Диагностика на синдроми, дължащи се на аберации на половите хромозоми

Полът при хората се определя от двойка хромозоми, X и Y. Женските клетки съдържат две X хромозоми, докато мъжките клетки съдържат една X и една Y хромозома. Y хромозомата е една от най-малките в кариотипа и съдържа само няколко гена, които не участват в регулацията на пола. X хромозомата, от друга страна, е една от най-големите в C групата и съдържа стотици гени, повечето от които не участват в определянето на пола.

Тъй като една от двете Х хромозоми във всяка соматична клетка на жената е генетично инактивирана в ранните ембрионални етапи на развитие (телца на Бар), женските и мъжките организми са балансирани по отношение на броя на функциониращите полово-свързани гени, тъй като мъжете имат една Х хромозома и съответно един набор от гени на Х хромозомата. При жените, независимо от броя на Х хромозомите в генома, една остава активна, а останалите са инактивирани. Броят на телцата на Бар винаги е с една по-малък от броя на Х хромозомите.

Инактивирането на Х хромозомата е от голямо значение за клиничната практика. Именно този фактор определя, че аномалиите в броя на Х хромозомите са клинично относително по-доброкачествени от аномалиите в автозомите. Жена с три Х хромозоми може да има нормално психическо и физическо развитие, за разлика от пациенти с автозомни аберации (синдром на Даун, тризомии 13 и 18), които проявяват много тежки клинични симптоми. По подобен начин липсата на една от автозомите е летална, докато липсата на една от Х хромозомите, макар и съпроводена с развитието на специфичен синдром (Шерешевски-Търнър), може да се счита за относително доброкачествено състояние.

Инактивирането на Х хромозомата може също да обясни хетерогенността на клиничната картина при хетерозиготите за Х-свързани рецесивни заболявания. Жените хетерозиготни за гените за хемофилия или мускулна дистрофия понякога имат склонност към кървене или мускулна слабост, съответно. Според хипотезата на Лион, инактивирането на Х хромозомата е случайно събитие, така че при всяка жена средно 50% от майчините и 50% от бащините Х хромозоми са инактивирани. Случайният процес е подложен на нормално разпределение, така че в редки случаи почти всички майчини или, обратно, почти всички бащини Х хромозоми могат да бъдат инактивирани. Ако нормалният алел случайно бъде инактивиран в повечето клетки на определена тъкан на хетерозиготна жена, тогава симптомът на заболяването при нея ще бъде същият като при хомозиготен мъж.

Синдром на Търнър (гонадна дисгенеза). Заболяването се причинява от нарушение на дивергенцията на половите хромозоми, което води до пълна или частична монозомия на хромозома X. Типичните клинични прояви са свързани с кариотип 45, X0. Много новородени имат изразен лимфатичен оток на гърба на ръцете и краката, както и на задната част на врата, като последното е почти патогномонично за синдрома на Търнър. По-големите момичета и възрастните се характеризират с нисък ръст, птеригоидни гънки на врата, бъчвовиден гръден кош, множество невуси, коарктация на аортата, аменорея, недоразвитие на млечните жлези и външните гениталии.

В някои случаи се открива мозаичен вариант на синдрома на Шерешевски-Търнър, т.е. някои клетки на тялото съдържат набор от хромозоми 45, X0, другата част - 46, XX или 45, X0/47, XXX. Фенотипът в такива случаи варира от типичен за синдрома на Шерешевски-Търнър до почти нормален, много жени са фертилни. Кариотипизирането позволява диагностициране на заболяването.

Понякога, при пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър, кариотипизирането разкрива, че едната от Х хромозомите има нормална форма, докато другата образува пръстен. Този вариант се развива поради загуба на фрагменти от късите и дългите рамена.

При някои пациенти едната Х хромозома е нормална, а другата е дългораменна изохромозома. Последната се образува от загубата на късите рамена, последвана от образуването на нова хромозома, съдържаща само дългите рамена.

В няколко семейства момчетата са имали много характеристики на синдрома на Шерешевски-Търнър, но кариотиповете на тези деца са били нормални, т.е. 46, XY. Фенотипът на синдрома на Шерешевски-Търнър при момчета с нормален кариотип е наречен синдром на Нунан. Този синдром се характеризира с някои фенотипни разлики от синдрома на Шерешевски-Търнър: пациентите са по-високи, сексуалното им развитие е нормално, фертилни са, стенозата на белодробната артерия се открива по-често от коарктацията на аортата, умствената изостаналост обикновено не е тежка.

