Медицински експерт на статията
Нови публикации
Използване на хормонална терапия при атипична ендометриална хиперплазия
Последно прегледани: 07.07.2025

Цялото съдържание на iLive е медицински прегледано или е проверено, за да се гарантира възможно най-голяма точност.
Имаме строги насоки за снабдяване и само свързваме реномирани медийни сайтове, академични изследователски институции и, когато е възможно, медицински проучвания, които се разглеждат от специалисти. Имайте предвид, че номерата в скоби ([1], [2] и т.н.) са линкове към тези проучвания.
Ако смятате, че някое от съдържанието ни е неточно, остаряло или под съмнение, моля, изберете го и натиснете Ctrl + Enter.
Ракът на ендометриума (РЭ) е водещата нозологична форма сред онкогинекологичните заболявания, като две трети от пациентите принадлежат към първия патогенетичен вариант и имат предхождащи този процес предракови промени - атипична ендометриална хиперплазия (AGE). Съвременните тенденции в лечението на рака и предрака се състоят в използването на органосъхраняващи методи, а съществуващите подходи за лечение на пациенти с атипична ендометриална хиперплазия имат различна ефективност - от пълно излекуване до рецидив и по-нататъшна прогресия. Такъв разход в показателите за ефективност е свързан с биологичните характеристики на патологичните процеси в ендометриума и изисква търсене на нови прогностични маркери. Метилирането на ESR гена може да бъде биологичен маркер, който определя агресивността на патологичния процес в ендометриума и ефекта от лечението. Освен това, в 15-40% от случаите на рак на ендометриума туморът има висока генетична нестабилност, което се разкрива от резултата от анализа на микросателитни маркери - микросателитна нестабилност (MSI+). Това означава, че гените на ензимите за възстановяване на ДНК могат да бъдат мутантни. Предполага се, че MSI се развива при доброкачествена ендометриална патология и допринася за прогресията на заболяването, което изисква по-нататъшно проучване.
По този начин, определянето на връзката между ефективността на лечението на атипична ендометриална хиперплазия и подлежащото молекулярно увреждане открива перспективи за идентифициране на нови маркери за подобряване на резултатите от терапията и превенцията на ендометриалния карцином.
Целта на проучването беше да се изследва клиничната ефикасност, честотата на рецидиви и прогресията на атипичната ендометриална хиперплазия, използваща хормонална терапия при пациенти в зависимост от възрастта, наличието на MSI и метилирането на ESR гена.
Общо 67 пациенти с атипична ендометриална хиперплазия на възраст от 35 до 69 години са изследвани, като средната възраст е 55,7±5,3 години. Пациентките са разделени в 3 групи: група 1 - пациенти с MSI (n = 15); група 2 - пациенти с метилиране на ESR гена (n = 22), група 3 - пациенти с MSI и метилиране на ESR гена (n = 10). Контролната група се състои от 20 пациенти с AGE без изследваните генни нарушения. Диагнозата във всички случаи е потвърдена морфологично след диагностично кюретаж и/или хистероскопия с таргетна биопсия. Хистологичното изследване на тъканите е извършено в съответствие със стандартната техника.
При всички пациенти е изследвано наличието на MSI+ и метилиране на ESR гена в тъканта, използвайки метода на полимеразно-верижна реакция. След изолиране на ДНК от тъканта (хиперпластичен ендометриум), метилирането на промоторния регион на ESR гена е открито с помощта на фенолен метод, за което ДНК е третирана с метил-чувствителни рестрикционни ензими. Наличието на MSI+ генома е определено с помощта на маркерите BAT 25 и BAT 26. Изследванията са проведени в лабораторията „Вирола“ на Харковската медицинска академия за следдипломно образование. Всички пациенти са преминали хормонална терапия по схемата съгласно Протокол на Министерството на здравеопазването на Украйна от 31.12.2004 г., № 676. Ефективността на хормоналната терапия е оценена по честотата на оплакванията, рецидивите и прогресиите на заболяването. Данните, получени в резултат на изследването, са обработени с помощта на общоприети методи на вариационна статистика, използвайки критерия χ2-.
Получените данни за клиничната ефикасност на хормоналната терапия при репродуктивни и перименопаузални пациенти с атипична ендометриална хиперплазия в зависимост от наличието на MSI+ и метилиране на ESR гена показват, че честотата на ацикличното кърваво течение преди лечението е приблизително еднаква в процентно изражение, независимо от наличието на микросателитна нестабилност, епигенетично нарушение на ESR гена или и двата вида генетични нарушения при пациентите. След 3 месеца лечение честотата на ацикличното кърваво течение в контролната група пациенти и при наличие на двата вида нарушения намалява 1,5 пъти, при наличие на MSI+ при жените - 1,25 пъти и в групата с метилиране на ESR гена - 1,4 пъти. След края на лечението анализираният симптом се открива много по-рядко, като най-голям клиничен ефект се наблюдава в контролната група пациенти (честотата на оплакванията намалява 6 пъти). В други групи пациенти честотата на ацикличното кърваво течение намалява в по-малка степен и зависи от вида на генетичните промени. Най-добър клиничен ефект е постигнат при пациенти с епигенетични нарушения на ESR гена (честотата на оплакванията е намаляла 3,5 пъти), а най-лош - в групата на пациентите с комбинация от MSI+ фенотип и нарушена експресия на ESR гена (честотата на оплакванията е намаляла 1,5 пъти).
