Антиретровирусна терапия

Решението за започване на антиретровирусна терапия трябва да се вземе съвместно от лекаря и пациента. Преди да се предпише антиретровирусна терапия във всеки отделен случай е необходимо да се проведе клинично и лабораторно изследване на пациента, да се определят клиничните показания и противопоказания, да се оценят лабораторните параметри и, като се вземат предвид получените данни, да се разработи приемлив режим на лечение. Изключително важно е да се проведе психологическа подготовка с пациента, за да се осигури стриктно спазване на избрания режим.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Антиретровирусна терапия: показания

Антиретровирусната терапия трябва да се започне въз основа на лабораторни резултати, а промените в терапията трябва да се основават на мониторинг на параметри като плазмена HIV РНК (вирусно натоварване) и брой на периферните CD4+ Т-клетки. Тези тестове са от съществено значение за оценка на вирусната репликация, имунния статус на пациента и риска от прогресия на заболяването. Вирусното натоварване първоначално се е определяло само за прогностични цели; днес то служи и като тест за оценка на резултатите при пациентите. Многобройни наблюдения показват подобрени клинични резултати (намаление на смъртността и прогресията до СПИН) с намалено вирусно натоварване.

Международното дружество за СПИН проведе специална среща в Съединените щати относно антиретровирусната терапия при възрастни, като взе предвид консенсуса от декември 1999 г. Тази среща, в сравнение с препоръките от 1995 г., предостави по-подробна информация относно мониторинга по време на лечението, като се вземе предвид определението за резистентност.

Освен това беше взета предвид появата на нови антиретровирусни лекарства, по-специално ефавиренц, абакавир и ампренавир, което даде основание за преразглеждане на предишните препоръки. Според преразгледаните препоръки, антиретровирусната терапия е показана на пациенти:

• с нива на HIV РНК над 30 000 копия/мл,
• Ниво на CD4 лимфоцити 350/mL,
• Лечението може да се препоръча и при пациенти с HIV РНК от 5000 до 30 000 копия/мл и нива на CD4 лимфоцити между 350 и 500 x 106 ^/ л,
• Терапията може да се счита за показана и ако CD4 лимфоцитите са над 500 x10'7L и HIV РНК е от 5000 до 30000 копия/ml, като се вземе предвид възможната прогресия на заболяването при пациенти с висок вирусен товар.

Антиретровирусната терапия трябва да се започва само след лечение на сериозни опортюнистични инфекции.

През 2002 г. антиретровирусната терапия (АРТ) беше предписвана по-стриктно на пациенти с ХИВ инфекция (Насоки за антиретровирусна терапия, Международно дружество за СПИН JAMA, 2002, V. 288). В съответствие с тези препоръки, започването на АРТ при нелекувани преди това пациенти се препоръчва за:

• симптоматична ХИВ инфекция,
• асимптоматична HIV инфекция с CD4 клетки под 200 на ml кръв,
• асимптоматична HIV инфекция с CD4 над 200 в случаи на бърз спад или високо вирусно натоварване, по-високо от 50 000-100 000 RNA копия/ml.

В този случай се вземат предвид рискът от индивидуална токсичност, лекарствените взаимодействия и тяхната фармакокинетика. Голямо значение се отдава на интереса на пациента към лекарството и способността му да се придържа към терапията.

Показания за започване на антиретровирусна терапия (АРТ) са остра ХИВ инфекция и стадии III AB и C, лабораторни показания са: намаляване на CD4 лимфоцитите под 0,3x109 с повишаване на концентрацията на ХИВ РНК в кръвта с повече от 60 000 cop/ml. Ако тези показатели се открият за първи път, тогава за да се вземе решение за АРТ, са необходими повторни изследвания на интервали от най-малко 4 седмици, докато в стадий 3 A (2B според класификацията от 1999 г.) антиретровирусната терапия се предписва под формата на моно- или дитерапия. Антиретровирусната терапия се препоръчва при CD4 под 0,2x107L (под 200 в ml). В IV (стадий V според класификацията от 1999 г.) АРТ не се предписва.

Препоръчва се количествено измерване на плазмените нива на HIV РНК непосредствено преди започване на антиретровирусна терапия и след 4-8 седмици лечение, за да се оцени началната ефикасност. Повечето пациенти наблюдават бърз спад на вирусното натоварване (0,5-0,7 log,0 или приблизително 3-5 пъти) през това време, като вирусното натоварване става неоткриваемо (<500 РНК копия/mL плазма) след 12-16 седмици. Скоростта на спад на вирусното натоварване е индивидуална и зависи от много фактори, включително началното вирусно натоварване и броя на CB4H клетките, наличието на предходна терапия (нейната продължителност), наличието на опортюнистични инфекции и придържането на пациента към избрания режим.

Последващите измервания на вирусното натоварване трябва да се извършват на всеки 3–4 месеца. Ако след 6 месеца лечение двукратно измереното вирусно натоварване остане повече от 500 РНК копия/mL плазма, антиретровирусната терапия трябва да се смени.

Понастоящем са разработени по-чувствителни методи за определяне на вирусното натоварване (до 50 РНК копия/мл). Клиничните данни потвърждават, че намаляването на нивото на HIV РНК под 50 копия/мл е свързано с по-пълно и продължително вирусно потискане, отколкото с намаляване на HIV РНК до 50 - 500 копия/мл плазма.

Не се препоръчва измерване на вирусното натоварване в рамките на 4 седмици след завършване на лечението за интеркурентна инфекция, симптоматично заболяване или след имунизация.

За да се получат по-надеждни резултати, определянето на вирусното натоварване трябва да се извършва при едни и същи условия, поради съществуващите разлики между търговските тестове.

