Използването на мелатонин в практиката на рак

Мелатонинът, хормон на епифизната жлеза, има мощен антиоксидант, имуномодулиращ и детоксикиращ ефект. Изследванията през последните десетилетия показват, че мелатонинът е присъщ на множество онкостатични свойства. Мелатонин участва в модулирането на клетъчния цикъл, индуциране на апоптоза, стимулиране на клетъчната диференциация, потискане на метастази. Хормоните маркирани инхибиторни ефекти срещу теломеразна активност, транспорт на линолова киселина, прекурсорът метаболит 1,3-митогенна производство на тумор растежни фактори gidroksioktadekadienovoy киселина. Инхибиторният ефект на мелатонина върху туморна ангиогенеза, медиирани от потискане на експресията на васкуларния ендотелен растежен фактор, най-активната ангиогенен фактор. Предполага се, че потискането на МТТ инициирането и растежа на хормонално зависими тумори се осъществява чрез намаляване на експресията на естрогенните рецептори и активността на ароматазата. Повишена активност на естествените клетки-убийци, което подобрява имунологичен надзор и стимулиране на производството на цитокин (IL-2, IL-6, IL-12, IF-Y) е също ясно, участващи в действието на onkostaticheskoe хормона. Клиничните проучвания предполагат ограничаване на страничните ефекти на антитуморно лечение и подобряване на преживяемостта с мелатонин при пациенти с рак. Целта на този преглед е да се анализира опитът от използването на мелатонин при пациенти с рак, които са получили радиационна, химиотерапевтична или палиативна и поддържаща терапия.

Мелатонин и радиотерапия

Добре известно е, че по-голямата част от човешки тумори слабо кислород поради ограничения на кръвната перфузия и дифузия в тумори, значителни структурни и функционални нарушения на микроциркулацията и интратуморно на анемия при пациенти с рак. Анемията може да се развие както в резултат на онкологичния процес, така и под въздействието на химиотерапията и лъчевата терапия. Те отбелязват значението на предотвратяването на анемия при пациенти с рак по време на лъчева терапия. Анемия, което води до хипоксия води до намаляване на общия и болест на преживяемост без ограничение и локорегионално контрола на различни тумори, тъй като тя може да намали чувствителността на туморните клетки към радиотерапия и химиотерапия. Мелатонинът може да има благоприятен ефект при пациенти с анемия. Действието на нормализиране на ниски дози от мелатонин на нивото на червените кръвни клетки, наблюдавани при здрави индивиди, с най-ясно изразено увеличение на броя на еритроцитите е намерено в изследваните започвайки с най-малките си съдържание. В допълнение, мелатонинът показва антисеронергичен ефект, който се изразява в ограничаване на инхибирането на кръвния поток от серотонин. Това може да доведе до повишен кръвен поток и възстановяване на компрометирана микроциркулация в туморната микросреда. Подобряването на притока на кръв към тумора с действието на мелатонин трябва да помогне да се преодолее радиоустойчивостта и да се увеличи радиационната индуцирана смърт на туморни клетки.

Опитът от клиничната употреба на мелатонин при лъчетерапия е много ограничен и резултатите са двусмислени. В нашето изследване, използването на мелатонин в дневна доза от 9 мг (3 мг от 14:00 и 6 мг за 30 минути преди сън) възпрепятствано намаляване облъчване индуцира в броя на еритроцитите, нивата на хемоглобина попадат и намаляване на абсолютния брой на лимфоцитите в пациенти с рак на тялото на матката етап II-III които са получили стандартен курс на лъчетерапия. При пациенти с рак на ректума и рак на маточната шийка, които са облъчени тазовата област в обща доза от 50.4 Gy, като се използва само мелатонин или мелатонин в комбинация с друг епифизната хормон, 5-метокситриптамин, не е значително ограничаване на развитието на лимфопения.

