Ламотрижин

Ламотрин е антиконвулсант и съдържа веществото ламотрижин.

[ 1 ]

Показания Lamotrina

Сред показанията:

• лечение на епилепсия. При деца на 12 и повече години и възрастни: в комбинация или за монотерапия на генерализирани или парциални форми на епилептични припадъци (също от тонично-клоничен тип), както и заедно с тези припадъци, които се развиват на фона на синдрома на Lennox-Gastaut. За деца на възраст 2-12 години с гореспоменатите нарушения - като допълнително лекарство;
• монотерапия за типични форми на лека епилепсия;
• Лечение на биполярни разстройства при възрастни. Превенция на развитието на стадии на емоционални разстройства при хора с биполярно разстройство – основно превенция на прояви на депресия.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Формуляр за освобождаване

Предлага се в таблетки от 25, 50 или 100 мг. Един блистер съдържа 10 таблетки. Опаковката съдържа 1, 3 или 6 блистерни ленти.

[ 5 ]

Фармакодинамика

Ламотрижин е фенилтриазиново производно. Той е антиконвулсант, който действа върху организма чрез блокиране на волтаж-зависимите натриеви канали вътре в пресинаптичните невронни стени, както и чрез потискане на излишното количество освободени невротрансмитери с възбуждаща активност. Това е главно глутамат, аминокиселина, която е един от основните причинители на епилептични припадъци.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Фармакокинетика

След перорално приложение, лекарството се абсорбира напълно и сравнително бързо в стомашно-чревния тракт. Пиковата плазмена концентрация на веществото се наблюдава след 2,5 часа. При прием на лекарството с храна, периодът на достигане на пиковата стойност се удължава, но храната не влияе върху степента на абсорбция.

Синтезът с плазмените протеини достига 55%. Активният компонент претърпява интензивен метаболизъм, а основният продукт от разпадането му е N-глюкуронид. Полуживотът на веществото при възрастен е 29 часа, а при деца този период е по-кратък.

Продуктите от разпад се екскретират главно през бъбреците (непроменени - по-малко от 10%), а други 2% от веществото се екскретират с изпражненията.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Дозиране и администриране

Схема на приложение за лечение на епилепсия при деца над 12-годишна възраст, както и при възрастни.

Монотерапия:

• 1-2 седмици – 25 mg лекарство веднъж дневно;
• 3-4 седмици – 50 mg лекарство веднъж дневно;
• поддържащи дози – 100-200 мг на ден (веднъж или разделено на две). Необходимата доза се постига чрез постепенно увеличаване на дневната стойност на всеки 1-2 седмици с 50-100 мг, докато се постигне желаният ефект. Понякога размерът на такава дневна доза може да достигне 500 мг.

В комбинация с натриев валпроат (с изключение на други допълнителни лекарства):

• 1-2 седмици – 25 mg през ден (или 12,5 mg на ден);
• 3-4 седмици – 25 мг веднъж дневно;
• поддържащо лечение – 100-200 mg на ден (веднъж или разделено на две). Необходимата доза се постига чрез увеличаване на всеки 1-2 седмици с 25-50 mg.

В комбинация с карбамазепин, фенитоин, примидон, както и фенобарбитал или други индуктори на чернодробните ензими (натриев валпроат не се използва):

• 1-2 седмици – веднъж по 50 мг дневно;
• 3-4 седмици – разделете дневната доза от 100 mg на 2 приема;
• поддържаща доза - 200-400 mg на ден (в 2 приема), постигана с постепенно увеличение от не повече от 100 mg на всеки 1-2 седмици. В някои случаи е необходима употреба на дневна доза от 700 mg.

В комбинация с други лекарства, които нямат значителен ефект (инхибиране/индукция) върху чернодробните ензими (натриев валпроат не се използва):

• 1-2 седмици – веднъж дневно, 25 мг;
• 3-4 седмици – 50 мг веднъж дневно;
• поддържащо лечение – 100-200 mg на ден (веднъж или в 2 дози). Необходимата стойност трябва да се постигне чрез постепенно увеличаване на дозата след 1-2 седмици с 50-100 mg.

Схема за елиминиране на епилептични припадъци при деца на възраст 2-12 години.

