Лекарствената болест в проблема с нежеланите лекарствени реакции: актуално състояние

През 20-ти век страничните ефекти на лекарствата и лекарствено-индуцираните заболявания продължават да бъдат най-належащите медицински и социални проблеми.

Според СЗО, страничните ефекти от лекарствата в момента са на 5-то място в света след сърдечно-съдовите, онкологичните, белодробните заболявания и травмите.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини за заболяване, предизвикано от наркотици

Причините за постоянното годишно увеличение на случаите на нежелани лекарствени реакции и заболявания, причинени от лекарства, са:

• нарушаване на екологията на околната среда;
• наличието на пестициди, консерванти, антибиотици и хормонални агенти в хранителните продукти;
• продължителност на курса на лечение с лекарствени продукти (ЛП) за много заболявания;
• полифармация (на фона на стрес, урбанизация, химизация на индустрията, селското стопанство и ежедневието);
• самолечение;
• безотговорност на държавната политика по въпросите на продажбата на лекарства (без рецепти);
• фармакологичен бум (ръст в производството на маркови лекарства, генерични лекарства, хранителни добавки).

Фармацевтичният бум се доказва от данните за употребата на фармацевтичния пазар на Украйна на повече от 7 хиляди лекарства в 15 хиляди лекарствени форми, произведени от 76 страни по света. Тези данни се потвърждават от обемите на аптечните продажби на лекарства от местно и чуждестранно производство в парично, физическо изражение и доларово изражение.

От всички прояви на странични ефекти на лекарствата, според Украинския център за изследване на ПДСЛ, 73% са алергични реакции, 21% са странични ефекти, свързани с фармакологичното действие на лекарствата, а 6% са други прояви. В дерматовенерологията най-често регистрираните прояви на странични ефекти на лекарствата включват:

• истински алергични реакции (лекарствена и серумна болест) - 1-30%;
• токсико-алергични реакции - 19%;
• псевдоалергични реакции - 50-84%;
• фармакофобия - няма данни.

Въпреки дългата история на проблемите със страничните ефекти на лекарствата и лекарствено-индуцираните заболявания, все още има много нерешени и спорни въпроси: липсата на официална статистика, липсата на единен поглед върху тяхната терминология и класификация, несъответствието на вътрешната терминология на истинските алергични реакции към лекарства с терминологията на МКБ-10-та ревизия, въпросите за диагностициране на страничните ефекти на лекарствата и лекарствено-индуцираните заболявания, и по-специално, целесъобразността от провеждане на кожни тестове с лекарства преди операция и започване на антибиотична терапия, въпросите за терапията на лекарствено-индуцираните заболявания.

В момента официалната статистика е само върхът на айсберга, тъй като тя практически не се води.

Няма общоприета класификация на нежеланите лекарствени реакции. Основните подходи (етиологичен и клинично-описателен), които са били използвани преди това при съставянето на класификации, не са били приложими в този случай, тъй като е известно, че едно и също лекарство може да причини различни клинични картини и обратно. Следователно, патогенетичният принцип най-често се използва като основа за съществуващите в момента класификации на нежеланите лекарствени реакции. Класификацията, която най-добре отговаря на съвременните концепции, е тази, която разграничава:

• фармакологичен страничен ефект;
• токсичен страничен ефект;
• страничен ефект, причинен от нарушение на имунната система;
• псевдоалергични реакции към лекарства;
• канцерогенен ефект;
• мутагенен ефект;
• тератогенен ефект;
• странични ефекти, причинени от масивна бактериолиза или промени в екологията на микробите (реакция на Яриш-Херксхаймер, кандидоза, дисбактериоза);
• наркомания (наркомания и злоупотреба с вещества, толерантност, синдром на абстиненция, психогенни реакции и психофобия).

В клиничната практика, от всички видове странични ефекти на фармакотерапията, най-разпространени са реакциите, причинени от нарушение на имунната система на организма, т. нар. истински алергични реакции. Въпросът за тяхната терминология обаче все още е спорен. Ако Е. А. Аркин (1901), Е. М. Тареев (1955), Е. Я. Северова (1968), Г. Майдраков, П. Попхристов (1973), Н. М. Грачева (1978) са наричали проявите на истински алергични реакции към лекарства „лекарствена болест“, считайки я за аналог на „серумна болест“, то други изследователи - лекарствена алергия, токсикодермия. Междувременно, според дългосрочни клинични наблюдения и експериментални изследвания, проведени от нашия институт, има основания да се разглеждат истинските алергични реакции към лекарства не като симптом или синдром, а като самостоятелно многофакторно заболяване - като вторично заболяване, развиващо се на фона на някакъв патологичен процес и многократно приложение на средни терапевтични дози лекарства, причинено не толкова от фармакологичните характеристики на лекарството, колкото от характеристиките на имунната система на пациента и неговата конституционна и генетична предразположеност. Резултатите от проучванията показват, че с развитието на лекарствено заболяване, всички системи на организма участват в патологичния процес, въпреки факта, че клинично заболяването може да протече с преобладаващо увреждане на една от тях, най-често кожата. Ето защо лекарственото заболяване, наред с клиницистите от всички специалности, е от особен интерес предимно за дерматолозите.

