Използването на хормонална терапия за атипична ендометриална хиперплазия

Ендометриален рак (RE) е водещата форма нозологични сред гинекологично заболяване рак и две трети от пациентите I патогенетична предходните изпълнение и са дадени процеса предракови промени - атипична хиперплазия на ендометриума (AGE). Съвременни тенденции в лечението на рак и предрак включващи прилагането на методи на органи и Съществуващите подходи за лечение на пациенти с атипична хиперплазия на ендометриума имат различна ефективност - от пълно излекуване за по-нататъшно развитие и повторение. Такова разпространение на показателите за изпълнение е свързано с биологичните характеристики на патологичните процеси на ендометриума и изисква търсене на нови прогностични маркери. Биологичен маркер, който определя агресивността на патологичния процес в ендометриума и ефектът от лечението може да бъде метилирането на ESR гена. Освен това, в 15-40% от случаите на рак на ендометриума в тумори е налице висока генетична нестабилност, която се открива чрез резултата от анализа на микросателитни маркери - микросателитна нестабилност (MSI +). Това означава, че гените на ензимите за възстановяване на ДНК могат да бъдат мутанти. Предполага се, че MSI се развива с доброкачествена патология на ендометриума и стимулира прогресията на заболяването, което изисква по-нататъшно изследване.

Следователно, определянето на връзката между ефективността на лечението на атипична хиперплазия на ендометриума и нейните основни молекулни лезии отваря перспективи за идентифицирането на нови маркери за подобряване на резултатите от лечението и превенцията на ендометриален карцином.

Целта на изследвания - изследване на клиничната ефикасност, честотата на пристъпите и прогресирането на атипична хиперплазия на ендометриума при използване на хормонална терапия при пациенти в зависимост от възрастта, наличието на MSI и метилиране ESR ген.

67 пациенти с атипична хиперплазия на ендометриума са изследвани на възраст от 35 до 69 години, средната възраст е 55,7 ± 5,3 години. Пациентите са разделени на 3 групи: група 1 - пациенти с наличие на MSI (n = 15); група 2 - пациенти с метилиране на ESR гена (n = 22), група 3 - пациенти с наличие на MSI и метилиране на ESR гена (n = 10). Контролната група се състои от 20 пациенти с AGE без изследваните гени. Диагнозата във всички случаи е проверена морфологично след диагностично кюретаж и / или хистероскопия с целенасочена биопсия. Хистологичното изследване на тъканите се провежда в съответствие със стандартната процедура.

При всички пациенти в тъканта полимеразната верижна реакция се използва за изследване на наличието на MSI + и метилиране на ESR гена. След изолиране на ДНК от тъканта (хиперпластичен ендометриум) чрез фенолов метод, беше открито метилиране на промоторния регион на ESR гена, за което ДНК беше третирана с метил чувствителни рестрикционни ензими. Наличието на MSI + генома се определя, като се използват маркерите BAT 25 и BAT 26. Изследванията се провеждат в лабораторията на Virola, Медицинска академия за следдипломно обучение в Харков. Всички пациенти са били на хормонална терапия, проведено в съответствие със схемата при Министерството на здравеопазването на Украйна протокол от 31.12.2004 г. Номер 676. Ефективността на хормонална терапия е бил оценяван от честотата на жалби, рецидиви и прогресия на заболяването. Данните, получени в резултат на разследването, бяха обработени в съответствие с конвенционалните методи за статистика на вариациите, като се използва х2-

Получените данни на клиничната ефикасност на хормонална терапия при пациенти с репродуктивен и перименопауза възраст с атипична хиперплазия на ендометриума, в зависимост от наличието на MSI + и метилиране ESR ген показват, че честотата на ациклични кървене преди лечението като процент е подобен nezavismoy дали пациентите микросателитна нестабилност епигенетично разстройство на ESR гена или и двата вида генетични заболявания. След 3 месеца лечение честота ациклични кървене в контролната група и в присъствието на двата вида нарушения намалява 1,5 пъти в присъствието на жени MSI + - 1,25 пъти и в групата с ESR ген метилиране - 1.4 пъти. След третирането аналит симптом открити по-рядко, и се наблюдава най-голям клиничен ефект в контролната група (честотата на оплаквания е намалял 6 пъти). При останалите групи пациенти честотата на ацикличното кървене е намалена до по-малка степен и зависи от вида на генетичните промени. Най клиничен ефект се постига в присъствието на нарушения при пациенти епигенетични ген ESR (честота на оплаквания е намалял с 3.5 пъти), и най-лошото - в групата на пациенти с комбинация от MSI + фенотип и генна експресия нарушение ESR (честота на оплаквания е намалял в 1,5 пъти).

