Холестаза: патогенеза

Патогенезата на холестаза с механична обструкция на камъни или стриктура на каналите е очевидна. Лекарствата, хормоните, сепсисът причиняват увреждане на цитоскелета и мембраната на хепатоцита.

Както е известно, процесът на образуване на жлъчка включва следните летливи транспортни процеси:

• захващане от хепатоцити на жлъчни компоненти (жлъчни киселини, органични и неорганични йони);
• прехвърля ги през синусоидната мембрана в хепатоцитите;
• Изхвърляне през тръбната мембрана в жлъчката капилярна.

Транспортирането на жлъчните компоненти зависи от нормалното функциониране на специалните протеинови носители на синусоидните и тръбните мембрани.

В основата на развитието на интрахепаталната холестаза са нарушенията на транспортните механизми:

• нарушаване на синтеза на транспортни протеини или техните функции под влияние на етиологични фактори;
• нарушаване на пропускливостта на мембраните на хепатоцитите и жлъчните пътища;
• нарушение на тръбната цялост.

При екстрахепатална холестаза водещата роля принадлежи на нарушението на изтичането на жлъчката и повишеното налягане в жлъчните пътища.

В резултат на тези процеси се получава холестаза и компонентите на жлъчката могат да преминат прекомерно в кръвта.

Промените в течливостта на мембраната и активността на Na ⁺, K ⁺ -ATPase могат да бъдат придружени от развитието на холестаза. Етинил естрадиолът намалява флуидността на синусоидните плазмени мембрани. При експеримент с плъхове ефектът на етинилестрадиол може да бъде предотвратен чрез прилагане на S-аденозилметионин, донор на метиловата група, който влияе върху течливостта на мембраните. Ендотоксин Esherichia coli инхибира активността на Na ⁺, K ⁺ -ATPase, очевидно действащ като етинил естрадиол.

Чувствителността на тръбната мембрана може да бъде компрометирана от увреждане на микровлакнести (отговорни за отрязване на тонове и тръби) или плътни връзки. Холестазата, когато е изложена на флолоидин, се дължи на деполимеризацията на актинни микрофиламенти. Хлорпромазин влияе и върху полимеризацията на актина. Цитохалазин В и андрогените имат увреждащ ефект върху микрофиламентите, намалявайки контрактилната способност на тубулите. Разкъсване на тесни възли (под влиянието на естроген и фалоидин) води до изчезването на преценка бариера между хепатоцитите и директно проникването на големи молекули от кръвния поток в тубулите, регургитация жлъчни разтворени вещества в кръвта. Трябва да се отбележи, че един и същ агент може да повлияе на няколко механизма на образуване на жлъчка.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Възможни клетъчни механизми на холестаза

Състав на липидите / течливост на мембраните	Промяна
Na +, К + -ATPase / други транспортни протеини	Инхибира
Цитоскелет	Унищожен
Цялост на тубулите (мембрани, плътни кръстовища)	Нарушени

Везикулярният транспорт зависи от микротубулите, чиято цялост може да бъде нарушена от действието на колхицин и хлорпромазин. При неадекватна екскреция на жлъчните киселини в тубулите или изтичане от тубулите се нарушава жлъчният ток в зависимост от жлъчните киселини. Това също допринася за нарушаването на ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини. Циклоспорин А инхибира ATP-зависимия транспортен протеин за жлъчните киселини на тръбната мембрана.

Промените в жлъчния поток се наблюдават при поражение на каналите, причинени от възпаление, унищожаване на епитела, но тези промени са вторични, а не първични. Ролята на нарушенията на регулатора на трансмембранната проводимост на дукталните епителни клетки при кистозна фиброза изисква допълнително проучване. При първичния склерозиращ холангит, генните мутации се наблюдават не по-често, отколкото в контролната група.

Някои жлъчни киселини, които се натрупват при холестаза, могат да увредят клетките и да увеличат холестазата. Приемът на по-малко токсични жлъчни киселини (таурудодосеоксихоличен) има защитен ефект. Изложение на плъх хепатоцити хидрофобни жлъчни киселини (taurohenodezoksiholevoy киселина), образуването на свободни кислородни радикали в митохондриите. Увреждане хепатоцитен намалява при преместване тръбните транспортни протеини за жлъчни киселини в базолатералната мембраната, като по този начин променя хепатоцитен полярност и посока на транспорта на жлъчни киселини, жлъчни киселини предотвратяват натрупването в цитоплазмата.

Патоморфология холестаза

Някои промени са причинени директно от cholestasis и зависят от неговата продължителност. Морфологичните промени, характерни за някои болести, придружени от холестаза, са дадени в съответните глави.

