Холестаза - Патогенеза

Патогенезата на холестазата при механична обструкция от камък или стриктура на канала е очевидна. Лекарства, хормони, сепсис причиняват увреждане на цитоскелета и мембраната на хепатоцита.

Както е известно, процесът на образуване на жлъчка включва следните енергозависими транспортни процеси:

• улавяне на жлъчни компоненти (жлъчни киселини, органични и неорганични йони) от хепатоцитите;
• пренасянето им през синусоидалната мембрана в хепатоцитите;
• екскреция през каналикуларната мембрана в жлъчния капиляр.

Транспортът на жлъчните компоненти зависи от нормалното функциониране на специалните транспортни протеини на синусоидалните и каналикуларните мембрани.

Развитието на интрахепатална холестаза се основава на нарушения в транспортните механизми:

• нарушаване на синтеза на транспортни протеини или тяхната функция под влияние на етиологични фактори;
• нарушена пропускливост на хепатоцитните мембрани и жлъчните пътища;
• нарушаване на целостта на тубулите.

При екстрахепаталната холестаза водещата роля принадлежи на нарушаването на жлъчния отток и повишеното налягане в жлъчните пътища.

В резултат на тези процеси се получава холестаза и жлъчните компоненти могат да навлязат в кръвта в излишък.

Промените в мембранната флуидност и активността на Na ⁺, K ⁺ -АТФазата могат да бъдат съпроводени с развитие на холестаза. Етинилестрадиолът намалява флуидността на синусоидалните плазмени мембрани. В експеримент върху плъхове, ефектът на етинилестрадиола може да бъде предотвратен чрез въвеждането на S-аденозилметионин, донор на метилова група, който влияе върху мембранната флуидност. Ендотоксинът на Escherichia coli инхибира активността на Na⁺, K ⁺ -АТФазата, очевидно действайки подобно на етинилестрадиола.

Целостта на каналикуларната мембрана може да бъде нарушена от увреждане на микрофиламентите (отговорни за тонуса и свиването на каналикулите) или на плътните връзки. Холестазата под влияние на фалоидин се причинява от деполимеризация на актиновите микрофиламенти. Хлорпромазин също влияе върху полимеризацията на актина. Цитохалазин B и андрогените имат увреждащ ефект върху микрофиламентите, намалявайки свиваемостта на каналикулите. Разкъсването на плътните връзки (под влияние на естрогени и фалоидин) води до изчезване на разделителната бариера между хепатоцитите и директно навлизане на големи молекули от кръвния поток в каналикулите, регургитация на разтворени жлъчни вещества в кръвта. Трябва да се отбележи, че един и същ агент може да повлияе на няколко механизма на образуване на жлъчка.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Възможни клетъчни механизми на холестазата

Липиден състав/флуидност на мембраната	Те се променят
Na +, K + -АТФаза/други транспортни протеини	Инхибирано
Цитоскелет	Рушава се
Целост на тубулите (мембрани, плътни връзки)	Нарушено е

Везикуларният транспорт зависи от микротубулите, чиято цялост може да бъде нарушена от колхицин и хлорпромазин. Неадекватното отделяне на жлъчни киселини в тубулите или изтичането им от тубулите нарушава жлъчния поток, зависим от жлъчната киселина. Това се улеснява и от нарушаване на ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини. Циклоспорин А инхибира АТФ-зависимия транспортен протеин за жлъчни киселини в каналикуларната мембрана.

Промени в жлъчния поток се наблюдават при увреждане на каналите, причинено от възпаление, разрушаване на епитела, но тези промени са вторични, а не първични. Ролята на нарушенията в трансмембранния регулатор на проводимостта на епителните клетки на каналите при кистозна фиброза изисква допълнително проучване. При първичен склерозиращ холангит генните мутации се наблюдават не по-често, отколкото в контролната група.

Някои жлъчни киселини, които се натрупват при холестаза, могат да увредят клетките и да увеличат холестазата. Прилагането на по-малко токсични жлъчни киселини (тауроурсодеоксихолова киселина) има защитен ефект. Когато хепатоцитите на плъхове са изложени на хидрофобни жлъчни киселини (таурохенодеоксихолова киселина), се наблюдава образуване на свободни кислородни радикали в митохондриите. Увреждането на хепатоцитите се намалява чрез изместване на каналикуларните транспортни протеини за жлъчни киселини към базолатералната мембрана, в резултат на което се променя полярността на хепатоцита и посоката на транспортиране на жлъчната киселина и се предотвратява натрупването на жлъчни киселини в цитоплазмата.

Патоморфология на холестазата

Някои промени са причинени директно от холестазата и зависят от нейната продължителност. Морфологичните промени, характеризиращи определени заболявания, съпроводени с холестаза, са дадени в съответните глави.