Развитието на лекарствено-индуцираното заболяване се основава на имунологични механизми, които напълно съответстват на моделите на всякакви други алергични реакции към антиген. Следователно, в хода на лекарствено-индуцираното заболяване, както и в хода на всеки алергичен процес, се разграничават три етапа: имунологичен, патохимичен и патофизиологичен (или етапът на клиничните прояви). Характеристиките на лекарствено-индуцираното заболяване се проявяват само в имунологичния етап и се състоят във факта, че на този етап лекарството се превръща от хаптен в пълноценен антиген, към който р-лимфоцитите започват да произвеждат антитела и сенсибилизирани лимфоцити в големи количества. Колкото повече антиген постъпва в организма, толкова по-висока става концентрацията на антитела и сенсибилизирани лимфоцити. В морфологично и функционално отношение сенсибилизираните клетки не се различават от нормалните и сенсибилизираният човек е практически здрав, докато алергенът не попадне отново в тялото му и не настъпят антиген-антитела реакции, придружени от масивно освобождаване на медиатори и патофизиологични нарушения.

Развитието на алергичния процес при лекарствено-индуцирано заболяване обикновено протича по четири вида алергични реакции. В този случай IgE-зависимата дегранулация се инициира само от специфични алергени, които вече са в организма, се свързват с IgE молекули, фиксирани на повърхността на базофилите и мастоцитите, благодарение на специален рецептор с висок афинитет към Fc фрагмента на IgE. От своя страна, свързването на специфичен алерген с IgE образува сигнал, предаван чрез рецепторите и включващ биохимичен механизъм на активиране както на мембранните фосфолипиди с производството на инозитол трифосфат и диацилглицерол, така и на фосфокиназата с последващо фосфорилиране на различни цитоплазмени протеини. Тези процеси променят съотношението на cAMP и cGMP и водят до повишаване на съдържанието на цитозолен калций, което насърчава движението на базофилните гранули към клетъчната повърхност. Мембраните на гранулите и клетъчната мембрана се сливат и съдържанието на гранулите се освобождава в извънклетъчното пространство. По време на процеса на дегранулация на периферните кръвни базофили и мастоцити, съвпадащ с патохимичния стадий на алергичната реакция, се освобождават медиатори (хистамин, брадикинин, серотонин) и различни цитокини в големи количества. В зависимост от локализацията на антиген-антителните комплекси (IgE-мастоцити или периферни кръвни базофили) върху определен шоков орган, могат да се развият различни клинични прояви на лекарствено заболяване.

За разлика от лекарствено-индуцираните заболявания, псевдоалергичните реакции нямат имунологичен стадий и следователно техните патохимични и патофизиологични стадии протичат без участието на алергични IgE антитела с прекомерно освобождаване на медиатори, което се случва по неспецифичен начин. В патогенезата на това прекомерно неспецифично освобождаване на медиатори при псевдоалергията участват три групи механизми: хистамин; нарушения на активирането на комплементната система; нарушения на метаболизма на арахидоновата киселина. Във всеки конкретен случай водеща роля се отдава на един от тези механизми. Въпреки разликите в патогенезата на лекарствено-индуцираните заболявания и псевдоалергичните реакции, в патохимичния стадий и в двата случая се освобождават едни и същи медиатори, което причинява едни и същи клинични симптоми и прави диференциалната им диагноза изключително трудна.

При лекарствено-индуцираните заболявания, освен промените в имунната хомеостаза, се нарушават: невроендокринната регулация, процесите на липидна пероксидация и антиоксидантната защита. През последните години е изследвана ролята на периферната връзка на еритроцита в патогенезата на лекарствено-индуцираните заболявания, което позволи да се идентифицира повишаване на хетерогенността на популацията от циркулиращи еритроцити с преобладаване на техните макроформи, промяна в бариерните функции на еритроцитните мембрани, преразпределение на калиево-натриевите градиенти между плазмата и еритроцитите, проявяващо се със загуба на излишен калий и увеличаване на навлизането на натриеви йони в клетките и показващо нарушение на йонно-транспортната функция на еритроцитите. Същевременно е разкрита зависимост на показателите, характеризиращи физикохимичните свойства на еритроцитите, от клиничните симптоми на лекарствено-индуцираното заболяване. Анализът на тези изследвания показва, че еритроцитите са чувствителна връзка в периферната система на еритроцита в механизмите на развитие на лекарствено-индуцираните заболявания и следователно техните морфометрични показатели, както и функционалното състояние на техните мембрани, могат да бъдат включени в алгоритъма за изследване на пациентите. Тези данни са в основата на разработването на биофизични методи за експресна диагностика на лекарствено-индуцирани заболявания, базирани на измерване на нивата на абсорбция на ултразвук от еритроцитите, както и оценка на скоростта на утаяване на еритроцитите при наличие на предполагаеми лекарствени алергени, които се сравняват благоприятно с традиционните имунологични тестове, тъй като са по-чувствителни и позволяват диагностиката да се извърши за 20-30 минути.