Монотерапия за типична форма на леки гърчове:

• 1-2 седмици – 0,3 мг/кг на ден (еднократна доза или в 2 дози);
• 3-4 седмици – 0,6 мг/кг на ден (еднократна доза или 2 дози);
• поддържаща доза - 1-10 мг/кг на ден (еднократно или два пъти дневно). Желаната стойност може да се постигне чрез постепенно увеличаване на количеството с 0,6 мг/кг на всеки 1-2 седмици. Понякога пациентите се нуждаят от по-силни дози. Максимално допустимата дневна доза е 200 мг.

В комбинация с натриева сол (без позоваване на други допълнителни лекарства):

• 1-2 седмици – на ден (единична доза) 0,15 мг/кг;
• 3-4 седмици – веднъж дневно (0,3 мг/кг);
• поддържащо лечение – 1-5 mg/kg на ден (еднократно или два пъти дневно). Това се постига чрез постепенно увеличаване на стойността с 0,3 mg/kg след 1-2 седмици. Не може да се приема повече от 200 mg на ден.

В комбинация с фенобарбитал, фенитоин, примидон и карбамазепин или други индуктори на чернодробните ензими (без използване на натриевата сол):

• 1-2 седмици – двукратно дневно приложение на лекарството в количество от 0,6 мг/кг;
• 3-4 седмици – 1,2 мг/кг на ден (два пъти дневно);
• поддържаща доза – 5-15 мг/кг на ден (2 пъти дневно). Тази стойност може да се постигне чрез постепенно увеличаване на дозата след 1-2 седмици с 1,2 мг/кг. Не се допуска прием на повече от 400 мг от лекарството на ден.

В комбинация с други лекарства, които нямат забележим ефект (чрез инхибиране/индуциране) върху чернодробните ензими (без натриева сол):

• 1-2 седмици – единична или двойна доза от 0,3 mg/kg лекарство на ден;
• 3-4 седмици – 0,6 мг/кг на ден (1-2 дози);
• поддържаща стойност – 1-10 мг/кг на ден (1-2 пъти дневно). Може да се постигне чрез постепенно увеличаване на дневната доза (след 1-2 седмици) с 0,6 мг/кг. Не се допускат повече от 200 мг от лекарството на ден.

(За хора, приемащи антиконвулсанти с неизвестни взаимодействия с ламотрижин, се препоръчва режим на лечение, подходящ за комбинация с валпроат.)

За постигане на стабилизираща дневна доза по време на лечение на възрастни с биполярно разстройство се препоръчва следната схема на повишаване на дозата на Ламотрин.

Като допълнително средство, заедно с инхибитори на чернодробните ензими, както и с валпроат:

• 1-2 седмици – 25 мг през ден;
• 3-4 седмици – 25 мг дневно (веднъж);
• 5-та седмица – 50 мг дневно (1-2 дози);
• Седмица 6 (стабилизираща доза) – 100 mg (еднократно или два пъти дневно). Максимална дневна доза – 200 mg.

Като допълнително лекарство с индуктори на чернодробните ензими (без комбинация с валпроати и други инхибитори) като примидон, карбамазепин, фенитоин, както и фенобарбитал или други индуктори на процесите на глюкурониране на ламотригин:

• 1-2 седмици – веднъж дневно, 50 мг;
• 3-4 седмици – 100 мг (в 2 дози) на ден;
• 5-та седмица – 200 мг на ден (2 дози);
• Седмица 6 (стабилизираща) – 300 mg на ден в 2 приема (седмица 6), с възможно увеличение, ако е необходимо, до 400 mg (седмица 7), също приемани в 2 приема.

За монотерапия или в комбинация с лекарства, които нямат значителен ефект (индукция или инхибиране) върху функцията на чернодробните ензими:

• 1-2 седмици – 25 мг веднъж дневно;
• 3-4 седмици – 50 мг (1-2 дози);
• 5-та седмица – 100 мг на ден (веднъж или в 2 дози);
• Седмица 6 (стабилизираща) – 200 mg на ден (в 1 прием или разделен на две). Отбелязани са и дози в диапазона от 100-400 mg.

(В този случай стабилизиращата стойност може да се промени в зависимост от осигурения лечебен ефект).

Размерът на стабилизиращата доза лекарства при лечение на биполярни разстройства с последващо прекратяване на допълнително използвани антиконвулсанти или психотропни лекарства.

