Фактор XIII (фибрин-стабилизиращ фактор)

Фактор XIII (FXIII) е трансглутаминаза, активирана от тромбин и калций в края на коагулационната каскада. В плазмата той съществува като тетрамер A2B2: каталитични субединици A (FXIII-A) и "транспортни/стабилизиращи" субединици B (FXIII-B). При активиране, FXIII-A разцепва пептид, освобождава се от комплекса и започва ковалентно "омрежване" на фибринови влакна. Това омрежване трансформира мек съсирек в механично здрав, устойчив на фибринолиза. [ 1 ]

Уникалната роля на FXIII е да свърже α2-антиплазмин с фибрин, което драстично намалява уязвимостта на съсирека към плазмин. Следователно, дефицитът на FXIII обикновено се характеризира със забавено кървене: образува се първоначален тромб (PT, aPTT и TT често са нормални), но в рамките на часове или дни той се разпада, раната става кървяща, конците се разпадат и заздравяването е нарушено. В допълнение към хемостазата, FXIII участва в заздравяването на тъканите, ангиогенезата и имунните процеси, което обяснява клинични маркери като лошо заздравяване на рани и повтарящи се спонтанни аборти. [ 2 ]

Дефицитът на FXIII може да бъде наследствен (най-често мутации в гена F13A1, по-рядко F13B; автозомно рецесивен) или придобит (консумация/разреждане, намален синтез при чернодробно заболяване, автоантитела към FXIII). Наследственият вариант е една от най-редките коагулопатии (≈1:1-3 милиона), но носи висок риск от опасно кървене, включително вътречерепно и неонатално кървене от пъпната връв. Придобитият дефицит е по-често срещан, особено при възрастни хора, с автоимунни заболявания, дисеминирана интраваскуларна коагулация и големи операции/травми. [ 3 ]

Ключът към разпознаването на дефицита на FXIII е да се помни, че скрининговите коагулационни тестове (PT/aPTT/TB/тромбоцити) често са нормални, докато фенотипът включва забавено кървене, лошо заздравяване, дълбоки хематоми, хемартрози и, при жените, хабитуални спонтанни аборти. Ако коагулационният профил е „красив“ и пациентът кърви „в неподходящ момент“, FXIII е една от първите хипотези. [ 4 ]

Как се тества Фактор XIII: активност срещу антигени и какво да кажем за „теста за разтворимост“?

Съвременно начало е количествената FXIII активност (хромогенни/амонячно-освобождаващи тестове): това е чувствителен метод, способен да измерва количествено активността до ~5% и по-малко. Ако активността е намалена, се добавя FXIII-A и/или FXIII-B антиген, за да се разграничи количествен дефект (тип I: ↓активност + ↓антиген) от качествен (тип II: ↓активност с нормален антиген), както и да се разграничат дефицитите на A- и B-субединици. Този алгоритъм се препоръчва от лабораторни ръководства и прегледи. [ 5 ]

Класическият „тест за разтворимост на съсиреци“ в 5 M урея/1% монохлороцетна киселина сега се използва като качествен скринингов тест за тежък дефицит: той „вижда“ само много ниски нива (обикновено <1%), така че отрицателният резултат прикрива лек/умерен дефицит. Освен това има фалшиво положителни ефекти (хепарин, тежка хипо/дисфибриногенемия, хиперфибринолиза). Ако качественият тест е положителен, той задължително се потвърждава от количествена активност ± смесена проба в самия тест. [ 6 ]

Важно е също да се помни за FXIII инхибиторите (автоантитела) при придобит дефицит: ниската активност сама по себе си няма да разграничи „истински дефицит“ от „дефицит, дължащ се на инхибитора“. В такива случаи се използват смесени подходи и специфични инхибиторни/имунологични анализи (за неутрализиращи и „свързващи“ антитела). Ако се подозира автоимунен вариант, клиничните находки (спонтанно мускулно-подкожно кървене при възрастни хора, съпътстваща автоимунна патология) и динамиката на имуносупресията се използват като ориентир. [ 7 ]

Предварителният анализ е стандартен за коагулация: цитратна плазма (9:1), бързо доставяне без хемолиза/липемия. Много лаборатории поддържат референтен диапазон от ~70-140% за активност (в зависимост от комплекта/анализатора), а клинично значимото кървене при вродена недостатъчност обикновено започва под 1-3%. Във всеки случай, вижте формуляра и метода на вашата лаборатория. [ 8 ]

Клинично: Как се проявява дефицитът и кога да се замислим

Наследственият дефицит на FXIII се характеризира с: кървене от пъпната връв и забавено отделяне на връвта при новородени; спонтанни/незначителни вътречерепни кръвоизливи; дълбоки хематоми, хемартрози; неуспех на шевовете, лошо заздравяване; при жените, менорагия и многократни ранни спонтанни аборти. „Стандартната“ коагулограма може да бъде измамно нормална. Тежестта обикновено корелира с остатъчната активност на FXIII. [ 9 ]

