Какво причинява гломерулонефрит?

Причините за гломерулонефрит все още не са известни. В развитието на някои от тях установи ролята на инфекция - бактериални, особено nefritogennyh щамове на бета-хемолитични стрептококи група А (епидемията на остра пост-стрептококов гломерулонефрит, и днес представлява реалност), вирус, по-специално на хепатит В и С, HIV инфекция; медицински препарати (злато, D-пенициламин); тумори и други фактори на екзогенен и ендогенен произход.

Патогенеза на гломерулонефрит

Инфекциозни и други стимули предизвикват гломерулонефрит, предизвиква имунен отговор с образуването и отлагането на антитела и имунни комплекси в бъбрека гломерулите и / или чрез повишаване на клетъчно-медииран имунен отговор. След първоначалното активиране на комплемента вреда срещащи се, привличането на циркулиращите левкоцити синтез на различни хемокини, цитокини и растежни фактори vschelenie протеолитични ензими, активиране на коагулационната каскада, образуване на липиден медиатор вещества. Активирането на резистентни клетки в бъбреците води до по-нататъшно укрепване на деструктивни промени и развитие на компонентите на извънклетъчната матрица (фиброза). Такава промяна (ремоделиране) гломерулна и интерстициален матрица допринесе за хемодинамични фактори: системна и адаптивно vnutriglomerulyarnaya хипертония и хиперфилтрация, нефротоксичност на протеинурия, нарушена апоптоза. Когато устойчивостта на възпаление е увеличение на гломерулосклероза и интерстициална фиброза - патофизиологични основи на развитието на бъбречна недостатъчност.

Когато се наблюдава имунофлуоресцентна микроскопия в глумерулите на бъбреците:

• 75-80% от пациентите - гранулирано отлагане на имунни комплекси, съдържащи IgG, върху гломеруларните базови мембрани и в мезангиум;
• при 5% от пациентите - непрекъснато линейно отлагане на IgG по стените на капилярите;
• при 10-15% от пациентите имунните отлагания не се откриват.

Антитяло (анти-ВМС) гломерулонефрит. Антитела, насочени към антиген не-колагенозен част гломеруларна базална мембрана на (гликопротеин), част от които също реагира с антигените на базалната мембрана на бъбречните тубули и алвеолите на белите дробове. Най-тежките структурни увреждания на гломерулната основна мембрана се наблюдават при развитието на полулуний, масивна протеинурия и ранна бъбречна недостатъчност. Увреждане е основен медиатор на моноцити, които инфилтрират гломерулите и полумесец, оформен в капсула кухина Бауман (гломерулна капсула), последвано от проникваща там чрез фибрин анатомични дефекти в гломеруларна базална мембрана.

Чрез имунофлуоресценция антитела гломерулна базалната мембрана дава линейна характеристика луминисценция на имуноглобулин по гломеруларна базална мембрана. Диагноза анти-ВМР-имунофлуоресценция гломерулонефрит се основава на откриването на характерните клас антитела отлагане IgG (но понякога IgA- или IgM-AT) по протежение на гломеруларна базална мембрана. При 2/3 от пациентите, натрупванията на имуноглобулини са придружени от C3 депозити и компоненти от класическия път на активиране на комплемента. Циркулиращите антитела към основната мембрана на гломерулите се откриват чрез индиректна имунофлуоресценция или чрез по-чувствително радиоимунологично изследване.

Имунокомплекс нефрит

Имунните комплекси (IR) са макромолекулни съединения, които възникват, когато един антиген взаимодейства с антитела, които могат да се появят както в кръвния поток (циркулиращи имунни комплекси), така и в тъканите. От кръвообращението циркулиращите имунни комплекси се отстраняват главно от фиксирани мононуклеарни фагоцити на черния дроб.

Гломерулите при физиологични условия, циркулиращи имунни комплекси, депозирани в мезангиума, където те се поглъщат и от местни мезангиални фагоцитите или идващи от циркулиращите моноцити-макрофаги. Ако броят на циркулиращите имунни комплекси депозиран надвишава почистване способността на мезангиума, циркулиращите имунни комплекси съхраняват постоянно в мезангиума претърпяват агрегация да образуват големи неразтворими имунни комплекси, което създава условия за увреждане на цялата активирането на комплемента каскада.

Депозити могат да образуват имунни комплекси в гломерулите и по друг начин - локално (на място) с отлагането в гломерулите първи антиген, след антитела, които се свързват с антигена локално образуване на отлагания на имунни комплекси в мезангиум и субендотелните. Чрез увеличаване на пропускливостта на капилярите стена антигени, и молекули на антитяло може да премине на гломерулната базална мембрана и субепителната пространство комуникират един с друг.

Отрицателният заряд на гломеруларна базална мембрана насърчава "имплантиране" в положително заредена капилярна стена антигенни молекули (бактериални, вирусни, туморни антигени, хаптени, лекарства и т.н.), последвано от образуването на имунни комплекси на място.