При последващо прекратяване на употребата на инхибитори на чернодробните ензими (напр. валпроати):

• 1-ва седмица – увеличете стабилизиращата стойност два пъти, но не повече от 100 mg на седмица (например, увеличете от 100 на 200 mg на ден на седмица);
• 2-3 седмици – поддържане на тази стойност (200 мг на ден; ако е необходимо, дозата може да се увеличи до 400 мг) с прием в 2 приема.

При последващо прекратяване на индуктори на чернодробните ензими (дозозависими режими) – карбамазепин, примидон, както и фенитоин с фенобарбитал и др.:

• Дозировка за 1-ва седмица – 400 mg; 2-ра седмица – 300 mg; 3-та седмица – 200 mg;
• Дозировка за 1-ва седмица – 300 mg; 2-ра седмица – 225 mg; 3-та седмица – 150 mg;
• Дозировка за 1-ва седмица – 200 mg; 2-ра седмица – 150 mg; 3-та седмица – 100 mg.

С последващо спиране на други лекарства, които нямат забележим ефект върху процеса на глюкурониране на активното вещество (потискане/индукция):

• За целия период на терапия (3 седмици), поддържащата дневна доза е 200 mg (два пъти дневно). Тази стойност може да варира в рамките на 100-400 mg.

Промяна на размера на дозата на лекарството при хора с биполярно разстройство, когато се комбинира с други лекарства.

В комбинация с инхибитори на чернодробните ензими (валпроати); дозировката на ламотрижин се взема предвид:

• поддържаща стойност: 200 мг на ден; 1-ва седмица – 100 мг на ден; 2-ра и от 3-та седмица – поддържане на стойността, зададена през 1-ва седмица (100 мг/ден);
• поддържаща стойност 300 mg на ден; през първата седмица – 150 mg на ден; през втората и от третата седмица се запазва дозата от първата седмица (150 mg/ден);
• поддържаща стойност: 400 mg на ден; през първата седмица – 200 mg на ден; през втората и от третата седмица е необходимо да се поддържа дозата от първата седмица (200 mg на ден).

В комбинация с индуктори на чернодробните ензими (карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал или други лекарства от тази категория) без употребата на валпроати; дозата на Ламотрин се взема предвид:

• поддържаща стойност: 200 mg на ден; през 1-ва седмица – 200 mg; през 2-ра седмица – 300 mg; започвайки от 3-та седмица – 400 mg;
• поддържаща доза: 150 mg/ден; през 1-вата седмица – 150 mg; през 2-рата седмица – 225 mg; започвайки от 3-тата седмица – 300 mg;
• поддържаща доза: 100 mg/ден; през първата седмица – 100 mg; през втората седмица – 150 mg; започвайки от третата седмица – 200 mg.

В комбинация с лекарства, които нямат значителен инхибиращ или индуциращ ефект върху чернодробните ензими:

• По време на целия курс дозата трябва да се поддържа на 200 mg на ден.

[ 16 ], [ 17 ]

Употреба Lamotrina по време на бременност

Съществуващите постмаркетингови данни от няколко забележителни регистри на над 2000 бременни жени (1 триместър), получаващи монотерапия с ламотрижин, показват, че няма значително увеличение на честотата на много вродени дефекти. Съществуват обаче и ограничени регистри, които показват висока честота на изолирани орални цепки.

Наличната напоследък информация от контролирани проучвания не показва повишен риск от развитие на орални цепки в сравнение с други вродени дефекти след употреба на ламотрижин. Ако лечението с лекарството не може да се избегне, се препоръчва приемането му в най-ниската ефективна доза.

Понастоящем има малко информация за употребата на ламотрижин в комбинация с други лекарства по време на бременност, така че не е възможно да се определи дали това вещество влияе върху вероятността от вродени дефекти, свързани с други лекарства.

Подобно на други лекарства, Ламотрин се предписва на бременни жени само когато вероятността от благоприятен ефект за жената надвишава възможността за негативни реакции при плода.

Тъй като ламотрижин има слаб инхибиторен ефект върху дихидрофолат редуктазата и може да намали нивата на фолиева киселина, теоретично може да увеличи вероятността от развитие на нарушения в ембрионалното развитие. Следователно е необходимо да се обмисли необходимостта от прием на фолиева киселина по време на планиране на бременност или в ранните ѝ етапи.