Преди началото на лечението честотата на пред- и постменструалното кървене в анализираните групи първоначално се различаваше: кървенето се появяваше най-рядко в групата на пациентите с двата вида генетични нарушения (30%) и по-често при пациенти с наличие на метилиране на ESR гена (45% от случаите).
Междинният анализ на ефективността на лечението показа ясна положителна динамика във всички групи пациенти. След завършване на терапията, най-добър ефект е постигнат в контролната група и група 2 - честотата на оплакванията е намаляла съответно 8 и 5 пъти. Ефективността на лечението на пациенти с микросателитна нестабилност (група 1) или с двата вида генетични нарушения (група 3) е по-ниска (честотата на оплакванията е намаляла 3 пъти).
Честотата на менорагиите преди лечението варира от 33,3% при пациенти с MSI+ фенотип до 50% при пациентите в контролната група. Ефектът от лечението след 3 месеца е установен във всички групи пациенти (от 1,25 пъти при наличие на MSI+ фенотип до 2,5 пъти в контролната група). След завършване на лечението честотата на менорагиите значително намалява, но колебанията в ефективността също са значителни. Най-голям ефект е отбелязан в контролната група и при пациентите от група 1 (честотата на менорагиите намалява съответно 10 и 5 пъти).
Преди лечението, болка ниско в корема, свързана с менструация, е наблюдавана в 20-31,8% от случаите. Междинният анализ на ефективността на лечението показва положителна динамика във всички групи пациенти, с изключение на пациентите с MSI+. В същото време, след 6 месеца, ефективността на лечението е отбелязана във всички групи: честотата на оплакванията е намаляла в контролната група 5 пъти; в групата с епигенетично нарушение на ESR гена - 3,5 пъти; а при пациенти с MSI+ и с двата вида генетични нарушения, болката ниско в корема, свързана с менструация, е изчезнала.
Болката в долната част на корема, която не е свързана с менструация, е по-рядка, отколкото с менструация, като честотата ѝ варира от 13,3% (група 1) до 20,0% (група 3). Оценката на резултатите от терапията 3 месеца след нейното започване показва положителен резултат във всички групи пациенти, с изключение на пациентите с комбинация от MSI+ с метилиране на гена ESR. След завършване на лечението, неговата ефективност е отбелязана във всички групи пациенти и се характеризира с изчезване на болката в долната част на корема, която не е свързана с менструация, с изключение на пациентите с дисфункция на гена ESR, при които честотата на този симптом намалява 3 пъти.
По този начин, проведеният анализ на клиничната ефективност на хормоналната терапия при пациенти в репродуктивна и перименопаузална възраст с атипична ендометриална хиперплазия в зависимост от наличието на MSI+ и дисфункция на ESR гена ни позволи да установим редица тенденции. Първо, повечето пациенти във всички групи са имали сходна честота на оплакванията преди началото на лечението. Разликите се състоят в честотата на менорагията и в по-малка степен на болката в долната част на корема. Тези симптоми обаче не зависят от анализираните генетични нарушения. Второ, анализът на ефективността на лечението, проведен след 3 месеца, показа, че на този етап има ясна тенденция към намаляване на честотата на типичните симптоми. Тази тенденция се запазва и през следващите месеци на лечение. Следователно, междинният анализ на ефективността на лечението е важен етап от терапията, който трябва да се проведе, за да се определи и коригира по-нататъшната тактика. Трето, при пациенти в репродуктивна и перименопаузална възраст с атипична ендометриална хиперплазия ефективността на лечението е различна в анализираните групи. Най-голямо намаление на честотата на симптомите на заболяването е наблюдавано в контролната група пациенти, а в останалите групи ефективността е била 1,5-3 пъти по-ниска и също е зависела от вида на генетичното заболяване. Така, най-малко намаление на честотата на симптомите е наблюдавано в групата пациенти с комбинация от микросателитна нестабилност на генома с нарушение на експресията на ESR гена.
Пациентите в репродуктивна възраст, независимо от наличието на MSI+ и метилиране на ESR гена, са имали по-добри резултати от лечението.
Анализът на ефективността на лечението при пациенти в репродуктивна възраст показва, че в контролната група не е имало рецидиви. Наличието на епигенетично нарушение на ESR гена при пациентите влошава резултатите от лечението, като в 28,6% от случаите е отбелязан рецидив на атипична ендометриална хиперплазия. Най-лоши резултати са регистрирани в групата на пациентите с MSI+ фенотип, като в случай на комбинация от микросателитна нестабилност на генома с нарушена функция на ESR гена при пациентите са постигнати малко по-добри показатели. Неправилно е да се говори за надеждността на получените резултати поради малкия брой пациенти с микросателитна нестабилност на генома или комбинация от MSI+ с метилиране на ESR гена. Въпреки това, като цяло, за жените на тази възраст, с развитието на генетични нарушения, е характерно значително намаляване на ефективността на хормоналната терапия.