Макроскопски черният дроб с холестаза е увеличен, зелен, със заоблен ръб. В по-късни етапи възлите се виждат на повърхността.

В светлинна микроскопия има bilirubinostaz изразена в хепатоцити, Купферови клетки и каналчета зона 3 може да бъде открит "пернат" хепатоцитен дистрофия (причинена. Очевидно натрупване на жлъчни киселини), пенести клетки, заобиколени от клъстери от мононуклеарни клетки. Хепатоцитен некроза, регенерация и нодуларна хиперплазия са изразени минимално.

В порталните пътища на зона 1 пролиферацията на дуктулите се открива поради митогенното влияние на жлъчните киселини. Хепатоцитите се трансформират в клетки на жлъчните пътища и образуват основна мембрана. Реабсорбцията на жлъчните компоненти от каналните клетки може да бъде придружена от образуването на микролити.

При запушване на жлъчните пътища, промените в хепатоцитите се развиват много бързо. След 36 часа се откриват признаци на холестаза. Първоначално се наблюдава пролиферация на жлъчните пътища, по-късно се развива фиброза на порталните пътища. Приблизително 2 седмици по-късно степента на промени в черния дроб вече не зависи от продължителността на холестазата. Жълтите езера съответстват на разкъсвания на междуплодните жлъчни пътища.

При възходящ бактериален холангит се откриват клъстери на полиморфонуклеарни левкоцити в жлъчните пътища, както и в синусоиди.

Фиброзата се развива в зона 1. При решаване на холестазата фиброзата претърпява обратно развитие. При разширяване на фиброзата на зона 1 и сливането на области на фиброза на съседни зони, зона 3 е разположена в пръстена на съединителната тъкан. Връзката между чернодробните и порталните вени в ранните стадии на заболяването не се е променила, с нарушена жлъчна цироза. Продължителната перидуктална фиброза може да доведе до необратимо изчезване на жлъчните пътища.

Отокът и възпалението на зона 1 са свързани с жлъчно-лимфния рефлукс и образуването на левкотриени. Малките телета също могат да се образуват тук. В перипорталните хепатоцити, оцветяването с орсеин разкрива мед-свързващ протеин.

HLA клас I антигени обикновено се експресират върху хепатоцити. Съобщенията за хепатоцитна експресия на HLA клас II антигени са противоречиви. Тези антигени липсват на повърхността на хепатоцитите при здрави деца, но се откриват при някои пациенти с първичен склерозиращ холангит и автоимунно увреждане на черния дроб.

При продължителна холестаза се образува жлъчна цироза. Полетата от влакнеста тъкан в зоните на портала се сливат, което води до намаляване на размера на лобулите. Преходната фиброза свързва порталните пътища и централните области, възниква възлестна регенерация на хепатоцитите. При жлъчна обструкция, рядко се образува истинска цироза. При пълно компресиране на общия жлъчен канал с раков тумор на главата на панкреаса пациентите умират преди възстановяването на нода. Билиарна цироза, свързана с частична жлъчна обструкция, се образува със стриктури на жлъчните пътища и първичен склерозиращ холангит.

При жлъчна цироза черният дроб е голям и по-наситен, отколкото в други форми на цироза. Нодулите на повърхността на черния дроб са ясно очертани (нямат формата на "изядена молец"). При разрешаване на холестазата, фиброзата на порталните зони и натрупването на жлъчка бавно изчезват.

При електронен микроскоп, промените в жлъчните пътища са неспецифични и включват дилатация, оток, удебеляване и изкривяване, загуба на микролими. Вакуолизацията на Golgi апарата, хипертрофията на ендоплазмения ретикулум, пролиферацията на лизозомите, съдържащи мед в комбинация с протеина, се наблюдават. Везикулите около тубулите, съдържащи жлъчка, дават на хепатоцитите "лек" външен вид със светлинна микроскопия.

Всички тези промени са неспецифични и не зависят от етиологията на холестазата.

Промени в други органи с холестаза

Слезката е увеличена и уплътнена поради хиперплазия на ретикулоендотелната система и увеличаване на броя на мононуклеарните клетки. В късния стадий на цироза се развива портална хипертония.

Съдържанието на червата е обемно и има смел вид. При общото запушване на жлъчните пътища се наблюдава промяна в цвета на изпражненията.

Бъбреците са едематозни, оцветени с жлъчка. В дисталните тубули и събирателни тръби са намерени цилиндри, съдържащи билирубин. Цилиндрите могат да бъдат инфилтрирани изобилно от клетките, тубуларният епител е унищожен. Изразен оток и възпалителна инфилтрация на съединителната тъкан. Не се наблюдава образуване на белези.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],