Противопоказания

Противопоказанията включват непоносимост към ламотрижин или други вещества, съдържащи се в лекарството, както и деца под 2-годишна възраст.

[ 13 ]

Странични ефекти Lamotrina

В резултат на употребата на лекарството могат да се развият следните странични ефекти:

• подкожни тъкани и кожа: сърбеж, кожни обриви, синдроми на Лайел или Стивънс-Джонсън;
• лимфа и хематопоеза: панцито-, неутро-, тромбоцито- или левкопения, агранулоцитоза, анемия (или нейната апластична форма), както и лимфаденопатия;
• органи на имунната система: подуване на лицето, нарушения на хематопоетичната или чернодробната функция, синдром на свръхчувствителност (също състояние на треска), полиорганна недостатъчност и освен това DIC синдром;
• психични разстройства: чувство на агресия или раздразнителност, поява на халюцинации или тикове, както и объркване;
• органи на нервната система: замаяност и главоболие, чувство на безсъние или сънливост, развитие на атаксия, тремор, нистагъм. Освен това, също серозен менингит, загуба на равновесие, възбуда с чувство на тревожност, двигателни нарушения, обострена двигателна парализа, екстрапирамидни синдроми, повишена честота на гърчовете и хореоатетоза;
• зрителни органи: развитие на конюнктивит или диплопия, както и поява на воал пред очите;
• храносмилателна система: диария, повръщане, сухота в устата и гадене;
• черен дроб: чернодробна дисфункция, повишени чернодробни функционални тестове и чернодробна недостатъчност;
• съединителните тъкани, както и структурата на костите и мускулите: развитие на артралгия или поява на признаци на системен лупус еритематозус (СЛЕ);
• други нарушения: болки в гърба, повишена умора.

[ 14 ], [ 15 ]

Свръх доза

Има информация за остро предозиране, дължащо се на употреба на лекарства в количества, надвишаващи максимално допустимото ниво с 10-20 пъти (включително фатални последици).

Симптомите са главоболие със световъртеж, нистагъм, повръщане, чувство на сънливост и развитие на атаксия. Освен това се наблюдават нарушения на съзнанието, състояние на кома, тежки епилептични припадъци, а също и разширяване на зъбите вътре в QRS комплекса (започва забавяне на проводимостта вътре в сърдечните камери).

За да се намали абсорбцията на лекарството, трябва да се извърши стомашна промивка, след което на пациента да се дадат ентеросорбенти. След това е необходима хоспитализация за интензивно лечение, за да се проведе необходимото поддържащо и симптоматично лечение.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Взаимодействия с други лекарства

Установено е, че UDFGT е ензим, участващ в метаболизма на веществото ламотрижин. Няма достоверни факти, че активният компонент на Ламотрин е способен да инхибира или стимулира оксидативните чернодробни ензими, участващи в процесите на лекарствения метаболизъм, в лекарствено значими граници. Съществува и малка вероятност за взаимодействието му с лекарства, чийто метаболизъм се осъществява с помощта на ензими хемопротеин 450. В същото време ламотрижинът е способен самостоятелно да индуцира собствения си метаболизъм, въпреки че този ефект е доста слаб и няма забележимо клинично значение.

Комбинация с антиконвулсанти.

Валпроатът, който значително инхибира микрозомните чернодробни ензими, инхибира метаболизма на ламотрижин и също така удължава полуживота му приблизително два пъти.

Антиконвулсанти като примидон, фенобарбитал и карбамазепин с фенитоин, които индуцират микрозомни чернодробни ензими, увеличават скоростта на метаболизма на ламотрижин.

Има информация за развитието на негативни реакции от централната нервна система, включително диплопия, гадене, замаяност, атаксия и замъглено зрение, при комбиниране на лекарството с карбамазепин. След намаляване на дозата на последния, симптомите на разстройството обикновено изчезват. Подобен ефект е наблюдаван при тестване на комбинация от Ламотрин с окскарбазепин (лекарство, което не индуцира и не инхибира чернодробните ензими), въпреки че според съществуващата информация нито едното от двете няма ефект върху метаболизма на другото.