Всички пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър се нуждаят от кариотипизиране, за да се изключи мозаицизъм с наличие на клетъчна линия с хромозома Y, т.е. кариотип 46, XY/45, X0. В такива случаи при някои пациенти се установява интерсексуалност. Поради високия риск от развитие на гонадобластом при такива пациенти, се препоръчва профилактично отстраняване на половите жлези в детска възраст.

Синдром на тризомия X (47, XXX). При жени с този синдром по време на кариотипизиране се откриват три X хромозоми, а по време на изследване на половия хроматин в клетките на цервикалния епител могат да се открият две телца на Barr. Пациентките се характеризират с леко понижение на интелигентността, често се запазва плодовитостта (възможно е да се родят здрави деца с нормален кариотип), в някои случаи се открива нарушение на говора.

В клиничната практика жените също така изпитват по-редки аномалии на хромозоми X: 48, XXXX и 49, XXXXX. Такива пациенти нямат специфичен фенотип и рискът от умствена изостаналост и вродени малформации се увеличава с увеличаване на броя на хромозомите X.

Синдромът на Клайнфелтер (47,XXY) е сравнително често срещан вид хромозомна аномалия (наблюдава се при 1 на 700 новородени момчета). Пациентите обикновено са високи, имат евнухоиден тип тяло и гинекомастия. Пубертетът настъпва в обичайното време. Повечето мъже имат нормален интелект, но са безплодни (вероятно всички пациенти с 47,XXY са стерилни).

Възможни са варианти на синдрома на Клайнфелтер с 3, 4 и дори 5 Х хромозоми (интелигентността намалява с увеличаване на броя им). Някои пациенти имат кариотип 46, XX, като в този случай малка част от Y хромозомата се прехвърля към една от Х хромозомите или автозом. Транслокацията не винаги се открива чрез кариотипизиране; диагнозата се потвърждава с помощта на ДНК сонди, специфични за Y хромозомата. Мозаицизмът при синдрома на Клайнфелтер е много рядък.

Синдром 47, XYY. Клиничните прояви на синдрома са незначителни, възможни са нарушения на говора. Кариотипизирането разкрива две Y хромозоми при пациентите.

Х-свързана умствена изостаналост (синдром на чупливата Х хромозома). Съществуват много Х-свързани мутантни гени, които причиняват умствена изостаналост без вродени малформации (предимно при мъжете). При някои от тези пациенти Х хромозомата има структурна особеност по време на кариотипизиране: дългото рамо се стеснява рязко близо до края и след това се разширява рязко, в резултат на което краят на дългото рамо е свързан с останалата част от хромозомата чрез тънко „стъбло“. При приготвяне на хромозомни препарати това „стъбло“ често се чупи, така че за откриването му трябва да се използва специален метод за клетъчно култивиране.

Интерсексуалност. Интерсексуалността се определя генетично. В случай на двойственост на структурата на външните гениталии е необходимо да се проведе кариотипизиране. С помощта на цитогенетичен метод е възможно да се идентифицират три основни причини за интерсексуалност.

• Хромозомни аномалии.
• Маскулинизация 46, XX (женски псевдохермафродитизъм).
• Недостатъчна маскулинизация 46, XY (мъжки псевдохермафродитизъм).

Аномалиите на половите хромозоми включват различни форми на мозаицизъм (със или без Y хромозома), синдроми на дисгенеза на гонадите (кариотип 46,XX и 46,XY) и истински хермафродитизъм (кариотипът на лимфоцитите често е 46,XX, а в гонадните клетки е мозаичен). Дуалност на гениталиите е възможна и при тризомии 13 и 18 и аномалии на други автозоми.

Най-честата причина за женски псевдохермафродитизъм е вродена вирилизираща форма на хиперплазия на надбъбречната кора (адреногенитален синдром). Адреногениталният синдром е група от нарушения, причинени от дефицит на ензими за хормонална биосинтеза в надбъбречната кора, наследени автозомно рецесивно. Екзогенните андрогени (например, ако бременната жена има тумор, който секретира андрогени) също могат да причинят маскулинизация на плода.

Причината за мъжкия псевдохермафродитизъм може да е дефицит на някои ензими при вродена хиперплазия на надбъбречната кора, което води до образуването на неактивни андрогени, които не са в състояние да осигурят мъжки фенотип при мъжки плод. Освен това съществува група синдроми на андрогенна резистентност, които възникват поради дефекти в гени (обикновено Х-свързани), кодиращи андрогенни рецептори (например синдром на тестикуларна феминизация).

[ 1 ], [ 2 ]