Арахнодактилия

Една от редките наследствени патологии на съединителната тъкан е арахнодактилия - деформация на пръстите, придружена от удължаване на тръбните кости, изкривяване на скелета, нарушения на сърдечно-съдовата система и зрителните органи.

За първи път болестта е описана от д-р Уилямс и френския педиатър Марфан, който я нарича долихостеномелия. В световната медицина по-късно се появява терминът синдром на Марфан, а от 1902 г. Те започват да използват името арахнодактилия. Патологията се отнася до вродени нарушения на съединителната тъкан, а един от водещите признаци са удължени, изтънени и извити пръсти на „паяк“. [1]

Епидемиология

Арахнодактилията се счита за наследствена моногенна патология на съединителната тъкан, с автозомно доминантно наследство, висока проникваща способност и различна степен на изразителност.

В около 75-80% от случаите заболяването е наследствено, а в останалите случаи се появява в резултат на спонтанни мутации (по-специално поради точкова мутация на мисенс). [2]

Доказано е, че патогенетичните характеристики на арахнодактилията се дължат на промени в няколко гена (в 95% от случаите):

• в гена на фибрилин-1 (изследвани около хиляда мутации) на хромозома 15q21.1;
• ген TGFβR1 или TGFβR2 на девета и 3р24.2-Р25 хромозома.

Тези промени влияят пряко върху мащаба на клиничните прояви.

При 5% от пациентите са описани мутации в α-2 веригата от тип I колаген.

Разпространението на арахнодактилията е около 2 случая на 5 хиляди души. Няма расов или полов детерминизъм. [3]

Причини арахнодактилия

Арахнодактилията възниква в резултат на спонтанна мутация. Болестта не се характеризира с добре познати признаци на вродени и наследствени патологии, а удължените пръсти се проявяват главно при синдром на Марфан и хомоцистинурия.

Заболяването е рядко и всички открити пациенти са имали мутация в гена FBN1 (ген на фибрилин), разположен в хромозома 15 в областта q21.1. Клиничният полиморфизъм на синдрома може да се обясни с масата мутации и около 15% са мутационни промени, настъпили по време на зачеването. [4]

Атипичните разновидности на арахнодактилия се провокират от мутации от други гени: установена е връзка между развитието на патологията и мутациите на гена LTBP3, R, локализиран в хромозома 14 в областта q24, който трансформира растежния фактор. 

По-голямата част от мутациите се наричат миссенс мутации (приблизително 57%). Повече от 20% са малки делеции със загуба на хромозомни части, около 12% мутации на мястото на снаждане, 8% глупости мутации и 2% мащабни пренареждания и делеции. [5]

Вродената контрактура арахнодактилия се причинява от нарушен синтез на протеиновия агент фибрилин-2. Проблемът е причинен от мутация в гена FBN2, разположен в петата хромозома в областта q23-q31. Всички мутации са предимно точкови мутации, превключвайки кодона към кодиране на друга аминокиселина. [6]

Хомоцистинурията се развива на фона на нарушен метаболизъм на основната аминокиселина метионин. Основата на патологията може да бъде загубата на активност или нейното намаляване от страна на такива ензимни вещества:

• Цистатионин бета синтазен ензим (CBS). Патологията е В ₆  устойчиви и се проявява с признаци, характерни за B ₆ -независимо форма, обаче, въвеждането на B ₆ препарат -vitamin не води до подобрение.
• Ензим N5, N10 метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR). Този ензимен агент е субстрат, който причинява деметилиране на хомоцистеин и превръщането му в метионин, незаменима аминокиселина, която съставлява много протеинови и пептидни вещества.
• Ензимът N5 е метилентетрахидрофолат. Това е  зависима от В ₆ форма на патология, която се развива с дефицит на витамин В ₆. Въвеждането на витаминен препарат в организма подобрява състоянието на пациента.
• Хомоцистеин трансметилаза ензим. Развива се на фона на метаболитни нарушения на кобаламин - витамин В ₁₂.

Рискови фактори

Арахнодактилията е генетично обусловено заболяване, характеризиращо се със системно увреждане на съединителната тъкан. Патологията е свързана с промени в гена на фибрилин 1, локализиран в късото рамо на хромозома 15 в локус 21.1.