Придобитият дефицит най-често се причинява от консумация/разреждане (големи операции, дисеминирана интраваскуларна коагулация, сепсис, възпалителни заболявания), намален синтез (чернодробна недостатъчност) или автоантитела (рядко, по-често при възрастни хора и при автоимунни заболявания). Имунният вариант причинява тежко мускулно-подкожно/ретроперитонеално кървене; лечението включва заместване на FXIII и целенасочена имуносупресия/плазмаферез, както е показано. [ 10 ]

Отделен клиничен маркер е „забавено кървене“ след операция/нараняване с нормално PT/aPTT. Ако това се комбинира с „лоши шевове“ и ожулвания/рани, които остават „мокри“ за дълго време, рискът от дефицит на FXIII се увеличава. При акушерски пациентки дефицитът на FXIII е една от причините за повтарящи се спонтанни аборти; при такива жени профилактичната заместителна терапия с FXIII може да бъде част от подкрепата на бременността в специализирани центрове. [ 11 ]

Накрая, FXIII участва в имунните/репаративните процеси: данни от наблюдения свързват ниските нива на FXIII с по-тежка ранева дисфункция. Макар че това не променя основните диагностични подходи, помага да се обясни нетипичната клинична картина при някои пациенти. [ 12 ]

Лечение и профилактика: FXIII, rFXIII концентрати и алтернативи

Лекарствата по избор при наследствен дефицит са специфичното заместване на FXIII: плазмен FXIII концентрат (Corifact®) и рекомбинантен FXIII-A (катридекаког; Tretten®/NovoThirteen®). Дългият им полуживот от ~11-14 дни ги прави подходящи за месечна профилактика, което значително намалява честотата на спонтанно кървене и риска от вътречерепен кръвоизлив. При липса на специфични лекарства, криопреципитат или FFP се използват като временна мярка. [ 13 ]

Режими: за rFXIII-A (катридекаког), стандартът е 35 IU/kg на всеки 28±2 дни (IV болус) при възрастни и деца; това са дозите, регистрирани в ЕС/редица страни и са отразени в официални документи. За плазмения концентрат на FXIII (Corifact®), типичните профилактични дози са ~40 IU/kg с индивидуално коригиране, включително преди операция; показанията включват рутинна профилактика и периоперативно лечение на пациенти с вродена недостатъчност. Специфичният режим се определя от центъра въз основа на клиничната картина и най-ниските нива на активност. [ 14 ]

При остро кървене/предоперативни ситуации се предпочитат специфични концентрати поради бързата и предвидима корекция; ако не са налични, се използва криотерапия/FFP, последвано от преминаване към FXIII продукт. В случаи на автоимунен дефицит се използват допълнително кортикостероиди ± цитостатици; при високи титри на инхибитори се използва плазмен обмен/ритуксимаб по преценка на центъра. Това са редки, но са описани сценарии. [ 15 ]

Страничните ефекти от заместването с FXIII са редки; тромбозата при поддържане на физиологични нива е рядка. Инструкциите обаче подчертават повишено внимание при пациенти със значителни тромбогенни рискови фактори и необходимостта от мониторинг. В педиатрията и бременността, rFXIII и плазмени концентрати се използват в специализирани програми; безопасността и ефикасността са потвърдени от проспективни серии и регистри. [ 16 ]

Диагностични нюанси и често срещани капани

Нормалните стойности на PT/aPTT не изключват коагулопатия: при дефицит на FXIII, първоначалната коагулограма обикновено е „нормална“. Следователно, алгоритъмът „ако има съмнение, потърсете активност на FXIII“ е по-важен от „потърсете обяснение в PT/aPTT“. Това е особено вярно в случаи на забавено кървене и лошо заздравяване. [ 17 ]

Качественият тест за разтворимост не е скринингов тест за лек/умерен дефицит: той е полезен, ако подозирате изключително ниски нива (<1%), например при кърмаче с тежък фенотип. Отрицателният резултат не означава непременно нормалност; все още е необходима количествена активност. [ 18 ]

Разграничете дефицита от инхибитора: при придобития вариант активността е ниска и антигенът може да е нормален; при имунния механизъм трябва да се търсят антитела (неутрализиращи и „свързващи“). Клинично това са по-често възрастни пациенти със спонтанно дълбоко кървене; терапията комбинира заместителна терапия с FXIII и имуносупресия. [ 19 ]

Преаналитични и матрични ефекти: липемията може фалшиво да увеличи активността на FXIII, докато тежката жълтеница може да я намали; хепаринът и хипофибриногенемията изкривяват качествените тестове. Ако резултатът е несъвместим с клиничните находки, повторете теста при същите условия и използвайте комбинация от активност и антигени. [ 20 ]

Бременност, деца, хирургия: Какво да се има предвид на практика

При бременни жени, дефицитът на FXIII е свързан с повтарящи се ранни загуби и кървене; лечението трябва да бъде мултидисциплинарно (акушер-хематолог) с FXIII заместителна профилактика и целево ниво на активност, договорено от центъра (често поддържащо ≥10-20% в ключови моменти и раждане; специфичните прагове са локални). За жени с потвърден наследствен дефицит, план за управление на бременността се разработва индивидуално. [ 21 ]