Антиконвулсанти като леветирацетам, зонизамид с габапентин, както и фелбамат с томирамат и преагабалин, които нямат индуциращ или потискащ ефект върху чернодробните ензими, не повлияват фармакокинетичните свойства на ламотрижин. Той от своя страна не повлиява фармакокинетичните характеристики на прегабалин с леветирацетам. Когато се комбинира с ламотрижин, показателите на топирамат се увеличават (с 15%).

Въпреки че има съобщения за промени в плазмените нива на други антиконвулсанти, информацията, предоставена от тестовете, показва, че ламотрижин не повлиява плазмените нива на едновременно прилаганите антиконвулсанти. In vitro тестовете показват, че активното вещество ламотрин не повлиява синтеза на други антиконвулсанти с плазмените протеини.

Комбинация с други психотропни лекарства.

Взаимодействия с вещества, които не индуцират или инхибират чернодробните ензими (като арипипразол, оланзапин и бупропион с литий).

При лечението на биполярни разстройства, комбинацията от ламотрижин с арипипразол води до намаляване на пиковите стойности и стойностите на AUC (около 10%) на първия. Не се очаква обаче такъв ефект да има значителен клиничен ефект.

Едновременната употреба с оланзапин намалява пиковите нива и AUC на ламотрижин съответно с 20% и 24% (средна стойност). Ефект от такава величина е много рядък в клиничната практика. Ламотрижин не повлиява фармакокинетичните свойства на оланзапин.

При многократно перорално приложение на бупропион не се наблюдава забележим лекарствен ефект върху свойствата на ламотригин, възможно е само леко повишаване на нивата на ламотригин глюкуронид.

В случай на комбинация от активното вещество с литиев глюконат, свойствата на последния остават непроменени.

Многократните перорални дози ламотрижин нямат значителен клиничен ефект върху действието на рисперидон. Едновременната употреба на тези лекарства може да причини сънливост.

In vitro тестовете показват, че образуването на основния продукт на разграждане на активния компонент на лекарството – N-глюкуронид – е слабо повлияно от вещества като бупропион, флуоксетин, амитриптилин, както и халоперидол с лоразепам.

Проучване на процесите на метаболизма на буфуралол в чернодробните микрозоми разкри, че ламотрижин не намалява скоростта на клирънс на лекарства, които се метаболизират главно с участието на CYP 2D6 елемента. In vitro тестовете показват, че вещества като фенелзин, тразодон, както и сертралин с рисперидон и клозапин не повлияват скоростта на клирънс на ламотрижин.

Комбинация с хормонална контрацепция.

Има информация, че етинилестрадиол (доза от 30 мкг) и левоноргестрел (доза от 150 мкг), използвани в комбинация, които причиняват изразена индукция на чернодробните ензими, са способни приблизително да удвоят екскрецията на ламотрижин. Поради това индикаторът на последния намалява и при седмичен интервал в употребата на контрацептиви започва отново да се увеличава (временно и постепенно).

В комбинация с перорални контрацептиви, ламотрижин не повлиява нивата на етинилестрадиол и леко намалява плазмените нива на левоноргестрел. Няма информация как тези промени влияят на процеса на овулация.

Комбинация с други лекарства.

Лекарства, които значително индуцират чернодробните ензими (като рифампицин, а също и лопинавир с ритонавир, както и атазанавир с ритонавир).

В комбинация с рифампицин, скоростта на екскреция се увеличава, а полуживотът на ламотригин намалява, тъй като се наблюдава индукция на чернодробните ензими, отговорни за процеса на глюкурониране.

Лопинавир с ритонавир намаляват приблизително наполовина плазмените нива на ламотрижин поради индуциране на глюкурониране.

Хората, приемащи лопинавир с ритонавир и рифампин, трябва да използват режим, подходящ за едновременно приложение на ламотрижин с подходящи лекарства, индуциращи глюкуронидация.

Комбинацията с атазанавир и ритонавир (в дози от 300 и 100 mg) намалява пиковите нива и AUC на ламотрижин в плазмата (доза от 100 mg) съответно с 6% и 32% (средно).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Условия за съхранение

Лекарството се съхранява при стандартни условия за лекарства, на място, недостъпно за деца. Температурните стойности не са по-високи от 25°C.

[ 24 ]

Срок на годност

Ламотрин е разрешен за употреба в продължение на 3 години от датата на освобождаване на лекарството.

[ 25 ]