Арахнодактилията се наследява по автозомно доминиращ начин и се характеризира с висока пенетрантност и различна експресивност. Патологията може да се прояви както от мъжка, така и от женска страна.

Патогенеза

Повече от 50% от телесното тегло на човека са съединителнотъканни структури, по-специално - скелет, кожа, васкулатура, лимфа и кръв.

Клетките на съединителната тъкан са представени от фибробласти и техните подтипове: остеобласти, хондроцити, кератобласти, одонтобласти, както и макрофаги и мастоцити.

Ембрионалната съединителна тъкан е материалът за формиране на конституционални, генетични и епигенетични компоненти. Болестите на съединителната тъкан се отразяват в различна степен върху цялото тяло като цяло, върху неговата функционална способност и конституция.

При арахнодактилия се отбелязва заместване на нуклеотиди в гена, който съдържа структурна информация за пептида на фибрилин-1. Това протеиново вещество принадлежи към гликопротеиновата група, участва в микрофибриларната система и формира основата за еластичните фибрили на съединителната тъкан.

Тъканта поддържа стабилна структура, благодарение на извънклетъчния матрикс, който съдържа много растежни фактори, които осигуряват систематично клетъчно обновяване. Големите съдове и връзки съдържат множество еластинови фибрили, с поражението на които се наблюдават основните симптоми на арахнодактилия.

Трансформиращият растежен фактор β е значително засегнат: неговата неактивна форма не се свързва, което води до увеличаване на биологичната активност на този фактор.

Нарушенията на фибрилина водят до неправилно образуване на влакна, в резултат на което се губи здравината и еластичността на кожата и други структури на съединителната тъкан.

Ако структурата на колагена е нарушена, основната връзка на хемостазата е нарушена.

Експертите отбелязват участието на хормонални нарушения в появата и прогресирането на аномалии от структурите на съединителната тъкан, включително арахнодактилия. Тромботичните симптоми се определят от реологични нарушения - по-специално от промяна в вискозитета на кръвта в модифицираните съдове на брахиоцефалния регион.

Храносмилателният тракт е засегнат в резултат на колагенови нарушения: хипомоторна билиарна дискинезия, хиатална херния, хепатобилиарни аномалии, хронична форма на "изтрит" гастродуоденит, долихосигма.

Как се наследява арахнодактилията?

Арахнодактилията се наследява по автозомно доминиращ начин, но може да се появи и в резултат на спонтанни мутации. Тоест изобщо не е необходимо патологията да се проявява в някой от близките роднини - например при родители и баби и дядовци. Мутациите, лежащи в основата на патологията, могат да се проявят в произволен ред.

Симптоми арахнодактилия

В медицината те споделят изтрития и очевиден ход на арахнодактилия. При изтрит ход има промени, но те са единични и се ограничават до една или две органни системи. Ясен ход се проявява с множество видими смущения с различна интензивност на симптомите. В същото време състоянието на пациента може да бъде относително стабилно в продължение на десетилетия или може да прогресира стабилно, проявявайки се по отношение на други органи и системи.

Често синдромът на арахнодактилия може да бъде открит още през първите няколко дни след раждането на бебето.

Основният външен признак на арахнодактилия са стройни и удължени пръсти, които поради късите сухожилия придобиват типична кривина и наподобяват паякови крака.

Паякообразни пръсти или арахнодактилия стават ясно видими почти от неонаталния период. Но симптомът се появява по-ясно на около тригодишна възраст.

Показателите за височина също са характерни: децата обикновено са високи, предмишниците и краката са дълги, крайниците са непропорционални и тънки. Непропорцията е особено изразена при високата локализация на талията и капачките на коляното. [7]

Други скелетни нарушения включват:

• стеснена и удължена форма на черепа (долихоцефална) с неправилно оформена област на лицето;
• конфигурация на фуния с форма на фуния (така наречената „птица“);
• извит гръбначен стълб;
• вродени луксации на тазобедрената става;
• обичайни изкълчвания на коляно-рамо;
• изкривяване на калканеуса;
• остеофитни образувания - костни израстъци;
• плоски стъпала;
• недостатъчно развитие на телесните мазнини.

Допълнителни признаци на арахнодактилия могат да бъдат:

• късогледство;
• синкава склера;
• сублуксация на лещата;
• нарушения на сърцето и кръвоносните съдове (сърдечни дефекти, аортна аневризма);
• изразена тънкост;
• ставна хипермобилност;
• "Извито" небе.