Антиретровирусна терапия от първа линия: терапията трябва да се провежда с комбинация от лекарства с висока антивирусна активност и добра поносимост. Първият режим трябва да остави стратегически опции за в бъдеще, т.е. да включва лекарства, които осигуряват най-малка кръстосана резистентност.

Препоръчителни схеми: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson препоръчва DDKD4T вместо AZT+3TC.

В момента се планира преход към нова концепция за APT, базирана на разнообразие от лекарства за създаване на по-прости схеми на лечение, включително такива, при които лекарствата могат да се приемат веднъж дневно. Препоръчителни схеми: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Използването на прости и ефективни схеми за терапия от първа линия може да удължи периода на нейната ефективност, т.е. да намали необходимостта от HAART от втора линия.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Антиретровирусна терапия при пациенти с асимптоматична HIV инфекция

Към днешна дата има убедителни доказателства, че антиретровирусната терапия е успешна и показана за всички пациенти със симптоматична HIV инфекция, независимо от вирусното натоварване и броя на CD4+ T-клетките, но за лица с асимптоматична HIV инфекция с брой CD4+ T-клетки > 500/ml, можем да говорим само за теоретичен успех от използването на антиретровирусни средства, поради липсата на данни за достатъчно дългосрочни наблюдения.

Използваните в момента комбинации от антиретровирусни средства имат изразен антивирусен ефект, но всички те могат да причинят странични ефекти, усложнения и да взаимодействат с други лекарства, следователно решението за предписване на лечение на пациенти с хронична асимптоматична HIV инфекция трябва да се основава на сравнение на редица фактори, които определят риска и ползата от лечението.

Сериозни аргументи, влияещи върху решението за започване на терапия, са: реална или потенциална възможност за постигане на максимално потискане на вирусната репликация; запазване на имунните функции; подобряване на качеството на живот и удължаване на живота; намаляване на риска от лекарствена резистентност поради ранното потискане на вирусната репликация; минимални токсични ефекти и лекарствени взаимодействия.

Негативните фактори за ранното прилагане на лечение като антиретровирусна терапия могат да включват: потенциални нежелани лекарствени ефекти; потенциален риск от развитие на ранна лекарствена резистентност; потенциално ограничение на бъдещите терапевтични възможности и др.

При определяне на терапия за асимптоматични пациенти трябва да се вземат предвид желанието на пациента за започване на терапия, степента на съществуващ имунодефицит, определена от броя на CD4+ Т-клетките, рискът от прогресия на HIV, определен от нивото на HIV РНК в плазмата, потенциалната полза и риск от началната терапия и вероятността пациентът да се придържа към предписания режим.

Ако се предпише терапия, е необходимо да се използват мощни комбинации, за да се постигне намаляване на вирусното натоварване до неоткриваемо ниво. Като цяло, антиретровирусната терапия е показана за всички пациенти с брой на CD4+ Т-клетките <500/mm3 или ниво на вирусно натоварване >10 000 KonHU (bDNA) или >20 000 копия на РНК (RT-PCR) в 1 ml плазма.

Въпреки това, за пациенти с асимптоматична ХИВ инфекция, антиретровирусната терапия понастоящем има два подхода за прилагане: първият е терапевтично по-агресивен подход, при който повечето пациенти трябва да бъдат лекувани в ранните стадии на заболяването, като се има предвид, че ХИВ инфекцията е почти винаги прогресивна; вторият е терапевтично по-предпазлив подход, позволяващ по-късно започване на антиретровирусната терапия, като се вземе предвид степента на очаквания риск и полза.

Първият подход се основава на принципа за ранно започване на терапията, преди да се развие значителна имуносупресия и да се постигне неоткриваем вирусен товар. По този начин, всички пациенти с брой на CD4+ Т-клетките по-малък от 500/ml, както и тези с брой на CD4+ Т-клетките по-голям от 500/ml, но вирусен товар по-голям от 10 000 копия (bDNA) или 20 000 копия (RT-PCR) в 1 ml плазма, трябва да започнат антиретровирусна терапия. Ранната антиретровирусна терапия може да помогне за запазване на имунокомпетентните клетки и развитие на адекватен имунен отговор, така че се препоръчва на всички пациенти с първична инфекция да се предписва антиретровирусна терапия, ако е възможно.

При по-консервативен подход, на пациенти с ниско вирусно натоварване и нисък риск от развитие на HIV заболяване с брой CD4+ T-клетки под 500/ml не се предписва антиретровирусна терапия. В такива случаи мониторингът и наблюдението на пациентите продължават.

Ако се започне антиретровирусна терапия при пациенти, които не са приемали антиретровирусни лекарства преди това, тя трябва да започне с режими, които включват намаляване на вирусното натоварване до неоткриваеми нива.

Въз основа на опита с антиретровирусни средства, се препоръчва антиретровирусна терапия с два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза и един силен протеазен инхибитор (PI). Възможни са и други алтернативни схеми. Те включват два PI, като ритонавир и саквинавир (с един или два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза) или невирапин вместо PI. Двойната PI-антиретровирусна терапия с ритонавир и саквинавир без NRTI потиска виремията под границата на откриване и е удобна за дозиране два пъти дневно; надеждността на тази комбинация обаче не е добре установена, така че се препоръчва да се добави поне един NRTI, ако антиретровирусната терапия се започне с два PI.

Заместването на протеазен инхибитор на обратната транскриптаза (PI) с невирапин или използването само на два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза (NRTI) не намалява вирусното натоварване под праговете за откриване, както два NRTI плюс PI, така че тези комбинации трябва да се използват само когато по-стриктно лечение не е възможно. Някои експерти обаче обсъждат избора на тройна терапия, включваща PI или невирапин, при пациенти, които не са приемали преди това антиретровирусни средства.