Ефектът на мелатонина върху ефективността на лъчелечението също е оценен. Изследването P. Лисони и др., Което включва 30 пациенти с мултиформен глиобластом, най-добри резултати са при пациенти, получаващи радиотерапия (60 Gy) в комбинация с мелатонин (20 мг / ден), в сравнение с тези, получаващи само лъчетерапия. Годишната честота на преживяване с мелатонин е 6/14, докато в контролната група това е 1/16 (р <0,05). P. Лисони стимулирани изследователски клинични проучвания втората фаза RTOG, чиято цел е да се сравни резултатите от общия мозъка фракционна облъчване в обща доза от 30 Gy (ретроспективен контрол) и с едновременното облъчване като мелатонин при пациенти с твърди тумори метастазират към мозъка. Пациентите са рандомизирани да получават мелатонин (20 mg / ден) сутрин или вечер. В никоя от групите преживяемостта е значително по-различна от ретроспективния контрол. Средната преживяемост в групите третирани с мелатонин в сутрин и вечер, беше 3.4 и 2.8 месеца, съответно, докато в контрола, цифрата беше 4.1 месеца. Авторите спекулират, че разликата на техните резултати с данни P. Лисони може да се дължи на различията в биологичните свойства използвани мелатонин индивидуалните различия на абсорбция на лекарството с ниска бионаличност и да не успее избрана доза, която обосновава необходимостта да се проучи доза - ефект чрез перорално приложение на мелатонин.

Мелатонин и химиотерапия

Химиотерапията, причинявайки имуносупресивна и цитотоксичен ефект има отрицателно въздействие върху физиологичните механизми противораково защита на пациентите, е време напрежение причинява тези или други здрави органи и тъкани, намалява качеството на живот на пациентите. Клинични проучвания са показали, че мелатонин предотвратява или намалява развитието на химиотерапия, индуцирана тромбоцитопения, миелосупресия, невропатия, кахексия, кардиотоксичност, стоматит, умора].

Употребата на мелатонин също допринася за подобряване на туморния отговор и подобряване на преживяемостта при пациенти, получаващи химиотерапия. Положителният ефект от едновременното прилагане на мелатонин (20 мг / ден преди лягане) и цитостатично лекарство иринотекан (СРТ-11) се отбелязва в проучване, включващо 30 пациенти с метастатичен колоректален карцином с прогресия на болестта след лечение с 5-флуороурацил (5-FU). Пълна туморен отговор се наблюдава при някои от пациентите, като частичен отговор се наблюдава при пациенти, лекувани с 2/16 СРТ-11, и в 5/14 пациенти, лекувани с СРТ-11 и мелатонин. Стабилно заболяване се наблюдава при пациенти, лекувани с 5/16 СРТ-11, и 7/14 обработва с допълнително количество мелатонин. По този начин, контролът на болестта при пациенти в терапия, която е поставена на мелатонин са значително по-висока от наблюдава само при лечението на СРТ-11 (12/14 срещу 7/16, р <0.05)].

В P. Лисони рано проучване показва, че пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), които са получили мелатонин (20 мг дневно през нощта), цисплатин и етопозид, оцеляване годишна стойност е значително по-високи в сравнение с индикатора при пациенти, лекувани само химиотерапия. В по-ново проучване установи, че 6% от пациентите в тази класификация на болестите, които получават подобно лечение, достига скорост на 5-годишната преживяемост, докато в групата на пациентите, които са били само на химиотерапия, степента на преживяемост не повече от две години.

В рандомизирано проучване P. Лисони показан положителен ефект от едновременното приложение на мелатонин (20 мг дневно) за ефективността на няколко химиотерапевтични комбинации в 250 пациенти с напреднали твърди тумори, които имат лошо клиничния статус. Степента на едногодишна преживяемост и обективната величина на туморната регресия са значително по-високи при пациентите, получаващи химиотерапия и мелатонин, в сравнение с тези, които са получавали само химиотерапия.