Ролята на синдрома на ендогенна интоксикация е установена в патогенезата на лекарствено-индуцираните заболявания, както се вижда от високото ниво на средномолекулни пептиди, както и от появата на фракция А с подфракции Al, A2, A3, липсващи при практически здрави хора, по време на хроматографския им анализ. Структурата на гените, които контролират механизмите на фармакологичен отговор и са отговорни за синтеза на имуноглобулини Е и развитието на сенсибилизация, се променя. В същото време благоприятни условия за развитие на сенсибилизация се срещат главно при индивиди със специален фенотип на ензимните системи, например с намалена активност на чернодробната ацетилтрансфераза или ензима глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа на еритроцитите, следователно сега, повече от всякога, е изключително важно да се изследва фенотипът в патогенезата на лекарствено-индуцираните заболявания - външни прояви на генотипа, т.е. набор от признаци при индивиди, които са склонни към развитие на алергични реакции към лекарства.

Разнообразието от имунологични типове при лекарствено-индуцираните заболявания се изразява в полиморфизма на клиничните прояви - генерализирани (мултисистемни) лезии (анафилактичен шок и анафилактоидни състояния, серумна болест и серумноподобни заболявания, лимфаденопатии, лекарствена треска)

• с преобладаващи кожни лезии:
• често срещани (като уртикария и оток на Куинке; розовия склероза на Жибер, екзема, различни екзантеми),
• по-рядко срещани (като еритема мултиформе ексудативна; везикуларни обриви, наподобяващи дерматит на Дюринг; васкулит; дерматомиозит), редки (синдром на Лайел; синдром на Стивънс-Джонсън);
• с преобладаващо увреждане на отделни органи (бели дробове, сърце, черен дроб, бъбреци, стомашно-чревния тракт);
• с преобладаващо увреждане на хематопоетичните органи (тромбоцитопения, еозинофилия, хемолитична анемия, агранулоцитоза);
• с преобладаващо увреждане на нервната система (енцефаломиелит, периферен неврит).

Въпреки това, все още няма единно мнение относно клиничната класификация на лекарствено-индуцираните заболявания.

Липсата в МКБ-10 на термин, който обединява прояви на истински алергични реакции към лекарства, показва, първо, несъответствие между международната и нашата терминология, и второ, всъщност не позволява статистика и ни принуждава да изучаваме разпространението на страничните ефекти на фармакотерапията главно по броя на заявките.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Диагностика на лекарствено-индуцирано заболяване

С характерна алергологична анамнеза и типични клинични прояви, диагнозата лекарствено-индуцирано заболяване не създава трудности. Диагнозата се потвърждава бързо и лесно, когато има временна връзка между приема на лекарства и развитието на алергичен процес, цикличният характер на процеса и сравнително бързата му ремисия след спиране на лошо поносимото лекарство. В същото време трудностите при диференциалната диагноза на лекарствено-индуцираното заболяване и основното заболяване, за чието усложнение често се приема, не са необичайни, тъй като кожните симптоми на лекарствено-индуцираното заболяване имат голямо сходство с клиничната картина на много истински дерматози, някои инфекциозни заболявания, както и токсични и псевдоалергични реакции.

Като се има предвид гореизложеното, се използва поетапна диагностика на лекарствено-индуцираното заболяване:

• оценка на данните от алергичната история и клиничните критерии за лекарствено-индуцирано заболяване;
• оценка на резултатите от клиничното и лабораторното изследване;
• оценка на специфично имунологично изследване с цел установяване на етиологичния фактор на алергичния процес;
• диференциална диагноза между истински и псевдоалергични реакции към лекарства;
• диференциална диагноза на лекарствено-индуцирано заболяване и токсични реакции;
• диференциална диагностика на лекарствено-индуцирано заболяване и някои инфекциозни заболявания (морбили, скарлатина, рубеола, варицела, вторичен ранен, пресен и рецидивиращ сифилис);
• диференциална диагноза на лекарствено-индуцирано заболяване и истински дерматози;
• диференциална диагноза на лекарствено-индуцираните заболявания и психогенните реакции (психофобии).

Диагнозата на истинските и псевдоалергичните реакции се основава предимно на субективни критерии за техните различия (при псевдоалергията, според алергологичната анамнеза, няма период на сенсибилизация; продължителността на псевдоалергичните реакции е краткотрайна; няма повтарящи се реакции при употреба на химически подобни лекарства). От обективните диференциално-диагностични критерии може да се разчита само на резултатите от специфични за епруветката имунологични тестове, които при псевдоалергични реакции към лекарства обикновено са отрицателни.