Други схеми, използващи два протеазни инхибитора (PI) или PI и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) като начална терапия, понастоящем са в клинични изпитвания. Клиничните проучвания на два одобрени NNRTI, подкрепени от измервания на вирусното натоварване, показват предимство на невирапин пред делавирдин.

Трябва да се отбележи, че въпреки че 3TS е мощен нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (ННИОТ) в комбинация с други ННИОТ, могат да възникнат ситуации, при които не се постига пълно вирусно потискане и вирусната резистентност към 3TS се развива бързо. Поради това се препоръчва оптимална употреба на това лекарство в комбинация с три или повече антиретровирусни средства. Такива схеми трябва да включват и други антиретровирусни средства, като ННИОТ невирапин и делавирдин, към които резистентността се развива бързо.

През последните години бяха предложени нови антиретровирусни терапии. Те включват ефавиренц (Сустива), зидовудин и ламивудин (евентуално Комбивир), друга опция: индинавир, зидовудин и ламивудин, както и ефавиренц, d4T, ZTC).

Употребата на антиретровирусни средства като монотерапия не е показана, освен когато няма друг избор или при бременни жени за предотвратяване на перинатална инфекция.

При започване на терапията всички лекарства трябва да се приемат едновременно, в пълна доза, но при използване на ритонавир, невирапин и комбинацията от ритонавир и саквинавир, дозите на лекарствата трябва да се коригират. Особено внимание трябва да се обърне на лекарствените взаимодействия на IP с други лекарства.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Антиретровирусна терапия при пациенти с напреднала HIV инфекция

Стадият на HIV инфекцията при пациенти с опортюнистични инфекции, синдром на изтощение или злокачествени заболявания се счита за напреднал. Всички пациенти с напреднала HIV инфекция трябва да получават антиретровирусна терапия, но трябва да се вземат предвид някои специални съображения. Ако пациентът има остра опортюнистична инфекция или друго усложнение на HIV инфекцията, решението за започване на терапия трябва внимателно да подбере антиретровирусни режими въз основа на лекарствената токсичност, приемливостта на избраната терапия, лекарствените взаимодействия и лабораторните отклонения. Първоначалната антиретровирусна терапия трябва да включва най-интензивните режими (два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза: един протеазен протеазен инхибитор). Започнатата антиретровирусна терапия не трябва да се прекъсва по време на остра опортюнистична инфекция или злокачествено заболяване, освен ако това се дължи на лекарствена токсичност, непоносимост или лекарствени взаимодействия.

При пациенти с HIV инфекция, прогресираща до СПИН, получаващи сложни комбинации от антиретровирусни средства, са възможни множество лекарствени взаимодействия, така че изборът трябва да се направи, като се вземат предвид всички потенциални взаимодействия и кръстосана токсичност на лекарствата. Например, употребата на рифампин за лечение на активни форми на туберкулоза е проблематична при пациенти, получаващи протеазни инхибитори, които влияят негативно върху метаболизма на рифампин, но същевременно са необходими за ефективно потискане на вирусната репликация при пациенти с напреднала HIV инфекция. Обратно, рифампин намалява кръвните концентрации на протеазни инхибитори, което може да направи избрания режим неоптимален. Въпреки че рифампин е противопоказан или не се препоръчва за едновременна употреба с всички протеазни инхибитори, употребата му в намалени дози е в процес на обсъждане.

Други фактори, които усложняват протичането на напреднала HIV инфекция, включват синдром на изтощение и анорексия, чието наличие при пациент може да наруши абсорбцията на някои протеази инхибитори на протеазата (PI) и да намали ефективността на лечения като антиретровирусна терапия.

Потискането на костния мозък, свързано с AZT, както и неутропенията, причинена от ddC, d4T и ddl, може да изостри преките ефекти на HIV, което може да доведе до лекарствена непоносимост.

Хепатотоксичността, свързана с някои протеази инхибитори на протеазида (PI), може да ограничи употребата на тези лекарства, особено при пациенти с чернодробна дисфункция.

Абсорбцията и полуживотът на някои лекарства могат да бъдат променени при едновременна употреба на антиретровирусни средства, особено протеазидни инхибитори (ПИ) и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ), чийто метаболизъм включва ензимите на цитохром Р450: ритонавир, индипавир, саквинавир, нелфинавир и делавирдин го инхибират, невирапин го индуцира. Инхибиторите на цитохром Р450 имат потенциал да повишат концентрациите на някои лекарства, които имат сходни метаболитни пътища. Добавянето на инхибитор на цитохром Р450 понякога може да подобри фармакокинетичния профил на избрани средства (напр. добавяне на ритонавир към саквинавир) и техния антивирусен ефект, но тези взаимодействия могат да доведат до животозастрашаващи последици, така че пациентите трябва да бъдат информирани за всички възможни последици и решението за предписване на такива комбинации трябва да бъде съгласувано с пациента.