Пациентките в перименопауза реагираха по-зле на методите на лечение. По този начин, честотата на рецидив на атипична ендометриална хиперплазия в контролната група беше 22,2%. Развитието на генетични нарушения при жените беше съпроводено със значително намаляване на ефективността на лечението. Значително по-лоши резултати в сравнение с контролата са получени в групите пациенти с микросателитна нестабилност на генома (60,0% от случаите на рецидив, p < 0,05) и с комбинация от MSI+ с метилиране на ESR гена (66,7% от случаите на рецидив, p < 0,01). При пациенти с нарушена експресия на ESR гена резултатите от лечението бяха 2,3 пъти по-лоши, отколкото в контролната група (p > 0,05). Особеностите на жените в тази възрастова категория включват не само значителна разлика в честотата на рецидивите на атипична ендометриална хиперплазия в зависимост от генетичните фактори, но и техния значителен процент - в повече от половината от случаите на наблюдения са отбелязани рецидиви и прогресия на атипична хиперплазия в ендометриален карцином.
Броят на пациентите с атипична ендометриална хиперплазия в менопаузата в анализираните групи е малък, което не ни позволява да говорим за надеждността на резултатите. Тенденциите, установени в тази възрастова категория, обаче съвпадат с резултатите, получени при пациенти от други възрастови групи. В тази връзка имаме повече основания да говорим за наличието на корелация между честотата на рецидивите и генетичните нарушения. По-специално, в контролната група честотата на рецидивите на атипична ендометриална хиперплазия е най-ниска. Най-лошите резултати са получени в групите пациенти с MSI+ фенотип и в случай на комбинация от микросателитна нестабилност с епигенетично нарушение на ESR гена. Резултатите от лечението на пациенти с метилиране на ESR гена са 2 пъти по-лоши от тези в контролната група.
По този начин, проведеният анализ показва значителни вариации в честотата на рецидивите и прогресията на заболяването при пациенти с атипична ендометриална хиперплазия, докато резултатите от лечението зависят от възрастта и наличието на MSI+ и/или ESR генно метилиране при пациентката. Най-добри резултати от лечението са получени при жени в репродуктивна възраст. Честотата на рецидивите и прогресията на заболяването при пациентите се увеличава с възрастта. Въпреки това, наличието на микросателитна нестабилност на генома, епигенетично нарушение на ESR гена или тяхната комбинация при пациентите намалява ефективността на лечението. Такава зависимост се наблюдава при жени от всички възрастови групи и има ясна връзка с вида на нарушението. В частност, нарушената експресия на ESR гена води до достоверно увеличение на честотата на рецидивите на атипична ендометриална хиперплазия (3 пъти в сравнение с контролната група, p < 0,01). Диагностицирането на микросателитна нестабилност на генома при пациентите е съпроводено с още по-голямо (1,4 пъти в сравнение с пациенти с метилиране на ESR гена) увеличение на броя на рецидивите и прогресията на заболяването. Комбинацията от MSI+ и ESR генно метилиране при пациенти леко намалява ефективността на лечението в сравнение с групата пациенти само с микросателитна нестабилност на генома (съответно 70,0 и 66,6% от рецидивите). Получените данни показват, че наличието на генетично заболяване под формата на MSI+, ESR генно метилиране или тяхната комбинация при пациенти с атипична ендометриална хиперплазия намалява многократно ефективността на стандартната хормонална терапия. Подобно намаление на ефективността на лечението може да се дължи, според нас, на следния аспект. Горните генетични нарушения влияят не само върху развитието и ефективността на лечението на атипична хиперплазия, но са и фактори за прогресията на ендометриална хиперплазия без атипия до атипична и след това до карцином.
Проведеното изследване ни позволява да направим следните заключения.
Наличието на микросателитна нестабилност на генома, метилиране на ESR гена или тяхната комбинация при пациенти с атипична ендометриална хиперплазия няма характерни клинични прояви.
Намаляването на честотата и тежестта на клиничните прояви на атипична ендометриална хиперплазия по време на хормонална терапия може да се използва като спомагателен критерий при оценката на нейната ефективност.
Независимо от възрастта на пациентите, ефективността на стандартната хормонална терапия за атипична ендометриална хиперплазия е значително намалена, когато пациентите са диагностицирани с MSI+, метилиране на ESR гена или комбинация от двете.
Високата честота на рецидиви и прогресии на атипична ендометриална хиперплазия при използване на хормонална терапия при пациенти с MSI+ или комбинация от MSI+ с метилиране на ESR гена изисква навременна корекция на терапията или използване на по-радикални методи на лечение.
Проф. Н. А. Щербина, М. А. Карташова. Приложение на хормонална терапия за атипична ендометриална хиперплазия при пациенти с микросателитна нестабилност и метилиране на esr гена // Международно медицинско списание - № 4 - 2012