Токсичните странични ефекти на лекарствата се проявяват чрез:

• предозиране с лекарства; натрупване на лекарства поради нарушено елиминиране, причинено от чернодробна и бъбречна недостатъчност; откриване на ензимопатии, които се характеризират със забавяне на метаболизма на терапевтичните дози лекарства.
• Положителен интрадермален тест с физиологичен разтвор показва психофобия.
• Най-много противоречия възникват при установяване на етиологичната диагноза на лекарствено-индуцирано заболяване.
• Като правило, етиологичната диагноза на лекарствено-индуцираното заболяване се извършва с помощта на:
• провокативни тестове (сублингвален тест, назален тест, кожни тестове);
• специфични имунологични и биофизични тестове.

От провокативните тестове, сублингвалните, назалните и конюнктивалните тестове се провеждат сравнително рядко, въпреки че не са описани случаи на алергични усложнения. Традиционно по-широко се използва поетапното стадиране на капкови, апликационни, скарификационни и интрадермални тестове, чиято диагностична стойност остава спорна в продължение на няколко десетилетия. Наред с противниците на използването на кожни тестове с цел прогнозиране и диагностика на лекарствени заболявания, дори тези, които разчитат на тяхното стадиране, признават тяхната нецелесъобразност, свързана с опасност за живота на пациента и ниска информативност поради развитието на фалшиво положителни и фалшиво отрицателни реакции. Междувременно, през последните години е издаден проект на нова заповед за подобряване на диагностиката на лекарствените заболявания, в която акцентът в диагностиката продължава да се поставя върху кожните тестове.

Най-честите причини за фалшиво положителни реакции на кожни тестове са: повишена чувствителност на кожните капиляри към механично дразнене; неспецифично дразнещо действие на алергените поради неправилното им приготвяне (алергенът трябва да е изотоничен и да има неутрална реакция); трудност при дозирането на приложения алерген; чувствителност към консерванти (фенол, глицерин, тимерозал); метаалергични реакции (положителни реакции в определен сезон от годината с алергени, към които пациентите не реагират в други периоди от годината); наличие на общи алергенни групи между някои алергени; използване на нестандартизирани разтвори за разреждане на лекарства.

Следните са известни причини за фалшиво отрицателни реакции: липса на необходимия лекарствен алерген; загуба на алергенни свойства на лекарствения продукт поради дългосрочното му и неправилно съхранение или по време на процеса на разреждане, тъй като все още няма стандартизирани лекарствени алергени; липса или намалена чувствителност на кожата на пациента, причинена от:

• липса на антитела, сенсибилизиращи кожата;
• ранен стадий на развитие на свръхчувствителност;
• изчерпване на резервите от антитела по време на или след обостряне на заболяването;
• намалена кожна реактивност, свързана с нарушено кръвоснабдяване, подуване, дехидратация, излагане на ултравиолетова радиация и старост;
• приемани от пациента непосредствено преди тестване на антихистамини.

Важен фактор, ограничаващ използването на кожни тестове с лекарства, е тяхната относителна диагностична стойност, тъй като регистрирането на положителни резултати от тях до известна степен показва наличието на алергия, а отрицателните по никакъв начин не показват липсата на алергично състояние при пациента. Този факт може да се обясни с факта, че, първо, повечето лекарства са хаптени - непълни алергени, които стават пълноценни само когато се свържат с албумини от кръвния серум. Ето защо не винаги е възможно да се пресъздаде реакция върху кожата, адекватна на тази, протичаща в организма на пациента. Второ, почти всички лекарства претърпяват редица метаболитни трансформации в организма и сенсибилизацията се развива, като правило, не към самото лекарство, а към неговите метаболити, което може да се посочи и като отрицателна реакция към тестваното лекарство.

В допълнение към ниската им информативност и относителната диагностична стойност, има много други противопоказания за кожни тестове, като основните са: остра фаза на всяко алергично заболяване; анамнеза за анафилактичен шок, синдром на Лайел, синдром на Стивънс-Джонсън; остри интеркурентни инфекциозни заболявания; обостряне на съпътстващи хронични заболявания; декомпенсирани състояния при заболявания на сърцето, черния дроб, бъбреците; кръвни заболявания, онкологични, системни и автоимунни заболявания; конвулсивен синдром, нервни и психични заболявания; туберкулоза и конверсия на туберкулинов тест; тиреотоксикоза; тежък захарен диабет; бременност, кърмене, първите 2-3 дни от менструалния цикъл; възраст под три години; период на лечение с антихистамини, мембранни стабилизатори, хормони, бронходилататори.

