Диагностика на моногенни нарушения

Моногенните дефекти (определени от един ген) се наблюдават по-често от хромозомните дефекти. Диагностиката на заболяванията обикновено започва с анализа на клиничните и биохимичните данни, родословието на пробата (лицето, което първо открива дефекта), вида на наследството. Моногенните заболявания могат да имат автозомно доминантно, автозомно рецесивно и X-свързано наследство. Известни са над 4000 моногенни нарушения.

Автозомни доминантни нарушения. Доминантните заболявания са наследствени заболявания, проявяващи се в хетерозиготно състояние, т.е. В присъствието само на един аномален ген (мутантен алел). За заболявания с автозомно доминантно наследство, характеристиките са следните.

• Всеки засегнат от родителите (с изключение на мутациите, които възникват de novo ).
• При засегнатото лице, което е омъжено за здрав съпруг, средно половината от децата са болни, а другата е здрава.
• При здрави засегнати деца, собствени деца и внуци са здрави.
• Мъжете и жените са засегнати със същата честота.
• Болестта се проявява във всяко поколение.

Автозомно-рецесивните разстройства се клинично проявяват само в хомозиготно състояние, т.е. Ако има мутация в двата алела на това генетично място. За заболявания с автозомно рецесивен тип наследяване са характерни следните характеристики.

• Раждането на болно дете в фенотипно нормални родители означава, че бащата и майката са хетерозиготни за ненормално ген [една четвърт от децата им ще бъдат изумени (хомозиготни ненормално ген), три четвърти - Здравни (две тримесечия на хетерозиготни, хомозиготни за една четвърт от нормалният ген)].
• Когато човек влиза в брак с рецесивно заболяване и човек с нормален генотип, всичките му деца ще бъдат фенотипно здрави, но хетерозиготни за патологичния ген.
• Когато пациент и хетерозиготен носител се ожени, половината от децата им ще бъдат болни, половин здрави, но хетерозиготни за патологичния ген.
• Когато двама пациенти със същото рецесивно заболяване се женят, всички техни деца ще се разболеят.
• Мъжете и жените са засегнати със същата честота.
• Хетерозиготните индивиди са фенотипно нормални, но са носители на едно копие на мутантния ген.

Х-свързани заболявания. Тъй като дефектните гени се намират на хромозома X, клиничните прояви и тежестта на заболяването са различни при мъжете и жените. При жените има две хромозоми X, така че те могат да бъдат хетеро- или хомозиготни за мутантен ген, следователно вероятността от развитие на заболяване в тях зависи от неговата рецесивност / господство. При мъжете само една хромозома X, така че те са наследили патологичното генно заболяване във всички случаи, независимо от рецесивността или господството на дефектния ген.

За X-свързано доминиращо наследство следните характеристики са характерни.

• Засегнатите мъже предават болестта на всичките си дъщери, но не и на синовете си.
• Хетерозиготни жени предават болестта на половината от децата си, независимо от техния пол.
• Хомозиготни жени предават болестта на всичките си деца.

За X-свързано рецесивно наследяване следните характеристики са характерни.

• Почти изключително са мъжете болни.
• Мутацията винаги се предава чрез хетерозиготна майка, която е фенотипно здрава.
• Болен човек никога не предава болест на синовете си.
• Всички дъщери на болен човек ще бъдат хетерозиготни носители.
• Жената превозвач предава болестта на половината си синове, никоя от дъщерите й няма да е болна, но половината от тях ще бъдат носители.

За диагностицирането на моногенни наследствени заболявания се използват методи за директна и индиректна ДНК диагностика. Използването на методи за директна диагностика е възможно само за клонирани гени с известна нуклеотидна последователност на кодова ДНК с пълна дължина. Когато се използват директни методи (ДНК сонди, PCR), обектът на молекулярен анализ е самият ген, по-точно мутацията на този ген, идентифицирането на който представлява главната изследователска задача. Използването на този подход е особено ефективно в присъствието на точна информация за природата, честотата и локализацията на най-често срещаните (честота-доминиращи) мутации на съответните гени. Основното предимство на директния метод е висока, до 100% точност на диагнозата.

Независимо от това, има огромен брой моногенни наследствени заболявания, за които не са установени мутации или не са намерени големи (най-чести, най-чести) мутации в изследваните популации. В допълнение, при почти всички моногенни заболявания, в допълнение към основните мутации, има много малки (редки) мутации. И накрая, винаги съществува възможност за наличие на неизвестни мутации в пациента, което не позволява използването на преки методи. В такива случаи се използват индиректни (непреки) методи на молекулярна диагностика. Косвеният подход се основава на идентифицирането на гените свързани с полиморфни маркери, които дават ефект за идентифициране на хромозомите, носещи мутантния ген в семейства с висок риск, което е, родителите на пациента и близките му роднини.

Повечето от най-често срещаните моногенни дефекти се проявяват при метаболитни нарушения. Следователно е разработена следната класификация на моногенните наследствени метаболитни заболявания и е препоръчана за използване от научната група на СЗО.

• Наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините.
• Наследствени нарушения на въглехидратния метаболизъм.
• Наследствени нарушения на липидния метаболизъм.
• Наследствени нарушения на стероидния обмен.
• Наследствени нарушения при обмен на пурини и пиримидини.
• Наследствени нарушения на обмен на съединителната тъкан.
• Наследствени нарушения на обмяната на хема и порфирини.
• Наследствени метаболитни нарушения в еритроцитите.
• Наследствени метаболитни смущения.
• Наследствени нарушения на билирубинния метаболизъм.
• Наследствени нарушения на абсорбцията в храносмилателния тракт.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],