В едно скорошно проучване, включващо 150 пациенти с метастатичен NSCLC, е показано, че степента на туморния отговор е значително по-висока при пациенти, лекувани с цисплатин и гемцитабин в комбинация с мелатонин (20 мг / ден през нощта), в сравнение с пациенти, лекувани само химиотерапия ( 21/50 срещу 24/100, р <0.001). Авторите отбелязват, че пациентите, които притежават духовна вяра (духовна вяра), стойността на обективна туморна регресия била по-висока от тази на другите пациенти, които са получавали химиотерапия и съпътстваща терапия с мелатонин (15/42 срещу 6/8, р <0.01).

В рандомизирано изпитване при 370 пациенти с NSCLC и метастатични тумори на стомашно-чревния тракт се оценява ефекта на мелатонин (20 мг / ден, орално, всеки ден през нощта) на ефикасност и токсичност на няколко химиотерапевтични комбинации. Пациентите с NSCLC са получили цисплатин и етопозид или цисплатин и гемцитабин. Пациенти с колоректален карцином са получени оксалиплатин и 5-FU или СРТ-11 или 5-FU и фолиева киселина (FC). Пациентите с рак на стомаха са получили цисплатин, епирубицин, 5-FU и FC или 5-FU и FC. Общият размер на туморна регресия и стойност на степента на преживяемост 2 години при пациенти с едновременно лечение с мелатонин бяха значително по-високи отколкото при пациенти, които са получили само комбинации от химиотерапевтични лекарства.

Подобрението на резултатите от лечението с мелатонин е забелязано в проучване, което включва 100 пациенти с нефункциониращ първичен първичен хепатоцелуларен карцином. Пациентите получават само транскатетерна артериална хемоемболизация (TACHE) или ги комбинират с мелатонин. Стойности от 0.5; 1 и 2 години преживяемост в групата, третирана с ТАСЕ, са 82, 54 и 26%, съответно, докато в групата, получаваща мелатонин и ТАСЕ, тези показатели се увеличават до 100, 68 и 40%, съответно. В случая на мелатонин се наблюдава повишена резективност на тумора. Двустепенната резекция е извършена от 14% (7/50) от пациентите след TACHE в комбинация с мелатонин и само 4% (2/50) след TACEC. При пациентите, лекувани с TACHE и мелатонин, е отбелязано повишение на нивото на IL-2, което показва принос на имунно-стимулиращата функция на мелатонина за повишаване на терапевтичния отговор при тази група пациенти.

Увеличаване на туморния отговор също е наблюдавано при пациенти с метастазирал меланом с прогресиране на заболяването след приемане на дакарбазин и интерферон-а. Мелатонинът се използва в комбинация с ниски дози IL-2 и цисплатин. При 31% (4/13) пациенти е наблюдаван обективен туморен отговор. Стабилизирането на заболяването е наблюдавано при 5 пациенти.

По този начин, използването на мелатонин спомага за намаляване на токсичността и повишаване на ефективността на химиотерапевтичните режими при пациенти с различни ноносични форми на рак.

Мелатонин за палиативно лечение

Пациентите с напреднал рак се характеризират с множество симптоматични симптоми. Най-честите симптоми са болка, умора, слабост, анорексия, сухота в устата, запек и загуба на тегло повече от 10%. Мелатонинът, показващ такива биологични активности като противоракови, антиастенични, тромбопоетични, може да бъде полезен при палиативното лечение на пациенти с рак.

В проучване на 1440 пациенти с напреднали твърди тумори, показва, че кахексия честота, астения, тромбоцитопения и лимфоцитопения значително по-ниски при пациенти, лекувани с мелатонин (20 мг / ден орално в тъмно) и поддържащо лечение, отколкото тези, получаващи само поддържащо лечение ,

Смята се, че положителният ефект на мелатонин при кахексия може да бъде медииран от неговия ефект върху нивата на провъзпалителни цитокини, участващи в развитието на кахексия. В проучване на 100 пациенти с напреднали твърди тумори, това показва, че повече от 10% загуба на тегло се наблюдава много по-често при пациенти, получаващи поддържаща терапия в комбинация с мелатонин, в сравнение с тези, получаващи само поддържаща терапия. Съдържанието на тумор некрозис фактор е значително по-ниско (р <0,05) при пациенти, получаващи мелатонин.