Един от важните моменти, ограничаващи използването на кожни тестове, е невъзможността за прогнозиране на развитието на странични ефекти, които не са медиирани от имуноглобулин Е. Провеждането на кожни тестове се усложнява от неподходящостта на неразтворими лекарства за тях, както и от продължителността на тяхното провеждане при поетапно провеждане, особено като се има предвид, че тестът във всяка модификация може да се прави само с едно лекарство на ден, а диагностичната му стойност е ограничена до кратък период от време. Очевидно, като се вземат предвид всички недостатъци на кожните тестове с лекарства, те не бяха включени в диагностичните стандарти, т.е. в списъка със задължителни методи за изследване на пациенти с остри токсико-алергични реакции към лекарства, препоръчани от Института по имунология на Министерството на здравеопазването на Руската федерация и Руската асоциация на алерголозите и клиничните имунолози. Междувременно, в множество публикации не само от миналото, но и от последните години, включително в законодателните документи на Украйна, кожните тестове продължават да се препоръчват както с цел установяване на етиологична диагноза на лекарствено заболяване, така и с цел неговото прогнозиране преди започване на лечение, особено преди прилагане на инжекционна антибиотична терапия. Така, съгласно заповедта на Министерството на здравеопазването и Академията на медицинските науки на Украйна от 02.04.2002 г. № 127 „За организационни мерки за внедряване на съвременни технологии за диагностика и лечение на алергични заболявания“ и приложеното към нея приложение № 2 под формата на Инструкции за процедурата за провеждане на диагностика на лекарствена алергия във всички лечебни и профилактични заведения, при предписване на лечение на пациенти, използващи инжекционни антибиотици и анестетици, се регламентират задължителни кожни тестове за предотвратяване на усложнения от фармакотерапията. Съгласно инструкциите, антибиотикът се разрежда със сертифициран разтвор, така че 1 ml да съдържа 1000 U от съответния антибиотик. Кожният тест се провежда върху предмишницата, след избърсване на кожата със 70% разтвор на етилов алкохол и отстъпване на 10 cm от лакътния сгъване, с интервал от 2 cm между тестовете, и едновременно с не повече от 3-4 лекарствени препарата, както и паралелно с положителни (0,01% разтвор на хистамин) и отрицателни (разреждаща течност) контроли. Препоръчва се провеждането предимно на прик тест, който за разлика от скарификационния тест е по-унифициран, специфичен, естетически, икономичен, по-малко опасен и травматичен. За да се увеличи допълнително информативното съдържание на кожното тестване, се препоръчва провеждането на ротационен прик тест, чиято същност е, че след убождане на кожата, специален ланцет се фиксира за период до 3 секунди, след което се завърта свободно на 180 градуса в едната посока и на 180 градуса в другата. Реакцията се записва след 20 минути (при отрицателна реакция - липса на хиперемия, при съмнителна реакция - хиперемия 1-2 мм,с положителна реакция - 3-7 мм, с положителна реакция - 8-12 мм, в случай на хиперергична реакция - 13 мм или повече).

В Инструкциите за процедурата за провеждане на диагностика на лекарствени алергии, освен спорния характер на въпроса за легитимността на използването на кожни тестове с лекарства за тази цел, има много други спорни моменти относно технологията на тяхното провеждане. Така, според инструкциите, кожен провокационен тест може да се проведе в случай на алергична реакция от реагин тип, докато в случай на реакция от цитотоксичен и имунокомплексен тип са показани лабораторни изследвания, а в случай на реакция на забавена свръхчувствителност - лабораторни изследвания и апликационни тестове. Въпреки това, както показват клиничните наблюдения, преди започване на инжекционна антибиотична терапия е просто невъзможно да се предвиди предварително вида на алергичната реакция при пациент с необременена алергологична анамнеза, ако тази реакция внезапно се развие.

Не по-малко спорно е и указанието за възможността за провеждане на кожно тестване едновременно с 3-4 лекарства, тъй като по този въпрос има противоположни мнения, според които кожен тест може да се направи само с едно лекарство в един и същи ден.

Съмнително е дали е възможно да се приложи постулатът от инструкцията, че кожните тестове с лекарства трябва да се провеждат под наблюдението на алерголог или лекари, преминали специално алергологично обучение, включително мерки за предоставяне на реанимационни грижи на пациенти с анафилаксия. В Украйна има ограничен брой такива специалисти, представени само от лекари от градски и регионални алергологични кабинети и болници, и следователно кожните тестове с лекарства във всички лечебни и превантивни заведения, съгласно нормативните документи, ще се извършват, както и преди, от необучени медицински работници. Всъщност нормативният документ за организацията на алергологичната служба в Украйна няма икономическа основа за неговото прилагане, тъй като, предвид икономическата ситуация в страната, в момента е също толкова нереалистично да се обучават специалисти, компетентни в алергологията, за всички лечебни заведения, колкото и да се осигурят тези заведения с инструменти и стандартизирани лекарствени комплекти за скринингова диагностика.

Като се вземат предвид всички недостатъци и противопоказания на кожните тестове, както и ежегодното увеличение на алергичните и псевдоалергичните реакции към лекарства, целесъобразността на употребата им с антибиотици преди началото на инжекционна антибиотична терапия е под въпрос, както при пациенти с често срещани дерматози с усложнена пиодермия, така и при пациенти с полово предавани инфекции, в острия или подостър период на тяхното заболяване. Междувременно, въпреки всички противопоказания и опасности от кожните тестове, както и ниската им информативност, законодателните документи, отнасящи се до дерматовенерологичната служба, продължават да настояват за целесъобразността на употребата им преди началото на антибиотична терапия, както се вижда от проекта на нова заповед, публикувана от Министерството на здравеопазването и Националната академия на медицинските науки на Украйна за подобряване на диагностиката на лекарствени заболявания, в която акцентът все още е върху кожните тестове.