Арахнодактилията се характеризира с удължаване на тръбните кости, причиняващо различни скелетни кривини. Освен това много пациенти имат пирамидални разстройства, асиметрия на сухожилните рефлекси, анозокория и нистагъм на фона на нормалното психично развитие.

Ако говорим за арахнодактилия, съпътстваща хомоцистинурия, тогава пациентът може да има следните симптоми:

• периодични припадъци;
• вторична глаукома със сублуксация на лещата;
• отлепване на ретината, астигматизъм;
• увреждане на артериалните стволове (включително бъбреците, мозъка);
• остеопороза;
• тромбоза;
• психични разстройства.

Арахнодактилия при новородени

В повечето случаи арахнодактилия може да бъде открита при дете през първите няколко дни от живота му. Нещо повече, в бъдеще, с възрастта, симптомите са склонни да се влошават.

Първите признаци за подозрение за заболяване обикновено са следните:

• необичайно дълги крайници и пръсти;
• липса на тегло с адекватно физическо състояние на детето;
• удължено удължено лице;
• дефицит на телесни мазнини, слабо развити мускули;
• излишна гъвкавост на ставите.

От около четиригодишна възраст, на фона на арахнодактилия, гърдите започват да се променят, гръбначният стълб се огъва и се развиват плоски стъпала.

От страна на органите на зрението се забелязват късогледство, ектопия на лещата, променена конфигурация на роговицата, страбизъм, хипопластични процеси в ириса и ретината. Такива нарушения могат да бъдат забелязани още през първите 2-3 години от живота на бебето, въпреки че те напредват с годините.

Най-голяма опасност представляват нарушенията на сърдечно-съдовата система. Ако има такива нарушения, тогава на фона на липсата на подходящо лечение, има висок риск от смърт на пациента дори в детството. Сред най-опасните патологии могат да се разграничат увреждане на съдовите стени, сърдечни малформации, дефекти на коронарните съдове. Понякога при деца от първата година от живота вече се открива нарастващ провал на сърдечната дейност.

Арахнодактилията може да бъде придружена от увреждане на други органи - по-специално нервната система, бронхите и белите дробове, кожата, пикочно-половата система. Такива нарушения се откриват в хода на диагностичните мерки.

Усложнения и последствия

Най-честите неблагоприятни ефекти на арахнодактилията са увреждане на сърцето и дихателните пътища. Освен това се появяват проблеми със зрението, включително до загуба.

Пациентите с арахнодактилия се нуждаят от комплексна терапия за всички съществуващи патологии. Ако такова лечение не се проведе, тогава продължителността на живота на пациентите значително намалява: редки пациенти успяват да доживеят до 40-годишна възраст без медицинска намеса. С годините проблемите със сърдечно-съдовата система се задълбочават, рискът от обширни кръвоизливи с трагичен изход се увеличава.

Хората, страдащи от арахнодактилия, трябва редовно да бъдат изследвани и лекувани за съпътстващи патологии: само при това състояние те имат всички шансове да живеят дълго и без сериозни усложнения.

Синдромът на Марфан и арахнодактилията изискват специално внимание, ако пациентка забременее. В такава ситуация е важно редовно и задълбочено да преглеждате пациента, лекарства за поддържане на състоянието на нейната сърдечно-съдова система. Това е единственият начин да се гарантира успешна бременност и безопасно раждане на дете.

За да се избегнат неблагоприятни последици, пациентите с арахнодактилия трябва редовно да се преглеждат от лекари, за да се предотврати развитието на сърдечно-съдови и мускулно-скелетни патологии. Препоръчва им се да водят изключително здравословен начин на живот, с умерена физическа активност.

