^

Здраве

Метаболизъм на лекарствата в черния дроб

, Медицински редактор
Последно прегледани: 04.07.2025
Fact-checked
х

Цялото съдържание на iLive е медицински прегледано или е проверено, за да се гарантира възможно най-голяма точност.

Имаме строги насоки за снабдяване и само свързваме реномирани медийни сайтове, академични изследователски институции и, когато е възможно, медицински проучвания, които се разглеждат от специалисти. Имайте предвид, че номерата в скоби ([1], [2] и т.н.) са линкове към тези проучвания.

Ако смятате, че някое от съдържанието ни е неточно, остаряло или под съмнение, моля, изберете го и натиснете Ctrl + Enter.

Фаза 1

Основната система за метаболизиране на лекарства се намира в микрозомалната фракция на хепатоцитите (в гладкия ендоплазмен ретикулум). Тя включва монооксигенази със смесена функция, цитохром С редуктаза и цитохром Р450. Кофакторът е редуцираният NADP в цитозола. Лекарствата претърпяват хидроксилиране или окисление, което засилва тяхната поляризация. Алтернативна реакция фаза 1 е превръщането на етанола в ацеталдехид от алкохол дехидрогенази, открити главно в цитозола.

Ензимната индукция се причинява от барбитурати, алкохол, анестетици, хипогликемични и антиконвулсивни лекарства (гризеофулвин, рифампицин, глутетимид), фенилбутазон и мепробамат. Ензимната индукция може да е причина за уголемяване на черния дроб след започване на лекарствена терапия.

Фаза 2

Биотрансформацията, която лекарствата или техните метаболити претърпяват, се състои в конюгирането им с малки ендогенни молекули. Ензимите, които осигуряват това, не са специфични за черния дроб, но се намират в него във високи концентрации.

Активен транспорт

Тази система е разположена на жлъчния полюс на хепатоцита. Транспортът се осъществява с разход на енергия и зависи от степента на насищане с транспортираното вещество.

Екскреция с жлъчка или урина. Продуктите от лекарствената биотрансформация могат да се екскретират с жлъчка или урина; методът на екскреция се определя от много фактори, някои от които все още не са проучени. Силно полярните вещества, както и метаболитите, които са станали по-полярни след конюгация, се екскретират непроменени с жлъчката. Вещества с молекулно тегло над 200 kDa също се екскретират с жлъчката. Колкото по-ниско е молекулното тегло на веществото, толкова повече от него се екскретира с урината.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Системата на цитохром P450

Хемопротеиновата система P450, разположена в ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите, метаболизира лекарствата, произвеждайки токсични метаболити. Идентифицирани са най-малко 50 изоензима на системата P450 и несъмнено има още. Всеки от тези ензими е кодиран от отделен ген. При хората лекарственият метаболизъм се осигурява от цитохроми, принадлежащи към три семейства: P450-I, P450-II и P450-III. Всяка молекула цитохром P450 има уникално субстратно място, което може да свързва лекарства (но не всички). Всеки цитохром е способен да метаболизира няколко лекарства. Генетичните различия в каталитичната активност на ензима могат да причинят развитие на идиосинкразия към лекарството. Например, при анормална експресия на изоензима P450-I I-D6 се наблюдава влошаване на метаболизма на дебризохин (антиаритмично лекарство). Същата ензимна система метаболизира повечето бета-блокери и невролептици. Нарушеният метаболизъм на дебризохин може да бъде идентифициран чрез откриване на региони от мутантни гени на цитохром P450-II-D6, използвайки полимеразна верижна реакция (PCR), което дава надежди, че в бъдеще ще бъде възможно да се предскажат патологични реакции към лекарства.

Изоензимът P450-II-E1 участва в образуването на електрофилни продукти от метаболизма на парацетамол.

Изоензимът P450-III-A участва в метаболизма на циклоспорин, както и на други лекарства, особено еритромицин, стероиди и кетоконазол. Полиморфизмът на изоензима P450-II-C влияе върху метаболизма на мефенитоин, диазепам и много други лекарства.

trusted-source[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Ензимна индукция и лекарствени взаимодействия

Увеличаването на съдържанието на цитохром Р450 ензими в резултат на индукция води до увеличаване на производството на токсични метаболити. Установено е, че в трансплантирания черен дроб експресията на Р450 ензимите и тяхната индукция от фенобарбитал се запазват в хепатоцитите, независимо от позицията им в ацинуса или състоянието на синусоидите.

Когато две активни лекарства се конкурират за едно и също място на свързване върху ензим, метаболизмът на лекарството с по-нисък афинитет се забавя и продължителността на неговото действие се удължава.

Етанолът индуцира синтеза на P450-II-E1 и по този начин повишава токсичността на парацетамола. Токсичността на парацетамола се увеличава и при лечение с изониазид, който също индуцира синтеза на P450-II-E1.

Рифампицин и стероиди индуцират P450-III-A, който метаболизира циклоспорин. Това обяснява намаляването на нивото на циклоспорин в кръвта, когато се приема в комбинация с тези лекарства. Циклоспорин, FK506, еритромицин и кетоконазол се конкурират за мястото на свързване на изоензима P450-III-A, така че когато тези лекарства се предписват, нивото на циклоспорин в кръвта се повишава.

Омепразол индуцира P450-IA. Този изоензим играе важна роля в биотрансформацията на проканцерогени, канцерогени и много лекарства. Възможно е приемът на омепразол да увеличи риска от развитие на тумори.

В бъдеще ще бъде възможно да се определят P450 профили и да се идентифицират лица с висок риск от нежелани лекарствени реакции. Селективни инхибитори или индуктори могат да се използват за промяна на P450 профила.

Имунна хепатотоксичност

Метаболитът може да бъде хаптен за протеините на чернодробните клетки и да им причини имунно увреждане. Ензими от системата P450 могат да участват в този процес. Върху мембраната на хепатоцитите има няколко изоензима на P450, чието индуциране може да доведе до образуване на специфични антитела и имунно увреждане на хепатоцита.

При хепатит, причинен от халотан, в серума на пациентите се откриват антитела срещу чернодробни микрозомни протеини, увредени от това лекарство.

Идиосинкразията към диуретици и тиенилова киселина е съпроводена с появата на автоантитела, които взаимодействат с чернодробните и бъбречните микрозоми (анти-LKM II). Антигенът, към който са насочени тези антитела, принадлежи към семейството P450-II-C, което също участва в метаболизма на тиениловата киселина.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.