Мощната антиретровирусна терапия често е свързана с известна степен на възстановяване на имунитета. В тази връзка, пациенти с напреднала HIV инфекция и субклинични опортюнистични инфекции (атипични микобактериози или CMV) могат да развият нови имунни отговори към патогена и съответно да развият нови симптоми, свързани с промени в имунния и/или възпалителния отговор. Тези явления не трябва да се разглеждат като неуспех на антиретровирусната терапия. В такива случаи е необходимо опортюнистичните инфекции да се лекуват паралелно с антиретровирусната терапия и едновременно с това да се следи вирусното натоварване.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Антиретровирусна терапия за остра HIV инфекция

Смята се, че поне 50% и вероятно до 90% от лицата с остра HIV инфекция имат поне някои симптоми на така наречения „остър ретровирусен синдром“ и следователно са кандидати за ранна терапия. Въпреки че има доказателства за краткосрочни ефекти на лечението върху вирусното натоварване и броя на CD4+ T-клетките, дългосрочните клинични резултати от антиретровирусната терапия за първична HIV инфекция са неизвестни. Клиничните изпитвания, проведени до момента, са ограничени от малкия размер на извадките, кратката продължителност на проследяване и често от режими, за които понастоящем се смята, че имат неоптимална антивирусна активност. Тези проучвания обаче като цяло подкрепят мнението, че антиретровирусната терапия е необходима по време на остра HIV инфекция. Текущите клинични изпитвания изследват дългосрочната клинична ефикасност на по-мощни режими.

Теоретичната обосновка за ранната интервенция е аргументирана, както следва:

• необходимо е да се потисне първоначалната „експлозия“ на вирусна репликация и да се намали степента на разпространение на вируса в организма;
• необходимо е да се намали тежестта на острата фаза на заболяването;
• Възможно е антиретровирусната терапия да повлияе на първоначалната локализация на вируса, което в крайна сметка може да намали скоростта на прогресия на заболяването;
• Възможно е лечението да намали скоростта на мутация на вирусите чрез потискане на тяхната репликация.

Много експерти са съгласни с лечението на остра ХИВ инфекция въз основа на теоретични обосновки, ограничени данни от клинични изпитвания в негова полза и опит на клиницистите, специализирани в ХИВ. Лекарят и пациентът обаче трябва да са наясно, че лечението на първичната ХИВ инфекция се основава на теоретични съображения и потенциалните ползи, описани по-горе, трябва да бъдат преценени спрямо възможните рискове, които включват:

• странични ефекти върху качеството на живот, свързани с токсичните ефекти на лекарствата и характеристиките на тяхното приложение;
• възможността за развитие на лекарствена резистентност, ако първоначалната антиретровирусна терапия не потисне ефективно вирусната репликация, което ограничава бъдещите възможности за лечение;
• необходимостта от провеждане на лечение с неопределена продължителност.

Антиретровирусна терапия се препоръчва за всички пациенти с лабораторни данни за остра HIV инфекция, която включва наличието на HIV РНК в плазмата, определена чрез чувствителен PCR анализ, или bDNA, в комбинация със серология за HIV (антитела срещу HIV). Въпреки че плазмената HIV РНК е предпочитаният диагностичен метод, изследването за p24 антиген може да е подходящо, ако това не е възможно.

След като лекарят и пациентът решат да започнат антиретровирусна терапия за първична HIV инфекция, те трябва да се стремят да потиснат плазмените нива на HIV РНК под прага на откриване. Настоящият опит показва, че антиретровирусната терапия за остра HIV инфекция трябва да включва комбинация от два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза (НИОТ) и един мощен протеазен инхибитор на протеазата (ПИ). Могат да се използват същите лекарства, използвани за лечение на установена HIV инфекция.

Защото:

• Крайната цел на терапията е да се потисне вирусната репликация под прага на откриване,
• ползите от терапията се основават главно на теоретични съображения и
• Тъй като дългосрочната клинична полза все още не е доказана, всеки режим, който не се очаква да доведе до максимално потискане на вирусната репликация, не е приемлив за лица с остра HIV инфекция. Необходими са допълнителни клинични проучвания, за да се проучи по-нататък ролята на антиретровирусната терапия при първична инфекция.

Плазменото определяне на HIV РНК и броя на CD4+ клетките, както и мониторингът на токсичността в острата фаза на HIV инфекцията, трябва да се извършват съгласно обичайните насоки, т.е. в началото на лечението, след 4 седмици и след това на всеки 3–4 месеца. Някои експерти смятат, че не е необходимо да се измерва HIV РНК на 4-та седмица, за да се оцени ефективността на терапията за остра инфекция, тъй като вирусното натоварване може да намалее (в сравнение с пика) дори при липса на лечение.

Много експерти също така смятат, че освен пациенти с остра HIV инфекция, лечението е необходимо и за лица с потвърдена сероконверсия през предходните 6 месеца. Въпреки че първоначалният „изблик“ на виремия при заразени възрастни обикновено отшумява в рамките на два месеца, лечението в този момент е оправдано от факта, че вирусната репликация в лимфоидната тъкан през първите 6 месеца след инфекцията все още не е максимално потисната от имунната система.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Антиретровирусна терапия и почивки

Понякога, по една или друга причина (непоносими странични ефекти, лекарствени взаимодействия, липса на лекарство и др.), антиретровирусната терапия се прекъсва. Няма надеждна информация за това колко дни, седмици или месеци едно лекарство или цялата комбинация може да бъде спряно без последствия. Ако е необходимо да се прекъсне антиретровирусната терапия за дълъг период, теоретично е по-добре да се спрат всички лекарства, отколкото да се продължи терапията с едно или две антиретровирусни лекарства. Този подход позволява да се сведе до минимум рискът от поява на резистентни щамове на вируса.

Прекъсване на антивирусната терапия се препоръчва и от местни автори. Прекъсването обаче е възможно само при контрол върху нивото на CD4 клетките и вирусното натоварване.