Диагностика арахнодактилия

Клиничната диагностика за арахнодактилия включва събиране на оплаквания, наследствена и фамилна анамнеза, оценка на фенотипа, както и антропометрични и физикални изследвания. Важно е да се определи наличието на прояви на патологии на съединителната тъкан при преки роднини: за това се провежда генеалогично проучване. [8]

Лабораторната диагностика за арахнодактилия включва изследване на състоянието на някои видове съединителна тъкан, представена от костна и хрущялна тъкан, кръв, лимфа. Най-информативно е изследването на нивата на хидроксипролин и гликозоаминогликани в дневния обем на урината. Освен това се оценява съдържанието на лизин, пролин, хидроксипролин в кръвта. За да се определят променените съотношения на различни видове колагени и структурни нарушения на колагеновите влакна, типизирането се предписва по метода на индиректната имунофлуоресценция, използвайки поликлонални антитела към колаген и фибронектин. [9] В зависимост от показанията се извършват следните анализи, отразяващи качеството на метаболитните процеси на съединителната тъкан:

• гликозаминогликани, фибрилин, фибронектин;
• изследване на хидроксипролин, маркери на биосинтеза на колаген тип 1, аминотерминални пропептиди от тип 1 проколаген, маркери на разграждане на колаген тип 1, галактозилоксилизин, дезоксипиридинолин;
• анализ на разделителната способност на метаболизма на колагена (изследване на матрични металопротеинази и тъканни инхибитори на матрични металопротеинази, трансформиращ растежен фактор);
• анализ за микро и макроелементи (съдържание на калций и магнезий, фосфор, желязо, сяра и мед, кобалт и селен, цинк и магнезий, флуор и ванадий, силиций и бор);
• изследване на маркери за образуване на костна тъкан и скорост на процеси на ремоделиране (анализ за съдържанието на остеокалцин, костна алкална фосфатаза, паратиреоиден хормон, соматотропен хормон, пролактин, витамин D ₃, пентозидин, хомоцистеин в урината и кръвта).

Инструменталната диагностика е насочена към идентифициране на съществуващи дефекти в развитието и оценка на функционалното състояние на органите и системите. Сърдечно-съдовите нарушения с арахнодактилия изискват задължително включване в диагностичния списък на такива процедури като:

• електрокардиография;
• ежедневно наблюдение на ЕКГ;
• ултразвуково изследване на сърцето и кръвоносните съдове.

Съдови аномалии се изследват с помощта на компютърна томография или ядрено-магнитен резонанс. Допълнителните диагностични процедури могат да включват:

• Ултразвук на коремните органи, пикочно-половата система;
• Рентгенова снимка на гръдния кош, тазобедрените стави; [10]
• CT или MRI на гръбначния стълб.

След всички необходими изследвания пациентът се насочва за генетично консултиране.

Диференциална диагноза

Съществува фенотипно сходство между синдрома на Beals и арахнодактилията при синдрома на Марфан (мутации на гените FBN2 и FBN1, съответно), което се дължи на почти пълната идентичност на протеиновите вещества фибрилин 1 и фибрилин 2. Не е изненадващо, че вторият наименование за синдром на Beals е контрактура арахнодактилия. [11]

Диференциацията се извършва с други патологии на съединителната тъкан:

• Синдром на Stickler;
• Синдром на Ehlers-Danlos;
• хомоцистинурия;
• артрогрипоза.

Синдромът на Beals се характеризира с марфаноиден фенотип, вродени контрактури на флексия на големи и малки стави, арахнодактилия на карпала и стъпалото, изкривяване на гръбначния стълб, неправилна форма на ушите (така наречените "смачкани" ушни миди). За потвърждаване на диагнозата се извършва молекулярен анализ на гена FBN2.

Артрогрипозата се характеризира с множество ставни контрактури, ниска височина и намален интелект. Формата на пръстите и ушите беше нормална. [12]

При синдром на Ehlers-Danlos се отбелязват кифосколиоза, фуниевидна кривина на гръдния кош, изразено плоскостъпие и нарушена рефракция. Характерни са повишената подвижност и ставните луксации, високата еластичност и чувствителност на кожата.

Синдромът на Stickler се характеризира с промяна в ставния обем и скованост.

Лечение арахнодактилия

Arachnodactyly принадлежи към категорията на генетичните патологии и в момента медицината не разполага с методи за коригиране на генни дефекти. Следователно лечението е насочено към оптимизиране състоянието на пациента, предотвратяване на влошаване на патологията и премахване на симптоматични прояви. Предписва се комплексна терапия с участието на няколко медицински специалисти наведнъж, което зависи от принадлежността на най-изразената симптоматика: често освен това трябва да се свържете с ортопед, кардиолог, офталмолог, гастроентеролог и други лекари. [13]

Сред препоръките за клинично лечение на пациенти като основни принципи се разглеждат следните:

• ограничаване на физическата активност, но не и пълно отказване от нея (като част от подпомагане на сърдечно-съдовата система);
• медикаментозна терапия;
• ако е необходимо, хирургична корекция на най-засегнатите области на сърцето и кръвоносните съдове;
• ортопедична корекция;
• балнеолечение, физиотерапия, физиотерапевтични упражнения.