Смята се, че мелатонин, дори при липса на антитуморна ефикасност, може да бъде от значителна полза, подобрявайки съня на раковите пациенти. При пациентите с рак на гърдата, които получават мелатонин в продължение на 4 месеца след края на противотуморното лечение, се наблюдава подобрение в качеството и продължителността на съня в сравнение с тези, които получават плацебо.

Пациенти с напреднал рак не отговарят на стандартното лечение антитуморна предшествано, или тези, които са на това лечение е противопоказано, използване на мелатонин също има благоприятен ефект по отношение на отговора на тумора и оцеляване, както е видно от резултатите от рандомизирани контролирани проучвания.

В проучване на 63 пациенти с метастатичен NSCLC напредва на фона на химиотерапията на първа линия (цисплатин), лечението с мелатонин (10 мг / ден орално в 19:00) води до стабилизиране на заболяването и увеличаване годишен оцеляване в сравнение с маркирани време само поддържаща терапия. Имаше и подобрение на общото състояние при групата пациенти, получаващи мелатонин.

Пациенти с неоперабилен метастатични твърди тумори при използване на мозъка на мелатонин (20 мг / ден в 20:00) повишени една година, без заболяване и обща преживяемост в сравнение с пациентите, лекувани със стероиди и антиконвулсанти поддържаща терапия.

Положителни резултати са получени при лечение с мелатонин при пациенти с напреднал меланом. В малко проучване при 30 пациенти с меланома, които са имали операция за метастази в регионалните лимфни възли, дневната използването на мелатонин (20 мг / ден орално вечерта) доведе до увеличаване на преживяемост без заболяване в сравнение с контролата.

Пациенти с нелечими метастатични тумори, в които използването на мелатонин доведе до контрол на болестта, имаше статистически значимо намаляване на размера на имуносупресивни регулаторни Т-клетки, нормализиране на ритъма на кортизол, намалява секрецията на васкуларния ендотелен растежен фактор.

Увеличаването на ефективността на лечението на пациенти с напреднал рак се наблюдава при мелатонин в комбинация с IL-2. При такива пациенти, мелатонин потенцира имуностимулиращите свойства на IL-2 чрез увеличаване на броя на Т-лимфоцити, NK-клетки, SV25 + клетки и еозинофили. Мелатонин значително повишава IL-2-индуцираната лимфоцитоза при пациенти с метастатични солидни тумори. Също така се съобщава, че мелатонинът е в състояние да противодейства на отрицателния ефект на морфина върху клиничната ефективност на IL-2. При пациенти с напреднал бъбречно-клетъчен карцином, хронично третира с морфин, използването на мелатонин увеличи ефикасността антитуморен на имунотерапия, IL-2, значително увеличаване на 3 години оцеляването на пациентите. Представена е информация и за ограничаването на страничните ефекти на мелатонина, причинени от употребата на IL-2. Пациенти с метастазирал рак на бъбреците, които са получили тридесет и три 5-дневен курс на IL-2 в доза от 3 милиона IU / дневно и MLT (10 мг / ден орално в 20:00) m2, значително намаляване на честота на епизодите на хипотония, и сравнени тежки депресивни симптоми при пациенти, получаващи само IL-2. Пациентите с общи твърди тумори с персистираща тромбоцитопения, които са получили IL-2 заедно с мелатонин в 70% от случаите, са наблюдавали нормализиране на броя на тромбоцитите. В терапия само IL-2, намаляване на брой тромбоцити се свързва с периферна унищожаване на тромбоцитите поради активиране на макрофаги IL-2 система.

