Канцерогенеза: теории и етапи

Вече е установено, че ракът, или злокачественото новообразувание, е заболяване на генетичния апарат на клетката, което се характеризира с дългосрочни хронични патологични процеси или, по-просто казано, канцерогенеза, които се развиват в организма в продължение на десетилетия. Остарелите представи за преходността на туморния процес отстъпиха място на по-модерни теории.

Процесът на трансформация на нормална клетка в туморна клетка се причинява от натрупване на мутации, причинени от увреждания в генома. Появата на тези увреждания се случва в резултат на ендогенни причини, като например грешки в репликацията, химическа нестабилност на ДНК базите и тяхната модификация под въздействието на свободните радикали, както и под въздействието на външни причинни фактори от химическо и физическо естество.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Теории за канцерогенезата

Изучаването на механизмите на трансформация на туморните клетки има дълга история. Към днешна дата са предложени много концепции, които обясняват канцерогенезата и механизмите, чрез които нормалната клетка се трансформира в ракова клетка. Повечето от тези теории са само от исторически интерес или са част от универсалната теория за канцерогенезата, приета понастоящем от повечето патолози - теорията за онкогените. Онкогенната теория за канцерогенезата позволи да се доближим до разбирането защо различни етиологични фактори причиняват едно и също заболяване по същество. Това беше първата единна теория за произхода на туморите, която включваше постижения в областта на химическата, радиационната и вирусната канцерогенеза.

Основните принципи на онкогенната теория са формулирани в началото на 70-те години на миналия век от Р. Хюбнер и Г. Тодаро, които предполагат, че генетичният апарат на всяка нормална клетка съдържа гени, чието преждевременно активиране или дисфункция може да доведе до превръщането на нормалната клетка в ракова.

През последните десет години онкогенната теория за канцерогенезата и рака придоби съвременната си форма и може да се сведе до няколко фундаментални постулата:

• онкогени - гени, които се активират в тумори, причинявайки повишена пролиферация и репродукция и потискане на клетъчната смърт; онкогените проявяват трансформиращи свойства в експерименти с трансфекция;
• немутиралите онкогени действат на ключови етапи от процесите на пролиферация, диференциация и програмирана клетъчна смърт, намирайки се под контрола на сигналните системи на организма;
• генетичните увреждания (мутации) в онкогените водят до освобождаване на клетката от външни регулаторни влияния, което е в основата на нейното неконтролирано делене;
• Мутация в един онкоген почти винаги е компенсирана, така че процесът на злокачествена трансформация изисква комбинирани нарушения в няколко онкогена.

Канцерогенезата има и друга страна на проблема, която се отнася до механизмите на инхибиране на злокачествената трансформация и е свързана с функцията на така наречените антионкогени (супресорни гени), които обикновено имат инактивиращ ефект върху пролиферацията и благоприятстват индуцирането на апоптоза. Антионкогените са способни да причинят реверсия на злокачествения фенотип в трансфекционни експерименти. Почти всеки тумор съдържа мутации в антионкогените под формата както на делеции, така и на микромутации, като инактивиращото увреждане на супресорните гени се среща много по-често, отколкото активиращите мутации в онкогените.

Канцерогенезата включва молекулярно-генетични промени, които се състоят от следните три основни компонента: активиращи мутации в онкогените, инактивиращи мутации в антионкогените и генетична нестабилност.

Като цяло, канцерогенезата на съвременно ниво се разглежда като следствие от нарушаването на нормалната клетъчна хомеостаза, изразяващо се в загуба на контрол върху размножаването и в засилване на защитните механизми на клетките срещу действието на апоптозните сигнали, т.е. програмирана клетъчна смърт. В резултат на активирането на онкогените и изключването на функцията на супресорните гени, раковата клетка придобива необичайни свойства, проявяващи се в иммортализация (безсмъртие) и способност за преодоляване на т.нар. репликативно стареене. Мутационните нарушения в раковата клетка засягат групи гени, отговорни за контрола на пролиферацията, апоптозата, ангиогенезата, адхезията, трансмембранните сигнали, репарацията на ДНК и стабилността на генома.

Какви са етапите на канцерогенезата?

Канцерогенезата, тоест развитието на рак, протича на няколко етапа.

Стадий I на канцерогенезата - етапът на трансформация (инициация) - е процесът на превръщане на нормална клетка в туморна (ракова) клетка. Трансформацията е резултат от взаимодействието на нормална клетка с трансформиращ агент (канцероген). По време на стадий I на канцерогенезата настъпват необратими нарушения в генотипа на нормалната клетка, в резултат на които тя преминава в състояние, предразположено към трансформация (латентна клетка). По време на етапа на инициация канцерогенът или неговият активен метаболит взаимодейства с нуклеинови киселини (ДНК и РНК) и протеини. Увреждането на клетката може да бъде генетично или епигенетично по природа. Под генетични промени се разбират всякакви модификации в ДНК последователностите или броя на хромозомите. Те включват увреждане или реорганизация на първичната структура на ДНК (например генни мутации или хромозомни аберации) или промени в броя на генните копия или целостта на хромозомите.

Стадий II на канцерогенезата е етапът на активиране или промоция, чиято същност е пролиферацията на трансформираната клетка, образуването на клонинг от ракови клетки и тумор. Тази фаза на канцерогенезата, за разлика от етапа на инициация, е обратима, поне в ранния етап на неопластичния процес. По време на промоцията инициираната клетка придобива фенотипните свойства на трансформираната клетка в резултат на променена генна експресия (епигенетичен механизъм). Появата на ракова клетка в организма не води непременно до развитие на туморно заболяване и смърт на организма. За индуциране на тумор е необходимо дългосрочно и относително непрекъснато излагане на промотора.

Промоторите имат разнообразни ефекти върху клетките. Те влияят на състоянието на клетъчните мембрани, които имат специфични рецептори за промотори, по-специално активират мембранната протеин киназа, влияят на клетъчната диференциация и блокират междуклетъчните връзки.

Растящият тумор не е замръзнало, неподвижно образувание с непроменящи се свойства. В процеса на растеж, неговите свойства непрекъснато се променят: някои характеристики се губят, други се появяват. Тази еволюция на туморните свойства се нарича „туморна прогресия“. Прогресията е третият етап от туморния растеж. Накрая, четвъртият етап е резултатът от туморния процес.

Канцерогенезата не само причинява устойчиви промени в клетъчния генотип, но има и разнообразни ефекти на тъканно, органно и органно ниво, създавайки в някои случаи условия, които насърчават оцеляването на трансформираната клетка, както и последващия растеж и прогресия на неоплазмите. Според някои учени тези състояния възникват в резултат на дълбоки дисфункции на невроендокринната и имунната система. Някои от тези промени могат да варират в зависимост от характеристиките на канцерогенните агенти, което може да се дължи, по-специално, на разликите в техните фармакологични свойства. Най-честите реакции към канцерогенезата, от съществено значение за възникването и развитието на тумор, са промените в нивото и съотношението на биогенните амини в централната нервна система, по-специално в хипоталамуса, засягащи, наред с други неща, хормонално медиираното увеличение на клетъчната пролиферация, както и нарушения във въглехидратния и липидния метаболизъм и промени във функцията на различни части на имунната система.