Водят се много дискусии относно прекъсванията в лечението. Някои автори предлагат интермитентна терапия, други смятат за препоръчително да се правят прекъсвания в лечението. Интермитентна антиретровирусна терапия се препоръчва за пациенти, чиято HIV РНК пада под 500 копия на ml, като се считат за възможни прекъсвания от 3 до 6 месеца. Най-перспективно е тези прекъсвания да се правят за пациенти, чийто вирусен товар е под 50 копия на ml, а CD4 е над 300 на mm3. Dybul M et al., 2001 препоръчват следния режим на интермитентна терапия: зерит и ламивудин, индинавир за 7 дни, 7 дни почивка и това лечение продължава една година. Авторите съобщават за положителен резултат от използването на този режим. Според Faussi, 2001, пациентите на интермитентна терапия са имали по-слабо изразен синдром на липодистрофия и е наблюдавано намаление на общите триглицериди и холестерол.

Впоследствие, Dybul et al. анализират резултатите от лечението на 70 пациенти, които са получавали лечение в продължение на 8 седмици и 4 седмици без лечение (интермитентна антиретровирусна терапия). По време на всяко спиране на лекарството, нивото на вирусното натоварване се е увеличило с приблизително 20%. Броят на CD4 клетките е намалял, но не значително. Нивото на липидите в кръвта също е намаляло. Според последните препоръки, при вирусно натоварване над 30-50 копия на РНК на ml и CD4 клетки под 400, антиретровирусната терапия се препоръчва за продължителен период от време, но прекъсванията са възможни, но само в ситуация, при която е налице стабилно потискане на вирусната репликация и значително подобрение на имунологичните параметри. Пациентите, които имат анамнеза за CD4 под 200 и имат регистрирани опортюнистични инфекции, трябва систематично да бъдат на лекарствена терапия без никакви прекъсвания.

Специални швейцарско-испански проучвания показват, че интермитентната антиретровирусна терапия при пациенти с нива на HIV РНК под 400 копия на ml и CD4 над 300 на mm3 ^, които са получили високоактивна антиретровирусна терапия в четири цикъла от 8 седмици лечение и 2 седмици почивки, е била успешна. Лечението е било спряно след 40 седмици и пациентите не са получавали терапия до 52 седмици включително, но антиретровирусна терапия е била предписвана, ако плазменото ниво на HIV РНК се е повишило над 5000 копия на ml.

Многоцентрови проучвания, проведени от C. Fagard (2000), Lori et al. (2000-2002) в градове на Италия и САЩ, демонстрираха възможността и перспективите за прекъсвания в антиретровирусната терапия. Употребата на комплекс от 3-4 антивирусни средства може да осигури временен ефект при HAART при хронични пациенти с HIV инфекция, но може да бъде съпроводена с рецидивиращо увеличение на вирусния товар и намаляване на CD4 лимфоцитите. С оглед на това се предлага използването на лекарства, които повишават клетъчния имунен брой на HIV-специфичните Th1 T-клетки и нивото на гама интерферон по време на прекъсванията в лечението.

Следователно, антиретровирусната терапия с прекъсвания е оправдана и препоръчителна. В същото време те изискват контролни изследвания на CD4 и вирусното натоварване поне веднъж месечно или по-добре след 2 седмици след прекратяване на HAART.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Модифициране на неефективни антиретровирусни терапевтични режими

Антиретровирусната терапия може да бъде неефективна. Това се дължи на много обстоятелства, като например първоначална вирусна резистентност към един или повече агенти, променена абсорбция или метаболизъм на лекарства, нежелани ефекти на фармакокинетиката на лекарствата върху нивото на терапевтичните агенти и др.

Основният параметър при оценката на терапевтичния резултат е вирусното натоварване. Клиничните усложнения и промените в броя на CD4+ Т-клетките могат да допълнят теста за вирусно натоварване при оценката на отговора на терапията.

В случай на терапевтичен неуспех, критериите за промяна на антиретровирусната терапия са:

• намаляване на HIV РНК в плазмата след 4-8 седмици от началото на лечението с по-малко от 0,5-0,7 log|n;
• невъзможност за намаляване на вирусното натоварване до неоткриваемо ниво в рамките на 4-6 месеца от началото на терапията;
• възобновяване на откриването на вируса в плазмата след първоначално потискане до неоткриваеми нива, потвърждаващо развитието на резистентност;
• трикратно или повече увеличение на HIV РНК в плазмата;
• неоткриваема виремия при пациенти, получаващи двойна комбинирана терапия с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (пациентите, получаващи двойни нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, които постигнат целта за неоткриваем вирусен товар, имат избор да продължат този режим или да преминат към режим с по-висок приоритет. Предишният опит показва, че повече пациенти, оставащи на двойна терапия с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, в крайна сметка изпитват вирусологичен неуспех в сравнение с пациентите, използващи режими с по-висок приоритет);
• персистиращо намаляване на броя на CD4+ Т-клетките, потвърдено от поне две отделни проучвания;
• клинично влошаване.

Антиретровирусната терапия трябва да се промени при три категории пациенти:

• лица, приемащи един или два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза (НИОТ) с откриваем или неоткрием вирусен товар:
• лица на мощна комбинирана терапия, включително интраперитонеална терапия (ИП), с рецидивираща невремия след първоначално потискане до неоткриваеми нива;
• хора на мощна комбинирана терапия, включително инхибитори на имунната система, чийто вирусен товар никога не е спаднал до неоткриваеми нива.

Модифицираният режим за всички пациенти трябва да потиска вирусната активност максимално; за първата категория хора обаче изборът на нови комбинации е много по-широк, тъй като те не са приемали интраперитонеална терапия (ИВ).

Обсъждането на алтернативни схеми трябва да вземе предвид силата на заместващия режим, поносимостта на лекарството и придържането на пациента към режима.