Макроскопски, черният дроб при холестаза е уголемен, зелен на цвят, със заоблен ръб. В по-късните стадии на повърхността се виждат възли.

Светлинната микроскопия разкрива изразена стаза на билирубина в хепатоцитите, Купферовите клетки и тубулите от зона 3. Може да се открие „периста“ дистрофия на хепатоцитите (очевидно причинена от натрупване на жлъчни киселини), пенести клетки, заобиколени от струпвания на мононуклеарни клетки. Некрозата, регенерацията и нодуларната хиперплазия на хепатоцитите са минимално изразени.

В порталните трактове на зона 1 се открива пролиферация на дуктули, дължаща се на митогенния ефект на жлъчните киселини. Хепатоцитите се трансформират в клетки на жлъчните пътища и образуват базална мембрана. Реабсорбцията на жлъчни компоненти от клетките на каналите може да бъде съпроводена с образуването на микролити.

При запушване на жлъчните пътища, промените в хепатоцитите се развиват много бързо. Признаци на холестаза се откриват след 36 часа. В началото се наблюдава пролиферация на жлъчните пътища, по-късно се развива фиброза на порталните трактове. След около 2 седмици степента на промените в черния дроб вече не зависи от продължителността на холестазата. Жлъчните езера съответстват на руптури на интерлобуларните жлъчни пътища.

При възходящ бактериален холангит в жлъчните пътища и синусоидите се откриват струпвания от полиморфонуклеарни левкоцити.

Фиброзата се развива в зона 1. Когато холестазата отшуми, фиброзата претърпява обратно развитие. Когато фиброзата в зона 1 се разшири и областите на фиброза в съседни зони се слеят, зона 3 се открива в пръстен от съединителна тъкан. Връзката между чернодробната и порталната вена не се променя в ранните стадии на заболяването, но се нарушава при билиарна цироза. Продължаващата перидуктална фиброза може да доведе до необратимо изчезване на жлъчните пътища.

Отокът и възпалението на зона 1 са свързани с жлъчно-лимфатичен рефлукс и образуването на левкотриени. Тук могат да се образуват и телца на Малори. Мед-свързващ протеин се открива в перипорталните хепатоцити при оцветяване с орцеин.

HLA клас I антигените обикновено се експресират върху хепатоцитите. Данните за експресията на HLA клас II антигени върху хепатоцитите са противоречиви. Тези антигени липсват на повърхността на хепатоцитите при здрави деца, но се откриват при някои пациенти с първичен склерозиращ холангит и автоимунно чернодробно заболяване.

При продължителна холестаза се развива билиарна цироза. Полета от фиброзна тъкан в порталните зони се сливат, което води до намаляване на размера на лобулите. Мостовидната фиброза свързва порталните трактове и централните области, развива се нодуларна регенерация на хепатоцитите. При билиарна обструкция рядко се развива истинска цироза. При пълно компресиране на общия жлъчен канал от раков тумор на главата на панкреаса, пациентите умират преди да се развие нодуларна регенерация. Билиарна цироза, свързана с частична билиарна обструкция, се развива със стриктури на жлъчните пътища и първичен склерозиращ холангит.

При билиарна цироза черният дроб е по-голям и по-интензивно зелен, отколкото при други видове цироза. Нодулите по повърхността на черния дроб са ясно очертани (не са изядени от молци). С отшумяването на холестазата, порталната фиброза и натрупването на жлъчка бавно изчезват.

Електронно- микроскопските промени в жлъчните пътища са неспецифични и включват разширяване, оток, удебеляване и извиване, както и загуба на микроворси. Наблюдават се вакуолизация на апарата на Голджи, хипертрофия на ендоплазмения ретикулум и пролиферация на лизозоми, съдържащи мед в комбинация с протеин. Везикулите около каналикулите, съдържащи жлъчка, придават на хепатоцитите „перист“ вид при светлинна микроскопия.

Всички горепосочени промени са неспецифични и не зависят от етиологията на холестазата.

Промени в други органи при холестаза

Слезката е уголемена и втвърдена поради хиперплазия на ретикулоендотелната система и увеличаване на броя на мононуклеарните клетки. Порталната хипертония се развива в късния стадий на чернодробна цироза.

Чревното съдържимо е обемно и има мазен вид. При пълно запушване на жлъчните пътища се наблюдава обезцветяване на изпражненията.

Бъбреците са оточни и оцветени с жлъчка. В дисталните каналчета и събирателните каналчета се откриват цилиндри, съдържащи билирубин. Цилиндърите могат да бъдат обилно инфилтрирани с клетки, тубулният епител е разрушен. Изразени са оток и възпалителна инфилтрация на съединителната тъкан. Не се наблюдава образуване на белези.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]