Преди лечението първоначално се различава от честотата на преди и след менструално кървене в анализираните групи: разпределяне по-рядко срещани при пациенти с двата вида генетични заболявания (30%) и по-често - при пациенти с присъствието на ESR ген метилиране (45%).

Междинният анализ на ефективността на лечението показва ясна положителна динамика при всички групи пациенти. След завършване на терапията, най-добрият ефект е постигнат в контролната група и в групата 2 - честотата на оплакванията намалява съответно с 8 и 5 пъти. Ефективността на лечението на пациенти с микросателитна нестабилност (група 1) или двата вида генетични заболявания (група 3) е по-малка (честотата на оплакванията намалява с 3 пъти).

Честотата на менорагия преди започване на лечението варира от 33,3% при пациенти с наличие на MSI + фенотип до 50% при пациенти от контролната група. Ефектът от лечението на 3 месеца е намерен при всички групи пациенти (от 1,25 пъти в присъствието на MSI + фенотипа до 2,5 пъти в контролната група). След приключване на лечението, честотата на менорагия намалява значително, но вариациите в ефикасността също са значителни. Най-големият ефект е отбелязан при контролната група и при пациенти от група 1 (честотата на менорагия намалява съответно с 10 и 5 пъти).

Преди началото на лечението се наблюдава по-ниска коремна болка, свързана с менструация, в 20-31,8% от случаите. Временният анализ на ефективността на лечението показва положителна тенденция при всички групи пациенти, с изключение на пациентите с наличие на MSI +. В същото време, след 6 месеца във всички групи, е отбелязана ефективността на лечението: честотата на оплакванията намалява в контролната група 5 пъти; в групата с епигенетично разстройство на ESR гена, 3,5 пъти; и при пациенти с MSI + и с двата вида генетични нарушения на долната част на корема, свързани с менструацията, изчезнали.

Коремна болка не е свързана с менструация настъпило по-рядко, отколкото на менструация и тяхната честота варира от 13,3% (група 1) и 20,0% (група 3). Оценка на резултатите от лечението в рамките на 3 месеца от началото му показа положителни резултати във всички групи пациенти, в допълнение към пациенти с MSI + комбинация с ген метилиране на ESR. След третирането, неговата ефективност се наблюдава във всички групи пациенти, и се характеризира с изчезването на долната коремна болка, която не е свързана с менструация, с изключение на пациенти с нарушена функция на гена ESR, при което честотата на симптомите намалява три пъти.

По този начин, анализът на клинична ефикасност на хормонална терапия при пациенти с репродуктивни и перименопаузални жени с атипична хиперплазия на ендометриума, в зависимост от наличието на MSI + и нарушена функция на ген ESR се оставя да се установи редица тенденции. Първо, повечето пациенти от всички групи имат подобна честота на оплаквания преди лечението. Разликите се състоят от честотата на менорагия и, в по-малка степен, от болка в долната част на корема. Тези симптоми обаче не зависят от анализираните генетични заболявания. На второ място, анализът на ефективността на лечението, провеждан след 3 месеца, показа, че на този етап има явна тенденция за намаляване на честотата на типичните симптоми. Тази тенденция продължава и през следващите месеци на лечение. Следователно, междинният анализ на ефективността на лечението е важен етап от терапията, който трябва да се извърши, за да се определят и коригират по-нататъшните тактики. Трето, пациенти с репродуктивни и перименопаузални жени с атипична хиперплазия на ендометриума ефикасността на лечението се анализира в различни групи. Най-голямото намаление на симптомите на заболяването честота наблюдава в контролната група, а в останалите групи ефективността е по-ниска от 1.5-3 пъти и също така зависи от вида на генетично заболяване. По този начин, най-малкото намаляване на честотата на симптоми, наблюдавани при пациенти с комбинация от микросателитна нестабилност с нарушена геном ESR генната експресия.

Пациентите в репродуктивна възраст, независимо от наличието на MSI + и метилиране на ESR гена, имат по-добри резултати от лечението.

Анализът на ефективността на лечението при пациенти с репродуктивна възраст показва, че не са имали рецидиви в контролната група. Наличието на пациенти епигенетични ген прекъсване ESR влошава резултатите от лечението, и в 28.6% от случаите на рецидив на атипична хиперплазия на ендометриума не се наблюдава. Най-лошите резултати се записват в групата на пациенти с фенотипа MSI +, и в случай на комбинация при пациенти с микросателитна нестабилност на генома с нарушена ESR ген функция известна степен са постигнати по-добри резултати. Неправилно е да се говори за надеждността на получените резултати поради малкия брой пациенти с нестабилност на микросателита на генома или комбинация от MSI + с метилирането на ESR гена. Обикновено, за жените от този възрастов период развитието на техните генетични заболявания се характеризира със значително намаляване на ефективността на хормоналната терапия.