Препоръки за промяна на терапията (Насоки за лечение на ХИВ инфекция при възрастни и юноши, Министерство на здравеопазването на САЩ, май 1999 г.).

Препоръките за промени в терапията варират в зависимост от показанията за промени. Ако желаното намаляване на вирусното натоварване е постигнато, но пациентът развива токсичност или непоносимост, причиненият агент трябва да бъде заменен с друг агент от същия клас агенти с различен профил на токсичност и поносимост. На Седмия европейски симпозиум за HIV терапия „За цял живот“, Будапеща, 1-3 февруари 2002 г., следните въпроси в HIV терапията бяха актуални: какво да се прави след първия неуспех, как да се избере терапия от втора линия, опит за намиране на режим, който може да потисне HIV РНК до <50 копия, доколкото е възможно. В този случай се препоръчва да се извърши:

• Анализ на медицинската история - избор на антиретровирусно лекарство въз основа на експертно мнение и съображения за стандарт на лечение
• Анализ на резистентност: генотипна и/или фенотипна, кръстосана резистентност.
• Внимателна оценка на поносимостта/токсичността.
• При определяне на концентрациите на лекарства в организма е необходимо да се вземе предвид следното:
  • придържане към лечението;
  • лекарствени взаимодействия - IP, в комбинация с тяхното усилване от ритонавир, като се вземе предвид токсичността и по-специално митохондриалната хипертоксичност;
  • наблюдение на концентрациите на лекарства;
  • фармакокинетика на лекарствата.

Ако желаното намаляване на вирусното натоварване е постигнато, но пациентът е получавал неприоритетен режим (два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза (НИОТ) или монотерапия), започнатата терапия може да бъде продължена под внимателно наблюдение на нивото на вирусното натоварване или към текущия режим може да се добави друго лекарство съгласно интензивните терапевтични режими. Повечето експерти смятат, че използването на неинтензивни режими завършва с неуспех и препоръчват приоритетни режими. Има доказателства, потвърждаващи неуспеха на терапевтично мощни режими, включително протеазни инхибитори (ПИ), поради развитието на кръстосано резистентни щамове на HIV, особено ако вирусната репликация не е напълно потисната. Такива явления са най-характерни за класа ПИ. Очевидно е, че вирусните щамове, които са станали резистентни към един от ПИ, стават по-малко чувствителни към повечето или всички ПИ. По този начин успехът на комбинацията ПИ + два ННИОТ може да бъде ограничен, дори ако всички компоненти се различават от предишния режим, като в този случай е възможна промяна към два ПИ. Възможните комбинации от два ПИ в момента са в процес на активно проучване.

Промяната на режима поради терапевтичен неуспех в идеалния случай трябва да включва замяна на всички компоненти с лекарства, които не са били използвани преди това от пациента. Обикновено се използват два нови нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза (НИОТ) и един нов протеазен инхибитор (ПИ), два ПИ с един или два нови НИОТ или ПИ в комбинация с ННИОТ. Може да се наложи корекция на дозата поради лекарствени взаимодействия, когато се използват протеазни инхибитори или ПИ+ННИОТ.

Обосновани са различни режими на антивирусна терапия. Антиретровирусна терапия - монотерапия с местни лекарства - тимазид 0,2x3 пъти, фосфазид 0,4x3 пъти дневно се препоръчва в началните стадии на HIV инфекцията с брой CD4 клетки под 500 и/или с вирусно натоварване от 20 000 до 100 000 копия на HIV РНК. Би-антиретровирусна терапия с използване на инхибитори на обратната транскриптаза е показана при наличие на клинични прояви и при неефективност на монотерапията, като се вземат предвид броят на CD4 клетките и нивото на вирусното натоварване. Авторите обаче считат за възможно предписването на комбинирана терапия само по клинични показания при липса на лабораторни данни.

Водещият учен по този въпрос Б. Газард (1999) рисува песимистична картина на бъдещата терапия на HIV инфекцията. Стандартната високоактивна антиретровирусна терапия, включваща 2 нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза (ННИОТ) в комбинация с протеазни инхибитори или ННИОТ, намалява вирусното натоварване до ниво, неоткрито от най-чувствителните методи. Такава антиретровирусна терапия е стандартът за лечение на пациенти, които не са получавали преди това антиретровирусна терапия.

Първо, обаче, дългосрочните, 3-годишни клинични проучвания поставят под съмнение ефективността на лечението. Второ, цената на комбинираната терапия за една година е доста висока. Трето, проучвания, включващи удобство, токсичност, фармакологични взаимодействия, резистентност и липса на ефект, изискват нови идеи за антиретровирусна терапия.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Спазване на режима за лечение на ХИВ

Високоактивната антиретровирусна терапия наложи спазване на режима на лечение, за да се постигнат добри резултати. Последицата от неспазването на предписания режим на лечение е рискът лекарството да няма ефект. Основната опасност е, че недостатъчната доза антиретровирусно лекарство поради неспазване на режима на лечение може да доведе до увеличаване на количеството ДНК в плазмата, развитие на лекарствена резистентност и негативни последици по отношение на прогресията на заболяването и смъртта. Фактори, които влияят върху точността на приема на лекарства от пациента, са:

• стадий на заболяването, пациентът трябва да е наясно с опасността, която представлява заболяването, и да вярва, че спазването на режима на лечение ще намали тази опасност;
• режимът на лечение трябва да предполага, че пациентът разбира сложността, продължителността, безопасността и цената на предложения му режим на лечение;
• В отношенията между пациента и здравния специалист, лекарят трябва да следи за необходимостта от последователно спазване на предписания курс на лечение с оглед на ползата за пациента и протичането на заболяването.

