Диагностика на моногенни заболявания

Моногенните дефекти (определяни от един ген) се наблюдават по-често от хромозомните. Диагнозата на заболяванията обикновено започва с анализ на клинични и биохимични данни, родословието на пробанда (лицето, при което дефектът е открит за първи път) и вида на унаследяване. Моногенните заболявания могат да имат автозомно доминантен, автозомно рецесивен и Х-свързан тип на унаследяване. В момента са идентифицирани повече от 4000 моногенни нарушения.

Автозомно доминантни разстройства. Доминантните разстройства са наследствени заболявания, които се проявяват в хетерозиготно състояние, т.е. при наличие само на един анормален ген (мутантен алел). Следните характеристики са характерни за заболявания с автозомно доминантен тип наследяване.

• Всеки засегнат човек има един засегнат родител (с изключение на мутации, възникнали de novo ).
• Засегнат човек, женен за здрав съпруг/съпруга, има средно половината от децата си болни, а другата половина здрави.
• Здравите деца на засегнатия човек имат здрави деца и внуци.
• Мъжете и жените са засегнати с еднаква честота.
• Болестта се проявява във всяко поколение.

Автозомно-рецесивните нарушения се проявяват клинично само в хомозиготно състояние, т.е. при наличие на мутация и в двата алела на даден генетичен локус. Следните характеристики са характерни за заболявания с автозомно-рецесивен тип наследяване.

• Раждането на болно дете от фенотипно здрави родители означава, че бащата и майката са хетерозиготни за патологичния ген [една четвърт от децата им ще бъдат засегнати (хомозиготи за патологичния ген), три четвърти ще бъдат здрави (две четвърти хетерозиготи, една четвърт хомозиготи за нормалния ген)].
• Ако човек с рецесивно заболяване се ожени за човек с нормален генотип, всичките му деца ще бъдат фенотипно здрави, но хетерозиготни за патологичния ген.
• Ако болен човек и хетерозиготен носител се оженят, половината от децата им ще бъдат болни, а другата половина ще бъдат здрави, но хетерозиготни за патологичния ген.
• Ако двама души с едно и също рецесивно заболяване се оженят, всичките им деца ще бъдат болни.
• Мъжете и жените са засегнати с еднаква честота.
• Хетерозиготните индивиди са фенотипно нормални, но носят едно копие на мутантния ген.

Х-свързани заболявания. Тъй като дефектните гени са разположени върху Х хромозомата, клиничните прояви и тежестта на заболяването се различават при мъжете и жените. Жените имат две Х хромозоми, така че могат да бъдат хетерозиготни или хомозиготни за мутантния ген, следователно вероятността за развитие на заболяването при тях зависи от неговата рецесивност/доминантност. Мъжете имат само една Х хромозома, така че ако наследят патологичен ген, те развиват заболяването във всички случаи, независимо от рецесивността или доминантността на дефектния ген.

Следните характеристики са характерни за Х-свързаното доминантно наследяване.

• Засегнатите мъже предават болестта на всичките си дъщери, но не и на синовете си.
• Хетерозиготните жени предават болестта на половината от децата си, независимо от пола им.
• Хомозиготните жени предават болестта на всичките си деца.

Следните характеристики са характерни за Х-свързаното рецесивно наследяване.

• Засегнати са почти изключително мъже.
• Мутацията винаги се предава чрез хетерозиготна майка, която е фенотипно здрава.
• Болен човек никога не предава болестта на синовете си.
• Всички дъщери на болен мъж ще бъдат хетерозиготни носители.
• Жена носител предава болестта на половината от синовете си, никоя от дъщерите ѝ няма да се разболее, но половината от тях ще бъдат носители.

За диагностициране на моногенни наследствени заболявания се използва директна и индиректна ДНК диагностика. Директните диагностични методи са възможни само за клонирани гени с известна нуклеотидна последователност на ДНК с пълна дължина. При използване на директни методи (ДНК сонди, PCR), обект на молекулярен анализ е самият ген или по-точно мутацията на този ген, чието идентифициране е основната цел на изследването. Използването на този подход е особено ефективно при наличие на точна информация за естеството, честотата и локализацията на най-често срещаните (доминиращи по честота) мутации на съответните гени. Основното предимство на директния метод е неговата висока, до 100%, диагностична точност.

Въпреки това, съществува голям брой моногенни наследствени заболявания, за които не са установени мутации или не са открити големи (основни, най-чести) мутации в изследваните популации. Освен това, при почти всички моногенни заболявания, освен големи мутации, има множество малки (редки) мутации. И накрая, винаги съществува възможност пациентът да има неизвестни мутации, което не позволява използването на директни методи. В такива случаи се използват индиректни (косвени) методи на молекулярна диагностика. Индиректният подход се основава на откриването на генно-свързани полиморфни маркери, които се използват за идентифициране на хромозоми, носещи мутантния ген, във високорискови семейства, т.е. родителите и близките роднини на пациента.

По-голямата част от най-често срещаните моногенни дефекти се проявяват като метаболитни нарушения. Поради това научната група на СЗО е разработила и препоръчала за практическо приложение следната класификация на моногенните наследствени метаболитни заболявания.

• Наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините.
• Наследствени нарушения на въглехидратния метаболизъм.
• Наследствени нарушения на липидния метаболизъм.
• Наследствени нарушения на стероидния метаболизъм.
• Наследствени нарушения на метаболизма на пурин и пиримидин.
• Наследствени нарушения на метаболизма на съединителната тъкан.
• Наследствени нарушения на метаболизма на хема и порфирина.
• Наследствени нарушения на метаболизма на червените кръвни клетки.
• Наследствени нарушения на металния метаболизъм.
• Наследствени нарушения на метаболизма на билирубина.
• Наследствени нарушения на абсорбцията в стомашно-чревния тракт.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]