Пациентите в перименопаузата реагират по-лошо на използваните методи на лечение. Следователно, честотата на пристъпите атипична хиперплазия на ендометриума е 22,2% в контролната група. Развитието на генетични заболявания при жените е било съпроводено от значително намаляване на ефективността на лечението. Значително лоши резултати в сравнение с контролните групи бяха получени при пациенти с микросателитна нестабилност на генома (60.0% от случаите на рецидив, р <0.05) и комбинацията от MSI + ESR ген метилиране (66,7% от случаите на рецидив, р <0.01 ). Пациенти с увредена ESR генната експресия резултатите от лечението са 2,3 пъти по-лошо в сравнение с контролната група (р> 0.05). Характерните особености на жените в тази възрастова група трябва да включват не само значителна разлика в честотата на рецидиви на атипична хиперплазия на ендометриума, в зависимост от генетични фактори, но също така и значителен процент - повече от половината от наблюденията са били забелязани рецидиви и прогресия на атипична хиперплазия на ендометриален карцином.

Броят на пациентите с атипична ендометриална хиперплазия при менопаузата в анализираните групи е малък, което не позволява да се говори за надеждността на резултатите. Въпреки това, тенденциите, идентифицирани в тази възрастова група, съвпадат с резултатите, получени при пациенти от други възрастови групи. В тази връзка можем да кажем с основателна причина, че има връзка между честотата на рецидивите и генетичните нарушения. По-специално, в контролната група, честотата на повторение на атипичната хиперплазия на ендометриума е минимална. Най-лошите резултати са получени при групи от пациенти с MSI + фенотип и в случай на комбинация от микросателитна нестабилност с епигенетичното разстройство на ESR гена. Резултатите от лечението на пациенти с метилиране на ESR гена са два пъти по-лоши от тези на контролната група.

По този начин, този анализ показва значителни показатели колебание честота на повторение и прогресия на заболяването при пациенти с атипична хиперплазия на ендометриума, с резултатите от лечението зависи от възрастта и наличието на MSI + при пациент и / или ген метилиране ESR. Жените с репродуктивна възраст получават най-добрите резултати от лечението. С възрастта честотата на рецидивите и прогресията на заболяването при пациентите се увеличава. Обаче, наличието на микросателитна нестабилност в генома, епигенетично разрушаване на ESR гена или комбинация от тях намалява ефективността на лечението. Тази зависимост се наблюдава при жени от всички възрастови групи и има ясна връзка с вида на заболяването. По-специално, нарушение ESR генна експресия води до значително увеличение на честотата на пристъпите атипична хиперплазия на ендометриума (3-кратно в сравнение с контролната група, р <0.01). Диагностициране на пациенти микросателитна нестабилност геном е придружено от още по-големи (1.4 пъти в сравнение с пациенти с гена метилиране ESR) увеличаване на броя на рецидивите и прогресирането на болестта. Комбинирането на пациенти MSI + ESR ген метилиране и леко намалява ефикасността на лечението в сравнение с група от пациенти, имащи само tellitnuyu микросателитна нестабилност-на генома (70.0 и 66.6% на пристъпите, съответно). Тези данни показват, че присъствието на пациенти с атипична хиперплазия на ендометриума на генетично заболяване като MSI +, метилиране ESR ген, или комбинации от тях многократно намалява ефективността на стандартната хормон. Такова намаляване на ефективността на лечението може да се дължи, според нас, на следния аспект. Тези генетични заболявания засягат не само развитието и ефективността на лечението на атипична хиперплазия, но също са фактори в развитието на ендометриална хиперплазия без атипия да атипична и в бъдеще - в карцином.

Извършените проучвания позволяват да се направят следните изводи.

Наличието при пациенти с атипична хиперплазия на ендометриума на микросателитната нестабилност на генома, метилирането на ESR гена или тяхната комбинация няма характерни клинични прояви.
Намаляването на честотата и тежестта на клиничните прояви на атипичната хиперплазия на ендометриума в процеса на хормонална терапия може да се използва като допълнителен критерий за оценка на неговата ефективност.

Независимо от възрастта на пациентите ефикасността на стандартната хормонална терапия за атипична хиперплазия на ендометриума е надеждно намалена, когато е диагностицирана при пациенти с MSI +, метилиране на ESR гена или комбинация от тях.

Най повторение скорост и прогресия на атипична хиперплазия на ендометриума използване хормон при пациенти с MSI + или комбинация от MSI + метилиране ESR генна терапия изисква своевременно коригиране или използват по-радикални лечения.

Проф. Н. А. Шчърбина, М. А. Карташов. Използване на хормонална терапия при атипична хиперплазия на ендометриума при пациенти с нестабилност на микросателитите и метилиране на есг гена // International Medical Journal - №4 - 2012