Автоимунна хемолитична анемия

Автоимунната хемолитична анемия се причинява от антитела, които взаимодействат с червените кръвни клетки при температури от 37°C (хемолитична анемия с топли антитела) или температури <37°C (хемолитична анемия със студени аглутинини).

Хемолизата обикновено е екстраваскуларна. Директният антиглобулинов (Coombs) тест установява диагнозата и може да подскаже причината за хемолизата. Лечението зависи от причината за хемолизата и включва глюкокортикоиди, интравенозен имуноглобулин, имуносупресори, спленектомия, избягване на кръвопреливания и/или спиране на лекарствата.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини за автоимунна хемолитична анемия

Хемолитичната анемия с топли антитела е най-често срещаната форма на автоимунна хемолитична анемия (АХА), като засяга по-често жените с този тип анемия. Автоантителата обикновено реагират при температура от 37°C. Те могат да възникнат спонтанно или в комбинация с някои други заболявания (СЛЕ, лимфом, хронична лимфоцитна левкемия). Някои лекарства (напр. метилдопа, леводопа) стимулират производството на автоантитела срещу Rh антигени (АХА с топли антитела тип метилдопа). Някои лекарства стимулират производството на автоантитела срещу комплекса антибиотик-еритроцитна мембрана като част от преходен хаптенов механизъм; хаптенът може да бъде стабилен (напр. високи дози пеницилин, цефалоспорини) или нестабилен (напр. хинидин, сулфонамиди). При хемолитична анемия с топли антитела хемолизата протича предимно в далака, процесът често е интензивен и може да бъде фатален. Повечето автоантитела при този тип хемолиза са IgG, значителна част са панаглутинини и имат ограничена специфичност.

Лекарства, които могат да причинят хемолитична анемия с топъл антитяло

Автоантитела	Стабилен	Нестабилен или неизвестен механизъм
Цефалоспорини Диклофенак Ибупрофен Интерферон Леводопа Мефенаминова киселина Метилдопа Прокаинамид Тенипозид Тиоридазин Толметин	Цефалоспорини Пеницилини Тетрациклин Толбутамид	Амфотерицин Б Антазолин Цефалоспорини Хлорпропамид Диклофенак Диетилстилбестрол Доксепин Хидрохлоротиазид Изониазид Бета-аминосалицилова киселина Пробенецид Хинидин Хинин Рифампицин Сулфонамиди Тиопентал Толметин

Студовата аглутининова болест (болест на студовите антитела) се причинява от автоантитела, които реагират при температури под 37°C. Понякога се наблюдава при инфекции (особено микоплазмена пневмония или инфекциозна мононуклеоза) и лимфопролиферативни заболявания; около 1/3 от всички случаи са идиопатични. Студовата аглутининова болест е основната форма на хемолитична анемия при пациенти в напреднала възраст. Инфекциите обикновено причиняват острата форма на заболяването, докато идиопатичните форми са склонни да бъдат хронични. Хемолизата се проявява главно в екстраваскуларната мононуклеарна фагоцитна система на черния дроб. Анемията обикновено е умерена (хемоглобин > 75 g/L). Антителата при тази форма на анемия са IgM. Степента на хемолиза е по-изразена, колкото по-висока е температурата (по-близка до нормалната телесна температура), при която тези антитела реагират с еритроцитите.

Пароксизмалната студова хемоглобинурия (ПСХ, синдром на Донат-Ландщайнер) е рядък вид студово аглутининово заболяване. Хемолизата се провокира от охлаждане, което може да бъде дори локално (например при пиене на студена вода, миене на ръцете със студена вода). Автохемолизините IgG се свързват с еритроцитите при ниски температури и причиняват вътресъдова хемолиза след затопляне. Това се случва най-често след неспецифична вирусна инфекция или при здрави хора и се установява при пациенти с вроден или придобит сифилис. Тежестта и скоростта на развитие на анемията варират и могат да имат фулминантен ход.