Първоначалната антиретровирусна терапия трябва да бъде внимателно подбрана, като се вземат предвид желанията и начина на живот на пациента. Участието на фармаколог, който разполага с подробни фармакологични характеристики на лекарството, е изключително важно. Фармацевтът трябва да обсъди с пациента броя на таблетките, които трябва да се приемат на ден, възможността за избор на удобни варианти за лечение, необходимостта от спазване на интервали между дозите, диетичните изисквания и диетичните ограничения. Особено важно е да се вземат предвид нежеланите реакции, както и възможността за лекарствени взаимодействия (вижте приложенията). Необходимо е също така да се вземат предвид ограниченията на условията за съхранение на лекарствата. Някои лекарства се съхраняват при специални условия, което трябва да се вземе предвид при тези, които приемат лекарства извън дома. Някои пациенти имат затруднения с преглъщането, за които трябва да се изберат лекарства в течна форма.

Един от най-важните аспекти е съюзът между пациента и здравния специалист, основан на уважение към страните и честен обмен на информация (разбирателство - „compliance“). За да се подобри спазването на режима на лечение, е необходимо да се вземат предвид индивидуалните нужди на всеки конкретен пациент, да се обяснят предписаните инструкции и да се предоставят напомняния за спазване на режима и схемата на лечение. Препоръчително е след всяка консултация да се проверява какво е запомнил пациентът. По време на последващи наблюдения е препоръчително да се осъществи близък контакт с пациента, възможност за посещение или обаждане на пациента, за да се изяснят трудностите при приема на лекарства и спазването на режима на лечение. Необходимо е да се спазва правилото: осигурява се най-доброто лекарство за даден пациент, като се вземе предвид неговият начин на живот. Фармацевтът, обсъждайки с пациента всички въпроси, свързани с приеманите лекарства, може да играе важна роля и да помогне на ХИВ-инфектирания човек да постигне най-добрия резултат от лечението.

Причини за ниско придържане към APT:

• проблемът с психологическата адекватност на пациента (депресия, наркомания, психотропни странични ефекти на лекарствата),
• значителен брой таблетки за дневен прием (понякога около 40),
• няколко дози лекарства на ден,
• трудни условия за прием на лекарства, свързани с:
  • време на деня,
  • наличието, естеството и времето на прием на храна,
  • приемане на други лекарства,
  • особеностите на приложение (например, индинавир трябва да се приема с поне 1,5 литра течност, което с 3 дози е 4,5 литра всеки ден),
  • голям размер на таблетки и капсули,
  • неприятен вкус на лекарства (ритонавир, например, има вкус на смес от алкохол и рициново масло),
  • тежки нежелани реакции (особено от централната нервна система, лигудистрофия, хипергликемия, лактатна ацидоза, хиперлипидемия, кървене, остеопороза, обрив и др.),
  • продължаваща употреба на наркотици.

Ниското придържане към терапията води до:

• увеличаване на вирусното натоварване, влошаване на състоянието и увеличаване на смъртността,
• развитие на резистентност,
• рязко намаляване на неговата ефективност.

Недостатъчното придържане към лечението е основната причина за намаляване на ефективността на антиретровирусната терапия (АРТ). Най-честите причини за лошо придържане са: пациентите са много заети или разсеяни (52%), далеч от дома (46%), промени в начина на живот (45%), депресия (27%), липса на лекарства (20%) и др. Тоест, разпространението на нарушенията на предписания режим на лечение варира от 23% до 50%. Реален начин за подобряване на придържането е използването на по-прости лекарствени режими, за предпочитане с еднократно дневно приложение, например ddl (videx) 400 mg, ламивудин (epivir) 300 mg, zerit (stavudine) 1.0 на ден и др.

Режимът на прием веднъж дневно, както е показано от Н. Нелсън (2002), е ефективен и се понася добре. Намаляването на броя на таблетките улеснява приложението, подобрява придържането и следователно има потенциален терапевтичен успех.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Антиретровирусна терапия: странични ефекти

Според класификацията (Насоки за антиретровирусни лекарства, 2002 г.) се разграничават специфични за класа странични ефекти (характерни за даден клас лекарства) и такива, характерни за специфични лекарства в рамките на даден клас.

Клас-специфични странични ефекти на нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ): хиперлактатемия с възможна чернодробна стеатоза, в редки случаи - липодистрофия (Lenzon, 1997).

Клас-специфичните странични ефекти на интраперитонеалните фосфатази (ИП) включват стомашно-чревни нарушения, хиперлипидемия, липодистрофия и намалена чувствителност на периферните тъкани към инсулин. Метаболитните нарушения, причинени от ИП, корелират с продължителността на тяхната употреба. Нарушенията на липидния метаболизъм могат да бъдат рисков фактор за развитието на сърдечно-съдови заболявания.

Подходи за намаляване на страничните ефекти на АПТ: избор на лекарствени комбинации с минимални странични ефекти, оптимизиране на лекарствените дози (използване на мониторинг), възможност за прекъсване на лечението, по-късно започване на терапията или редуване на прилагането на различни режими, използване на нови, по-малко токсични лекарства или по-малко токсични лекарствени форми.

Употребата на протеазни инхибитори е довела до развитието на синдром на липодистрофия, който се характеризира с преразпределение на мастните натрупвания: загуба на мастна тъкан в лицето и отлагане на мазнини в корема и врата (биволска гърбица) с уголемяване на гърдите, както и диабет и риск от сърдечно-съдови заболявания. Инхибиторите на обратната транскриптаза са по-слабо ангажирани в този синдром. Авторът предоставя описание на този синдром, като взема предвид данни от други литератури. Физически и метаболитни нарушения при синдром на липодистрофия

A. Един или повече от следните симптоми, докато приемате протеазни инхибитори.

1. Намаляване или загуба на мазнини по лицето, ръцете, краката.
2. Натрупване на мазнини по корема, задната част на врата („биволска гърбица“) и гърдите при жените.
3. Суха кожа и устни.