Според нас, тъй като кожните тестове с лекарства имат много противопоказания и ограничения, а също така са опасни за живота на пациентите и често са изпълнени с възможност за получаване на фалшиво положителни и фалшиво отрицателни резултати, е по-целесъобразно да се използват специфични имунологични тестове при провеждане на етиологична диагностика. Отношението към тях, както и към кожните тестове, е не по-малко противоречиво поради техните недостатъци: продължителност на прилагане; липса на стандартизирани диагностични лекарствени алергени; трудности при придобиване на необходимата материална база (вивариум, радиоимунна лаборатория, флуоресцентен микроскоп, ензимно-имунологичен анализатор, тестови системи и др.). Освен това трябва да се вземе предвид, че все още няма стандартизирани диагностични лекарствени алергени, в резултат на което е необходимо да се работи с алергени, характеризиращи се с различни физикохимични параметри, за които не винаги е възможно да се изберат оптимални концентрации, както и техните разтворители. Поради това през последните години са разработени биофизични методи за бърза диагностика на лекарствено-индуцирани заболявания, позволяващи етиологичната диагностика да се извършва в рамките на 20-30 минути, докато почти всички специфични имунологични тестове изискват дълго време за извършване.

От тези биофизични методи за етиологична експресна диагностика на лекарствено-индуцирани заболявания, разработени в Държавната институция „Институт по дерматология и венерология на Националната академия на медицинските науки на Украйна“, следва да се отбележи следното, въз основа на оценката:

• максимална интензивност на ултраслаба луминесценция на кръвен серум, предварително инкубиран с предполагаем лекарствен алерген и индуциран от водороден пероксид;
• скоростта на настъпване на хемолиза на еритроцитите при наличие на предполагаеми лекарствени алергени;
• скорост на утаяване на еритроцитите при наличие на предполагаеми лекарствени алергени;
• нивото на абсорбция на ултразвук в еритроцити, предварително инкубирани с предполагаем лекарствен алерген.

Освен това, институтът е разработил диагностични устройства за етиологична експресна диагностика чрез оценка на: скоростта на утаяване на еритроцитите (в сътрудничество с Националния технически университет по радиоелектроника); нивото на абсорбция на ултразвук от еритроцити, предварително инкубирани с предполагаем лекарствен алерген (в сътрудничество с Харковския инструментален завод „Т. Г. Шевченко“).

Автоматизираните информационни системи (АИС), разработени съвместно с Харковския национален политехнически университет и Харковския институт по радиоелектроника, предоставят голяма помощ при ранната диагностика на лекарствено-индуцираните заболявания. Те позволяват: идентифициране на рискови групи; количествено определяне на степента на риск от алергодерматози за всеки изследван индивид; оценка на психоемоционалното състояние на работниците и служителите на предприятията; провеждане на автоматизиран професионален подбор на кандидати за работа; водене на отчет за професионални и професионални алергични заболявания; анализ на ефективността на превантивните мерки; даване на препоръки за избор на индивидуален превантивен комплекс в зависимост от състоянието на имунната хомеостаза и адаптивните и компенсаторни възможности на организма.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Лечение на лекарствено-индуцирано заболяване

Лечението на лекарствено-индуцирания бронхит е трудно поради честата полисенсибилизация дори към кортикостероиди и антихистамини. То се основава на данни за патогенетичните механизми и отчитане на индивидуалното състояние. Лечението на лекарствено-индуцирания бронхит се провежда на два етапа. На първия етап от лечението се предприемат мерки за извеждане на пациента от острото състояние, при което най-ефективният метод е отстраняването на лекарството, към което пациентът е сенсибилизиран, от организма и околната среда, както и изключването на по-нататъшната му употреба, което не винаги е осъществимо. Основните лекарства за остри прояви на лекарствено-индуциран бронхит в съвременните условия продължават да бъдат кортикостероидите. Важно място в терапията заемат антихистамините и мерките, насочени към нормализиране на водно-електролитно-протеиновия баланс чрез въвеждане на детоксикиращи разтвори (изотоничен разтвор, реополиглюкин, хемодез) и диуретици (лазикс, фуроземид и др.). Междувременно липсата на съвременни инжекционни хипосенсибилизиращи лекарства създава трудности при предоставянето на интензивна терапия на пациенти с анафилактичен шок.

Важно място в лечението на лекарствени заболявания с остри клинични прояви заема външната терапия. В допълнение към лосионите, широко се използват кортикостероидни мехлеми и кремове, чиято ефективност зависи не само от активния кортикостероид, но и от неговата основа. Специално внимание заслужават кремовете Advantan, Elokom, Celestoderm B, а в случай на инфекция - Celestoderm с Garamicin, Diprogent.