В педиатрията наследственият дефицит на FXIII често се проявява в неонаталния период; в тежки случаи се използва месечна профилактика (концентриран/рекомбинантен FXIII). Това значително намалява риска от вътречерепен кръвоизлив и кумулативно увреждане на ставите. Режимите при деца са сравними с тези за възрастни и са потвърдени от регистри и разширени проучвания. [ 22 ]

Хирургичните/инвазивни процедури при пациенти с дефицит изискват предварително планирано титриране на FXIII и мониторинг на активността (или изчисление въз основа на известна фармакокинетика/доза). При липса на специфични агенти, криотерапията/FFP трябва да се използва като „мост“, последвано от връщане към концентрата. Мониторингът след процедурата за забавено кървене и заздравяване на конците е от съществено значение. [ 23 ]

При вторични състояния (ДИК, голяма травма, чернодробна недостатъчност), умереното понижение на FXIII може да е маркер за консумация/намален синтез; причината се лекува и се обмисля целенасочено заместване на FXIII въз основа на клиничната картина на кървенето и локалните протоколи (натрупват се данни за подобрено заздравяване и намалена кръвозагуба). [ 24 ]

Кратък шпаргалка за тълкуване

Ситуация	Какво означава това	Какво да направите
PT/aPTT нормални, забавено кървене, лоши шевове	Подозиран дефицит на FXIII	Определете FXIII активност → ако е намалена, добавете A/B антигени. [ 25 ]
Качественият тест за „разтворимост“ е положителен.	Вероятен е тежък дефицит (<1%)	Потвърдете с количествена активност; започнете заместването. [ 26 ]
Активност ↓, антиген ↓	Тип I (количествен дефект)	Заместителна профилактика (концентрат/rFXIII); хирургичен/бременен план. [ 27 ]
Активност ↓, антиген N	Тип II (качествен дефект) или инхибитор	Повторни/задълбочени тестове; с инхибитор - имуносупресия ± плазмаферез. [ 28 ]
Наследствен тежък дефицит	Висок риск от внутричерепна хемофилия/ранна загуба на бременност	Месечна профилактика: rFXIII 35 IU/kg на всеки 28 дни или Corifact ~40 IU/kg с корекция. [ 29 ]

Вроден дефицит на фактор XIII

Унаследява се по автозомно-рецесивен тип, предимно от мъже. Първият клиничен признак на фибриназен дефицит при 80% от пациентите е продължително (с продължителност дни, понякога седмици) кървене от пъпната връв. Характерно е петехиално кървене. Възможни са мозъчни кръвоизливи. Наблюдава се бавно зарастване на рани, чести са следоперативни хернии, а фрактурите зарастват лошо. Всички параметри на коагулацията, с изключение на намаляването на плазмената концентрация на фактор XIII, остават в нормални граници.

При това заболяване съсирването на кръвта (определено чрез коагулограма) е нормално, но фибриновият съсирек е структурно нестабилен поради дефицит на фактор XIII. Основният симптом е кървене от пъпната връв, след като пънчето на пъпната връв падне или бъде отстранено. Кървенето може да бъде умерено, но винаги е продължително, с продължителност 2-5 седмици. Следователно, дефицитът на фактор XIII е известен още като „кървящ пъп“. Възможни са и продължителни стомашно-чревни и вътречерепни кръвоизливи.

Диагнозата се потвърждава чрез определяне на нивата на фактор XIII (значително намалени). Други параметри на коагулацията, включително броят на тромбоцитите, остават непроменени.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Лечение

Лечението се основава на заместителна терапия с препарати на кръвосъсирващ фактор VIII: антихемофилна плазма със скорост 10-20 ml/kg интравенозно чрез капково приложение или криопреципитат (1 доза съдържа 75 U фактор XIII) със скорост 0,3 доза/kg телесно тегло на детето интравенозно.

Придобит дефицит на фактор XIII

Открива се при пациенти с дефицит на витамин С, лъчева болест, левкемия, цироза, хепатит, рак с чернодробни метастази, лимфом, синдроми на дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC), при претърпели адреналектомия и след прием на индиректни антикоагуланти. Намаляването на фактор XIII в кръвта при тези заболявания се дължи на нарушен синтез или консумацията му по време на DIC.

В случаи на дълготрайни и лошо зарастващи рани и фрактури се препоръчва провеждане на изследване на активността на фактор XIII, тъй като в някои случаи подобни явления могат да бъдат свързани с неговия дефицит (фактор XIII стимулира развитието на фибробласти).

Минималното хемостатично ниво на активност на фактор XIII в кръвта за спиране на кървенето е 1-2%; при по-ниско ниво спирането на кървенето без прилагане на фактор XIII на пациента е невъзможно.

При пациенти с тромбоемболични усложнения, атеросклероза, след операция, раждане, след приложение на адреналин, глюкокортикостероиди, питуитрин, често се наблюдава повишена фибриназна активност.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]