Симптоми на автоимунна хемолитична анемия

Симптомите на хемолитична анемия, причинена от топли антитела, се дължат на наличието на анемия. В тежки случаи се наблюдават повишаване на телесната температура, болка в гърдите, припадък и признаци на сърдечна недостатъчност. Типична е умерена спленомегалия.

Студената аглутининова болест протича в остра или хронична форма. Могат да се наблюдават и други криопатични симптоми (напр. акроцианоза, феномен на Рейно, оклузивни нарушения, свързани със студа). Симптомите на ПНХ могат да включват силна болка в гърба и краката, главоболие, гадене, диария, тъмнокафява урина; може да се появи спленомегалия.

Диагностика на автоимунна хемолитична анемия

АИХА се подозира при пациенти с хемолитична анемия, особено ако симптомите са тежки и са налице други характерни черти. Рутинните лабораторни изследвания обикновено потвърждават наличието на екстраваскуларна хемолиза (напр. липса на хемосидеринурия, нормални нива на хаптоглобин), освен ако анемията не е внезапна и тежка или се дължи на ПНХ. Сфероцитозата и високият MCHC са типични характеристики.

АИХА се диагностицира чрез откриване на автоантитела с директен антиглобулинов (тест на Кумбс). Антиглобулинов серум се добавя към промити червени кръвни клетки от пациента; наличието на аглутинация показва наличието на имуноглобулин, обикновено IgG, или компонент на комплемента C3, свързан с повърхността на червените кръвни клетки. Чувствителността на теста за АИХА е около 98%. Ако титърът на антителата е много нисък или ако антителата са IgA и IgM, са възможни фалшиво отрицателни тестове. Като цяло, интензивността на директния антиглобулинов тест корелира с броя на молекулите IgG или компонента на комплемента C3, свързани с мембраната на червените кръвни клетки, и приблизително със степента на хемолиза. Индиректният антиглобулинов (тест на Кумбс) включва смесване на плазмата на пациента с нормални червени кръвни клетки, за да се открие наличието на антитела в плазмата. Положителен индиректен антиглобулинов тест и отрицателен директен тест обикновено показват наличието на алоантитела, причинени от бременност, предишни трансфузии или кръстосана реактивност с лектин, а не наличието на автоимунна хемолиза. Трябва да се отбележи, че самото откриване на топли антитела не определя наличието на хемолиза, тъй като 1/10 000 нормални кръводарители са положителни за тези антитела.

При установяване на диагноза автоимунна хемолитична анемия с помощта на теста на Кумбс е необходимо да се разграничи хемолитична анемия с топли антитела от болестта на студените аглутинини, както и да се определи механизмът, отговорен за хемолитичната анемия с топли антитела. Тази диагноза често може да се постави с помощта на директната антиглобулинова реакция. Възможни са три варианта:

1. реакцията е положителна с анти-IgG и отрицателна с анти-C3. Този модел е типичен при идиопатична автоимунна хемолитична анемия, както и при лекарствено-индуцирана или метилдопа-индуцирана автоимунна хемолитична анемия, обикновено при хемолитична анемия с топли антитела;
2. реакцията е положителна с анти-IgG и анти-C3. Този модел е типичен в случаи на системен лупус еритематозус (СЛЕ) или идиопатична автоимунна хемолитична анемия с топли антитела и по-рядко в случаи, свързани с лекарства;
3. Реакцията е положителна с анти-C3 и отрицателна с анти-IgG. Това се наблюдава при идиопатична автоимунна хемолитична анемия с топли антитела, когато има IgG с нисък афинитет, в отделни случаи, свързани с лекарства, при болест на студените аглутинини, пароксизмална студова хемоглобинурия.