Вторият етап на лечение започва на етапа на ремисия, по време на който се провежда пълен набор от мерки, насочени към промяна на реактивността на пациента и предотвратяване на бъдещи рецидиви. В случай на полисенсибилизация към лекарства, която често се комбинира с хранителни, бактериални, поленови, слънчеви и студови алергии, е показана неспецифична терапия, която използва традиционни десенсибилизиращи средства (кортикостероиди и антихистамини, калций, натрий и др.). От антихистамините се предпочитат лекарства от второ поколение (кларитин, семпрекс, хисталонг) или трето поколение (телфаст, хистафен, ксизал), които имат висок афинитет и сила на свързване с HI рецепторите, което, наред с липсата на седативен ефект, позволява употребата на лекарства веднъж дневно, за продължителен период от време, без да се заменят с друг алтернативен антихистамин. За пациенти с анамнеза за рецидивиращо лекарствено-индуцирано заболяване, лекарство по избор в момента са антихистамините от трето поколение Телфаст, Гистафен, Ксизал, които са свободни от страничните ефекти на лекарствата от второ поколение - ефекти върху централната нервна и сърдечно-съдовата система.

Ентеросорбцията (активен въглен, сорбогел, полифепан, ентеродез и др.) се използва успешно.

Въз основа на данни за неврохуморалната регулация на процесите на имуногенеза се използват лекарства с адренергично блокиращо действие - домашни адренергични блокери - пироксан и бутироксан, които действат селективно върху адренергичните неврони, концентрирани в хипоталамуса.

Като се има предвид ролята на вегетативната нервна система в механизмите на развитие на лекарствено-индуцираните заболявания, е ефективно да се предписва кватерон (дневна доза 0,04-0,06 g), който има нормализиращ ефект върху дисфункцията на вегетативната нервна система поради блокирането на H-холинергичните рецептори на автономните ганглии. Ефективни са антиоксидантните лекарства (витамини А, Е, С и др.), акупунктурата и нейната разновидност - цигун терапия. Показано е по-широко приложение на други нелекарствени и физиотерапевтични методи на лечение, като електросън, микровълнова терапия на надбъбречните жлези, магнитотерапия, ултразвукова терапия, UHF терапия, лекарствена електрофореза, психотерапия, хипноза, климатотерапия, хипотермия и др.

Сред новите методи за лечение на лекарствено-индуцирани заболявания, разработени в института, трябва да се отбележи следното:

• комплексно-последователен метод, състоящ се от последователно въздействие на комплекс от лекарства върху различни нива на интеграция на тялото, започвайки с висшите части на централната нервна система и завършвайки с органите на имуногенезата;
• метод за лечение на пациенти с алергични дерматози със сложна алергологична анамнеза, който включва прилагане на ултразвук в проекционната област на надбъбречните жлези, който се отличава с това, че допълнително се прилага ежедневно към тимусната жлеза променливо магнитно поле с интензитет 1-2 W/cm2 в продължение на 10 минути, в постоянен режим, докато ултразвукът се прилага през ден, като се използва емитер с диаметър 4 cm, лабилна техника, импулсен режим, интензитет 0,4 W/cm2, продължителността на процедурата е 5 минути от всяка страна до настъпване на клинична ремисия;
• метод за лечение на пациенти с алергии към лекарства, включващ предписване на комплекс от фармакологични средства и физиотерапевтични въздействия, който се отличава с факта, че при истинска алергия имунологичният конфликт се нормализира чрез предписване на магнитотерапия по трансцеребрален метод и ултразвук в областта на проекцията на тимуса, които се редуват през ден с микровълнова терапия в областта на шийните симпатикови възли и ултразвук в областта на проекцията на слезката, а при псевдоалергия се коригират кортико-хипоталамо-хипофизните взаимоотношения и чернодробната функция чрез предписване на магнитотерапия в областта на яката и ултразвук в областта на проекцията на черния дроб, нивото на хистамин - с антихистамини, нивото на ненаситени мастни киселини - с калциеви антагонисти, и активността на комплемента - с инхибитори на протеолизата, като се повтарят лечебните режими до настъпване на клинична ремисия;
• метод за лечение на пациенти с алергични дерматози със сложна алергологична анамнеза, включващ прилагане на ултразвук в областта на проекцията на надбъбречните жлези, който се отличава с факта, че допълнително се провежда супракубитално лазерно облъчване в продължение на 15 минути при мощност на лазера от 5 до 15 W, като тези процедури се редуват през ден, а към тимусната жлеза се прилага и променливо магнитно поле с интензитет 1-2 W ежедневно в продължение на 10 минути в постоянен режим, докато настъпи клинична ремисия;
• метод за лечение на дерматози със сложна алергологична анамнеза, включващ фармакологични средства, който се отличава с факта, че електросонфореза с пироксан (със съпътстваща хипертония) или бутироксан (със съпътстваща хипотония и нормално кръвно налягане) се предписва допълнително през ден, а в незаети дни - микровълнова терапия върху проекцията на надбъбречните жлези;
• метод за лечение на дерматози със сложна алергологична анамнеза, включващ фармакологични средства, който се отличава с факта, че върху проекцията на надбъбречните жлези допълнително се предписва високочестотна електротерапия, която се редува с електросън, докато в дните на електросън допълнително се предписва ултразвукова фонофореза на токоферол ацетат върху проекцията на черния дроб;
• Метод за лечение на дерматози с обременена алергична анамнеза, включващ фармакологични средства, който се отличава с факта, че допълнително се предписва локална хипотермия, редуваща се с нискотемпературни ефекти върху 3-4 БАП с общо и сегментно-рефлекторно действие, като температурата на експозиция по време на терапията се намалява от + 20 до - 5 градуса по Целзий, а периодът на експозиция се увеличава от 1 на 10 минути.