Диетичната храна на пациенти с арахнодактилия трябва да включва достатъчно количество високо протеинови храни, обогатени с микроелементи, витамини, мастни киселини. Препоръчва се употребата на месо, риба, морски дарове, боб, ядки. Ако арахнодактилията се дължи на хомоцистинурия, тогава употребата на животински протеин е рязко ограничена.

Децата с тънка физика и висок ръст се препоръчват да въвеждат в диетата от ранна възраст памучно и соево масло, слънчогледови семки, свинска мазнина и свинска мас. Освен това те предлагат препарати, съдържащи полиненаситени мастни киселини от типа Омега, които инхибират производството на соматотропен хормон.

За нормализиране на метаболизма на протеините се предписват витамини от група В. Те могат да се получат и от храна: елда, грах, черен дроб.

Много е важно аскорбиновата киселина да попадне в тялото на пациента с храната. За тази цел в диетата задължително се въвеждат запарка от шипка, звънец, зеле, цитрусови плодове, както и морски зърнастец, праз.

Ако е необходимо, на пациентите се предлага ортопедична корекция, необходима за намаляване на натоварването на гръбначния стълб и ставите. За тази цел се използват ортопедични обувки, коляно и други устройства, опори за супинатори, еластични превръзки.

Хирургично лечение се извършва по показания.

Лекарства

Медикаментозното лечение на арахнодактилия се извършва 1-2 пъти годишно, което зависи от състоянието на пациента и от тежестта на патологичните симптоми. Продължителността на курса на лечение се определя индивидуално и е средно 4 месеца. [14]

За стимулиране на образуването на колаген се предписват лекарства Piaskledin 300, L-лизин или L-пролин в комбинация със сложни мултивитаминни препарати, съдържащи аскорбинова киселина, витамини от група В, токоферол, магнезий, цинк, селен, мед.

Сред хондропротекторите, най-оптималното използване на хондроитин сулфат и глюкозамин сулфат - лекарства, които участват в регулирането на метаболизма на хондроцитите, потискане на ензимния синтез, повишават чувствителността на хондроцитите към ензимните ефекти, стимулират анаболните процеси и др

Минералният метаболизъм се стимулира от лекарства, които нормализират фосфорно-калциевите процеси. Активните форми на витамин D често се превръщат в избрани лекарства: Alpha D ₃ -Teva, Oxydevit, Bonviva и др. В същото време се използват препарати от фосфор, калций, магнезий. По време на лечението, приблизително веднъж на всеки 20 дни, се проверява нивото на калций и фосфор в кръвта или урината и се прави кръвен тест за алкална фосфатаза.

За подобряване на биоенергийното състояние на организма е възможно да се предписват Фосфаден, Рибоксин, Лецитин, Елкар, Коензим Q10.

Приблизителен режим на терапия може да изглежда така:

• Хондропротектор в рамките на възрастовата доза, приеман с храна и достатъчно вода. Продължителността на един лечебен курс е 3-4 месеца.
• L-пролин в доза от 500 mg (за деца от 12 години и възрастни) се приема половин час преди хранене, 1-2 пъти на ден, в продължение на шест седмици. Ако е посочено, може допълнително да се предпише аминокиселинен комплекс - L-пролин, L-лизин, L-левцин в количество от 10-12 mg / kg тегло. Приемът се извършва 1-2 пъти на ден в продължение на два месеца.
• Витаминно-минерални комплексни препарати Centrum, или Vitrum, или Unicap, в дозировка, отчитаща възрастта. Продължителността на приема е 4 седмици.

Този режим на лечение е подходящ, ако пациент с арахнодактилия се оплаква от проблеми с опорно-двигателния апарат, а резултатите от теста показват повишена екскреция на гликозоаминогликани при 24-часово изследване на урината и намалено съдържание на свободни аминокиселини в кръвта.