Други диагностични тестове, използвани при автоимунна хемолитична анемия, обикновено са неубедителни. При студово-аглутининова болест, червените кръвни клетки аглутинират в кръвни натривки и автоматизираните анализатори често откриват повишен MCV и фалшиво ниски нива на хемоглобин. След затопляне на ръцете и преизчисляване на резултатите, стойностите се променят към нормални. Диференциалната диагноза между топло-антителна хемолитична анемия и студово-аглутининова болест може да се направи чрез определяне на температурата, при която директният антиглобулинов тест е положителен. Положителен тест при температура > 37 °C показва топло-антителна хемолитична анемия, докато положителен тест при ниски температури показва студово-аглутининова болест.

Ако се подозира наличие на урогенитална уринарна инфекция (УХК), трябва да се извърши тест на Донат-Ландщайнер, който е специфичен за УХК. Препоръчват се лабораторни изследвания за сифилис.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лечение на автоимунна хемолитична анемия

При лекарствено-индуцирана хемолитична анемия с топли антитела, спирането на лекарството намалява интензивността на хемолизата. При автоимунна хемолитична анемия от тип метилдопа, хемолизата обикновено спира в рамките на 3 седмици, но положителният тест на Кумбс може да персистира повече от 1 година. При хаптен-асоциирана автоимунна хемолитична анемия, хемолизата спира след като кръвната плазма се изчисти от лекарството. Глюкокортикоидите имат умерен ефект при лекарствено-индуцирана хемолиза, докато инфузиите с Ig са по-ефективни.

Глюкокортикоидите (напр. преднизолон 1 mg/kg перорално два пъти дневно) са лечение на избор при идиопатична автоимунна хемолитична анемия, причинена от топли антитела. Когато хемолизата е тежка, препоръчителната начална доза е от 100 до 200 mg. Повечето пациенти имат добър отговор на терапията, който се поддържа след 12 до 20 седмици терапия в една трета от случаите. Когато се постигне стабилизиране на броя на червените кръвни клетки, дозата на глюкокортикоидите трябва да се намалява бавно. Пациентите с рецидивираща хемолиза след прекратяване на приема на глюкокортикоиди или с първоначален неуспех на това лечение трябва да се подложат на спленектомия. След спленектомия добър отговор се наблюдава при една трета до половината от пациентите. В случай на фулминантна хемолиза, плазмаферезата е ефективна. При по-лека, но неконтролирана хемолиза, инфузиите с имуноглобулини осигуряват временен контрол. Дългосрочната имуносупресивна терапия (включително циклоспорин) може да бъде ефективна при рецидив на заболяването след глюкокортикоидна терапия и спленектомия.

Наличието на панаглутиниращи антитела при хемолитична анемия с топла антитяло затруднява кръстосаното съчетаване на донорска кръв. Освен това, кръвопреливанията често водят до сумиране на алоантителна и автоантителна активност, стимулирайки хемолизата. Следователно, кръвопреливанията трябва да се избягват, когато е възможно. Ако е необходимо, кръвопреливанията трябва да се извършват в малки количества (100-200 ml за 1-2 часа) под контрол на хемолизата.

В остри случаи на студова аглутининова болест се прилага само поддържаща терапия, тъй като анемията е самоограничаваща се. В хронични случаи лечението на основното заболяване често контролира анемията. Въпреки това, при хронични идиопатични варианти, умерената анемия (хемоглобин от 90 до 100 g/l) може да персистира през целия живот. Охлаждането трябва да се избягва. Спленектомията не дава положителен ефект. Ефективността на имуносупресорите е ограничена. Употребата на кръвопреливания изисква повишено внимание; ако са необходими кръвопреливания, кръвта трябва да се загрява в термостатични нагреватели. Ефективността на кръвопреливанията е ниска, тъй като животът на алогенните червени кръвни клетки е значително по-кратък от този на автоложните.

В случай на ПХ, лечението се състои в стриктно ограничаване на излагането на студ. Спленектомията не е ефективна. Имуносупресорите са доказано ефективни, но употребата им трябва да се ограничи до случаи на прогресия на процеса или идиопатични варианти. Терапията на съществуващ сифилис може да излекува ПХ.