Що се отнася до използването на нови технологии при лечението на лекарствено-индуцирана полисенсибилизираща болест в стадий на ремисия, апликаторът за резонансна корекция на информационно-обменни натоварвания „AIRES“ може да се разглежда като средство на избор, ако тялото се счита за орган, който възприема и предава непрекъснат поток от информация, а лекарствено-индуцираното заболяване е резултат от информационен срив.

Разглеждайки лекарствено-индуцираното заболяване като разрушаване на защитните и адаптивни механизми и нарушение на адаптацията (дезадаптация), което е съпроводено със структурни и функционални промени на всички нива и преди всичко с нарушения на невроендокринната и имунната системи, които са патогенетична основа за развитието на заболяването, през последните години се наблюдава засилен интерес към проблема с имунотерапията, т.е. предписването на пациентите на комплекс от лекарства, които активно влияят върху имунната реактивност на организма в зависимост от установените нарушения в едно или друго звено на имунната система.

Ако разглеждаме лекарствено-индуцираното заболяване като хроничен рецидивиращ процес и свързания с него стрес, причинен от нарушение на адаптацията, то то води до появата на физически и психологически промени с развитието на признаци, характерни за синдрома на хроничната умора с астенични симптоми, намалявайки качеството на живот на пациентите и изисквайки рехабилитационни мерки, по време на които е препоръчително да се даде предимство на нелекарствени методи или тяхната комбинация с хипосенсибилизиращи средства.

Обобщавайки всичко гореизложено, следва да се отбележи, че наред с успехите по проблема с лекарствените заболявания, все още има много нерешени въпроси. По този начин, въпросът за работата с Международната медицинска статистическа класификация на болестите, Десета ревизия (МКБ-10) остава отворен. Няма официална статистика за разпространението на лекарствените заболявания, което прави невъзможен анализът на тяхната динамика по региони, усложнява прилагането на превантивни, противорецидивни и рехабилитационни мерки сред пациентите и рисковите групи. Трудностите при диференциалната диагноза на лекарствените заболявания и истинските дерматози (уртикария, васкулит, екзема и др.), някои инфекциозни заболявания (скарлатина, морбили, рубеола, краста, рецидивиращ сифилис и др.), психогенните и псевдоалергичните реакции към лекарства създават ситуация, в която за практикуващия лекар е трудно да постави правилна диагноза, във връзка с което пациентите с лекарствени заболявания често се регистрират под други диагнози. Ситуацията се утежнява от факта, че дори ако въз основа на алергологичната анамнеза и клиничните данни има съмнение, че пациентът развива лекарствено-индуцирано заболяване, повечето лекари не могат да потвърдят клиничната си диагноза с резултатите от специфични имунологични изследвания поради факта, че много лечебни заведения просто не се занимават с етиологична диагностика.

Сред спорните въпроси може да се посочи липсата на единен поглед върху терминологията и класификацията на лекарствено-индуцираните заболявания, както и целесъобразността или липсата на такива за провеждане на кожни тестове с лекарства преди операция и започване на антибиотична терапия. Не по-малко спорни са въпросите за консенсус сред дерматолозите и алерголозите относно лечението на пациенти с лекарствено-индуцирано заболяване и други алергични дерматози. Известно е, че функционалната отговорност на алерголозите е да идентифицират етиологичния фактор на алергиите и да ги лекуват предимно със специфични алергени. Дългосрочните наблюдения обаче показват, че специфичното лечение на лекарствено-индуцираните заболявания и алергичните дерматози в момента практически не се използва. Специфичната диагностика за идентифициране на лекарството, отговорно за развитието на алергично състояние, е важна, но все пак спомагателна. Водеща роля при диагностицирането на лекарствено-индуцираното заболяване, наред с данните от алергологичната анамнеза, играе клиничната картина. Следователно, при пациенти с лекарствено-индуцирано заболяване с предимно кожни прояви, които се регистрират най-често, водещ специалист е дерматологът, тъй като само той е в състояние да проведе диференциална диагностика на клиничните прояви, наподобяващи всяка истинска дерматоза. Алерголог, дори квалифициран, но без познания по дерматология, може неправилно да интерпретира клиничните прояви и да приеме кожно или инфекциозно заболяване за лекарствено предизвикано заболяване.

Проф. Е.Н. Солошенко. Лекарствено-индуцирано заболяване в проблема със страничните ефекти на лекарствата: съвременно състояние // Международно медицинско списание - № 3 - 2012