Пациенти с локално напреднал или общи твърди тумори (с изключение на меланома и рак на бъбреците) сравняване на резултатите от лечението на IL-2 (3 милиона IU / ден в 20:00, 6 дни / седмично за 4 седмици) и IL-2 в комбинация с мелатонин (40 мг дневно в 20:00 часа, започвайки 7 дни преди инжектиране на IL-2) показват по-висока цел регресия на тумора при пациенти, лекувани с IL-2 и мелатонина в сравнение с тези, получаващи само IL-2 (11/41 до 1 / 39, р <0.001). При същата група пациенти се наблюдава по-висока годишна преживяемост (19/41 спрямо 6/39, р <0.05).

Увеличаването годишна терапия оцеляване IL-2 (3 милиона IU / ден, 6 дни / седмично в продължение на 4 седмици) и мелатонин (40 мг / ден) в сравнение с преживяемост при пациенти, получаващи само поддържаща терапия, при пациенти с метастазирал рак на дебелото черво, прогресира след лечение с 5-FU и РК (9/25 срещу 3/25, р <0.05).

Сравнение на резултатите от терапията, които включват интерлевкин-2 (3 милиона IU / ден в продължение на 4 седмици) и мелатонин (40 мг / ден), и поддържаща терапия се провежда в 100 пациенти със солидни тумори, които се противопоказани стандартно лечение антитуморен. Частична регресия на тумора е наблюдавана при 9/52 (17%) от пациентите, получаващи имунотерапия, а не при един пациент, който получава поддържащо лечение. В IL-2 третирани и мелатонин също се наблюдават високи нива на годишна преживяемост (21/52 срещу 5/48, р <0.005), и подобряване на общото състояние (22/52 срещу 8/48, р <0.01).

Подобрена туморен отговор и увеличаване на преживяемостта 3 години е настроен на процес в голям мащаб, включващо 846 пациенти с метастатични твърди тумори (NSCLC или тумор на стомашно-чревния тракт) рандомизирани да получават само поддържаща терапия, поддържаща терапия, и мелатонин (20 мг / ден орално вечерно време) или мелатонин и IL-2 (3 милиона IU / ден подкожно, 5 дни / седмично в продължение на 4 седмици). Най-добри резултати са отбелязани в групата, получаваща заедно с поддържащата терапия мелатонин и IL-2.

Резултатите от малки не-рандомизирани проучвания също показват ефективността на мелатонин в комбинация с IL-2 при пациенти с твърди, хематологични и ендокринни злокачествени заболявания.

Положителните ефекти на мелатонина при пациенти с рак, които са получили химио-, радио-, поддържаща или палиативна терапия, се потвърждават от резултатите от мета-анализите.

По този начин метаанализ на 21 клинични изпитвания за ефективността на лечението на мелатонин при пациенти със солидни тумори показва намаляване на относителния риск (RR) на годишната смъртност средно с 37%. Подобрението на ефекта е отбелязано по отношение на пълни и частични туморни отговори, както и стабилизиране на заболяването. НОР са 2,33 (95% доверителен интервал (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) и 1,51 (1,08-2,12), съответно. Анализ на резултатите от третирането, при използването на мелатонин в съчетание с химиотерапия, показват намаление на годишната смъртност (RR = 0.60; 95% CI = 0,54-0,67) и увеличаване на броя на пълен и частичен отговор и стабилно заболяване. Общите PRs са съответно 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) и 1,15 (1,00-1,33).

Обобщаване показват положителни резултати за използване като мелатонин, в комбинация с IL-2 в практиката за лечение на пациенти с рак, е необходимо да се отбележи значението на допълнителни изследвания невроендокринен и имунни разстройства са включени в контрола на неопластичен растеж, за развитието на нови комбинирани стратегии, използващи такъв полифункционален съединение като мелатонин, както и други епифиални хормони, чиято биологична активност е изучавана много по-малко.

СТАНИСАВЛЕВИЧ. Мед. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Мед. Н. Е. Prokhach, Cand. Biol. Науки IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Приложение на мелатонин в онкологичната практика // International Medical Journal - №3 - 2012