошаване на метаболизма на дебрисоквин (антиаритмично лекарство). Същата ензимна система се метаболизира от повечето бета-блокери и антипсихотици. Нарушението на метаболизма на дебрисоквин може да се определи чрез разкриване на местата на мутантни гени на цитохром Р450-П-D6 чрез полимеразна верижна реакция (PCR). Това ни позволява да се надяваме, че в бъдеще ще бъде възможно да се предвидят патологични реакции към лекарствата.

P450-II-Е1 изоензимът участва в образуването на електрофилни продукти от метаболизма на парацетамол.

Isozyme P450-III-A участва в метаболизма на циклоспорин, както и други лекарства, особено еритромицин, стероиди и кетоконазол. Полиморфизмът на изоензима Р450-II-C засяга метаболизма на мефенитоин, диазепам и много други лекарства.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Индукция на ензими и лекарствени взаимодействия

Увеличаването на съдържанието на ензимите на системата цитохром Р450 в резултат на индукция води до увеличаване на производството на токсични метаболити. Беше установено, че експресията на трансплантиран черен дроб Р450 ензимна система и фенобарбитал индукция в хепатоцити запазват независимо от тяхната позиция в acinus или състояние хармоници на.

Когато две активни лекарства се конкурират за едно място на свързване на ензима, метаболизмът на лекарството с по-малък афинитет се забавя и продължителността му се увеличава.

Етанолът индуцира синтеза на Р450-II-Е1 и по този начин увеличава токсичността на парацетамол. Токсичността на парацетамол също се увеличава с изониазид, който също така индуцира синтеза на Р450-II-Е1.

Рифампицин и стероиди индуцират P450-III-A метаболизиращ циклоспорин. Това обяснява намаляването на нивото на циклоспорин в кръвта, когато се приема в комбинация с тези лекарства. За свързващо място изоензим Р450-III от конкуренция циклоспорин A, FK506, еритромицин и кетоконазол, обаче при определяне тези лекарства циклоспорин ниво в кръвта се увеличава.

Омепразол индуцира P450-IA. Този изоензим играе важна роля в биотрансформацията на прокарциногени, канцерогени и много лекарствени вещества. Може би приемането на омепразол увеличава риска от развитие на тумори.

В бъдеще ще бъде възможно да се идентифицират профилите на P450 и да се идентифицират лица с висок риск от нежелани лекарствени реакции. За да се промени профила на Р450, могат да се използват селективни инхибитори или индуктори.

Имунна хепатотоксичност

Метаболитът може да бъде хаптен за протеините на чернодробните клетки и да причини имунното им увреждане. Ензимите на системата P450 могат да участват в този процес. На мембраната на хепатоцитите има няколко изоензима Р450, индукцията на която може да доведе до образуването на специфични антитела и имунно увреждане на хепатоцитите.

При хепатит, причинен от халотан, в серума на пациентите се откриват антитела срещу чернодробни протеинови микрозоми, увредени от това лекарство.

Идиосинкразията на диуретиците и тиениловата киселина е придружена от появата на автоантитела, взаимодействащи с микрозомите на черния дроб и бъбреците (анти-LKM II). Антигенът, към който са насочени тези антитела, принадлежи към семейството Р450-П-С, което също участва в метаболизирането на тиениловата киселина.