Б. Метаболитни нарушения

Хиперлипидемията е специфичен ефект на протеазните инхибитори (ПИ). Продължителността на лечението с ПИ е значителен рисков фактор за развитието на метаболитни нарушения. Хиперхолестеролемия се развива при 26% от пациентите, приемали ПИ в продължение на 1 година, при 51% след 2 години и при 83% след 3 години. Липодистрофия се развива при повече от 60% от пациентите, приемали ПИ (Saag M.. 2002). Такива пациенти имат повишен риск от сърдечно-съдови заболявания. Симптомите не са причина за спиране на приема на протеазни инхибитори. Необходимо е да се вземе решение за преминаване към нефавиренц или предписване на протеазния инхибитор атазанавир, който не причинява липополидистрофия и дори е способен да коригира синдрома.

Лекарства за лечение на дислипидемия:

• Статини - потискат синтеза на холестерол.

Фибрати - стимулират активността на LP-липазата. Жлъчноадсорбиращи смоли - увеличават отстраняването на холестерола и липидите от организма.

Липостат (правастатин натрий). Всяка таблетка съдържа 10 или 20 mg правастатин натрий. Помощни вещества: лактоза, повидон, микрокристална целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и магнезиев стеарат.

Липостат принадлежи към класа на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата, нови хиполипидемични средства, които намаляват биосинтеза на холестерола. Тези средства са конкурентни инхибитори на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А (HMG-CoA) редуктазата, ензим, който катализира началния етап на биосинтеза на холестерола, а именно превръщането на HMG-CoA в мевалонат, което определя скоростта на процеса като цяло.

Лечението с Липостат трябва да се разглежда като един от компонентите на интервенцията за справяне с множество рискови фактори при лица с повишен риск от атеросклеротично съдово заболяване, дължащо се на хиперхолестеролемия.

Липостат трябва да се използва в допълнение към диета с ограничен прием на наситени мазнини и холестерол в случаите, когато отговорът на диета и други нелекарствени лечения е недостатъчен.

Начин на приложение и дозировка. Преди започване на лечение с липостат, на пациента трябва да бъде предписана стандартна диета за понижаване на холестерола. По време на лечението с лекарството пациентът трябва да продължи да спазва тази диета. Препоръчителната доза липостат е от 10 до 40 mg, веднъж дневно преди лягане. Обичайната начална доза е 10-20 mg. Ако серумната концентрация на холестерол е значително повишена (например, общият холестерол е повече от 300 mg/dL), началната доза може да се увеличи до 40 mg на ден. Липостат може да се приема независимо от времето на хранене, като дневната доза може да се раздели на няколко приема. Тъй като максималният ефект от предписаната доза се проявява в рамките на четири седмици, нивата на липидите трябва редовно да се определят през този период и дозата да се коригира съответно, като се вземат предвид отговорът на пациента към лекарството и установените правила за лечение.

Сериозните усложнения включват остеопения, остеопороза и остеоневроза. На пациенти с болки в костите или ставите се препоръчва да се подложат на рентгенови изследвания. Лечението се провежда с калциево-фосфорни и витаминни препарати. Хирургично лечение е показано при остеонекроза и патологични фрактури.

Насоки за интегрирана употреба на лекарства

1. Очаквайте отклонения от режима на лечение. Винаги приемайте, че режимът на лечение няма да бъде спазван.
2. Разгледайте лечението от гледна точка на пациента. Здравните специалисти трябва да разбират ситуацията на всеки отделен пациент. Лекарят трябва да е наясно с очакванията, целите, чувствата и възгледите на пациента относно заболяването и лечението.
3. Развийте партньорство между пациента и лекаря. Отговорността за взетите решения трябва да бъде по равно споделена между пациента и лекаря. Това означава, че пациентът трябва да получава достъпна и разбираема информация, за да може да взема адекватни решения относно терапията.
4. Заемете позиция, ориентирана към пациента. Удовлетвореността на пациента е основният критерий. Въпросите, желанията и чувствата на пациента трябва да формират отправната точка на терапията. Всички отклонения трябва да бъдат обсъдени.
5. Индивидуализирайте лечението. Всички аспекти на терапията, всички необходими помощни средства за терапия, трябва да се обсъждат индивидуално. Универсалните решения трябва да се избягват.
6. Включете семейството в съвместната работа. Семейството и близките приятели трябва да бъдат включени в процеса на лечение за подкрепа. На пациента трябва да се помогне да не изоставя социалната среда, докато се бори с болестта.
7. Осигурете продължителност и наличност. Пациентът трябва да бъде абсолютно сигурен за продължителността и наличността на терапията.
8. Помислете за услугите на други социални и здравни специалисти. Лекарят може да предостави само една част от професионалната помощ в борбата с болестта. Трябва да се включат и други специалисти.
9. Повторете всичко. Усилията за постигане на сътрудничество в рамките на терапевтичните взаимоотношения трябва да се полагат непрекъснато по време на лечението.
10. Не се отказвайте. Въпросът за спазването на предписанията е изключително сложен и многостранен. Отношението към болестта и смъртта е фундаментална тема в живота, особено в отношенията между лекар и пациент. Само в тясно и постоянно сътрудничество лекарят и пациентът могат да постигнат успех.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]