По правило лечението се възприема от пациентите достатъчно добре, без специални странични ефекти. Ако се открият реакции на свръхчувствителност, лекарствата се заменят, режимът на лечение се коригира.

Физиотерапевтично лечение

Физиотерапевтичните процедури за арахнодактилия се предписват според показанията. Например при недостатъчна остеогенеза за подобряване на зарастването на костни фрактури или при признаци на остеопороза се препоръчва електрофореза с 5% калциев хлорид, 4% магнезиев сулфат, 2% меден сулфат или 2% цинков сулфат.

Ако се установят вегетативни съдови нарушения, използвайте 1% кофеин натриев бензоат, ефедрин хидрохлорид или мезатон.

За да се активира ефективността на надбъбречната кора, се предписва лекарствена електрофореза с 1,5% етимизол и терапия с дециметър в областта на надбъбречната жлеза. [15]

За стабилизиране на съдовия тонус се препоръчват водни процедури, които насърчават съдовата "гимнастика". Отлични са вани като въглероден диоксид, иглолистни, солна, сероводород, радон. Те практикуват разтривки, душове, контрастни душове, пенливи и солени бани.

За подобряване на състоянието на хрущялната тъкан се използват магнитотерапия, индуктотерапия, лазерна терапия, електрофореза с диметилсулфаксид (димексид).

Хирургия

Хирургичните операции за арахнодактилия се предписват стриктно според показанията. Например, при откриване на изразени хемодинамични нарушения на фона на пролапс на клапаните на клапата, се извършва масивна аортна аневризма, протезиране на клапите и увредения сегмент на аортата. [16]

Ако има изразени функционални нарушения на дихателната и сърдечно-съдовата системи, произтичащи от силно изкривяване на гръдния кош, се извършва торакопластика.

При синдром на прогресивна болка, причинен от тежка форма на сколиоза от 3-4 градуса, също е показана хирургическа интервенция. От офталмологична гледна точка сублуксацията на лещата, усложнена от вторична глаукома, както и катаракта и дегенеративни промени в ретината с висок риск от отлепване, се считат за абсолютни показания за отстраняване на лещата.

Всяка операция за пациенти с арахнодактилия и други нарушения, простиращи се до структурите на съединителната тъкан, се извършва само на етапа на относително клинично и биохимично облекчение. След интервенцията са необходими дългосрочно медицинско наблюдение и интензивна терапия с използване на лекарства, които подобряват обмена на съединителната тъкан.

Предотвратяване

Арахнодактилията е необичайно генетично заболяване. Понякога това се случва спонтанно при привидно здрави родители. Следователно е много, много трудно да се предотврати появата на болестта предварително.

Ако един от потенциалните родители има обременена семейна история - тоест, известно е, че някой от семейството е имал арахнодактилия - тогава съпрузите трябва да посетят генетиката и да преминат генетичен преглед на етапа на планиране на дете. След като потвърди началото на бременността, лекарят извършва пренатална диагностика, която включва ултразвуково изследване на плода и редица биохимични тестове:

• анализ на майчината кръв;
• анализ на околоплодната течност;
• хорионна биопсия;
• анализ на плацентарните клетки и кръвта от пъпната връв.

Пациентите с арахнодактилия са под лекарско наблюдение през целия си живот. Превантивните мерки при пациентите са насочени към предотвратяване на усложнения. За тази цел се извършва сърдечна хирургична корекция, предписва се медикаментозно лечение, за да се елиминира рискът от образуване на тромби. Курсовете за антибиотична терапия се провеждат периодично.

Прогноза

Прогнозата за живота на пациентите с арахнодактилия се определя главно от тежестта на съпътстващите нарушения - по-специално заболявания на сърдечно-съдовите, мускулно-скелетните и зрителните органи. Най-често патологията се усложнява от разкъсване и дисекция на аортата. Необходимо е да се вземе това предвид и своевременно да се извърши корекция на сърдечната хирургия, която ще помогне да се удължи животът на пациента и да се подобри неговото качество.

Ако диагнозата е била поставена своевременно, тогава, в съответствие с препоръките на лекарите, прогнозата може да се нарече условно благоприятна. Медицинската подкрепа значително улеснява протичането на арахнодактилия и пациентите имат възможността да живеят нормален и относително пълноценен живот без развитие на сериозни усложнения.