При имунофлуоресцентни изследвания на бъбречната тъкан, имунните комплекси дават характерна гранулирана луминесценция на имуноглобулини в мезангиум или по основната мембрана на гломерулите.

Ролята на комплемента при гломерулното увреждане е свързана с локалното му активиране в гломерулите на имунните комплекси или антителата към основната мембрана на гломерулите. В резултат на активирането на фактори, образувани като хемотактична активност на неутрофили и моноцити, което води до дегранулация на базофили и мастни клетки, както и "мембрана фактор атака", директно увреждане на структурата на мембраната. Образование "мембрана атака фактор" - механизма на гломерулна повреда на основната мембрана с мембранна нефропатия, свързана с местния активиране на комплемента субепителните депозити на имунни комплекси.

Цитокини и растежни фактори са произведени като инфилтриращи възпалителни клетки (лимфоцити, моноцити, неутрофили) и собствените клетки на гломерулите и интерстициума. Цитокините действат паракринни (върху съседни клетки) или автократично (върху клетката, която ги синтезира). Факторите на растежа, които имат извънреден произход, също могат да причинят възпалителни реакции в гломерулите. Представени са естествени инхибитори на цитокини и растежни фактори, които включват разтворими форми и рецепторни антагонисти. Получават се с провъзпалителни цитокини (интерлевкин-1, TNF-алфа), пролиферативна (получен от тромбоцити растежен фактор) и фиброзиращи (TGF-B) реакции, въпреки че този участък е малко изкуствен поради значително припокриване на спектъра на действието им.

Цитокините взаимодействат с други медиатори на бъбречно увреждане. Ангиотензин II (All) in vivo индуцира експресията на тромбоцитния растежен фактор и TGF-b в гладкомускулни и месангиални клетки, което води до клетъчна пролиферация и продуциране на матрикс. Този ефект е значително потиснат от приложението на АСЕ инхибитори или антагонисти на рецептора на ангиотензин II.

Типичните симптоми на възпалителни реакции в гломерулна имунната нараняване - пролиферация (хиперцелуларност) и мезангиална матрица разширение. Хиперцелуларност - обща характеристика на много форми на гломерулна възпаление, вследствие на проникването на гломерули циркулиращи моноядрени левкоцити и неутрофили, които са причина за щетите и повишена пролиферация собствен мезангиални, епителни и ендотелни клетки на гломерулите. Той установява, че много от растежните фактори стимулира отделни популации на гломерулна и тръбни клетки на синтезата на извънклетъчни матрични компоненти, в резултат на натрупване.

Натрупването на гломеруларната матрица е проява на дългосрочно възпаление, често придружено от склероза и заличаване на гломерули и интерстициална фиброза. Това, от своя страна, е най-яркият признак за постоянната прогресия на заболяването и развитието на хронична бъбречна недостатъчност.

Патологична имунна реакция, която причинява увреждане на бъбреците: гломерулите, интерстициум и каналчета - в много случаи в крайна сметка спира, а са причинили щети на края от ремонт (лечебен) с различни резултати - от пълно възстановяване на структурата на гломерулите за глобалното глумерулосклероза - основа на прогресивна бъбречна недостатъчност.

Модерни идеи за фиброгенезата на регулиране показват, че разликите между лечението с възстановяването на нормалната структура и функция и развитието на тъкан фиброза са резултат от местно баланс между ендокринната, паракринно и автокринови факторите, които регулират пролиферацията и синтетична функция на фибробласти. Специална роля в този процес играе такива растежни фактори като TGF-бета, получен от тромбоцити растежен фактор, основен фибробластен растежен фактор, и ангиотензин II, добре известен с хемодинамични ефекти.

Резорбцията и използването на отложената мезангиална и интерстициална матрица се проявяват под действието на освобождаваните протеолитични ензими. При нормални гломерули са матрични разграждащи ензими като серин протеази (плазминогенен активатор, еластаза) и матрични металопротеинази (интерстициална колагеназа, желатиназа, stromolizin). Всеки един от тези ензими има естествени инхибитори, сред които важна регулаторна роля в бъбреците играе тип плазминогенен активатор инхибитор 1. Повишена фибринолитична ензим секреция или намаляване инхибиторна активност може да насърчава резорбция рано отлагане на екстрацелуларни матриксни протеини. Така, натрупването на извънклетъчната матрица се дължи както на повишаването на синтезата на редица от нейните компоненти, така и на намаляването на тяхното разцепване.

Представяне на водещата роля на регулирането на нарушения на фиброгенеза в прогресирането на бъбречното заболяване в много отношения обяснява хипотезата за важността на хемодинамични фактори и гломерулна хипертрофия. Въпреки че по-известен като фактор, който влияе на съдовия тонус, към настоящия момент е известно, че е важен фактор в пролиферацията на гладки мускулни клетки на кръвоносните съдове и други подобни мезангиални клетки на гломерули, синтез индукция на TGF-бета, получен от тромбоцити растежен фактор и активирането на TGF бета от неговата латентна форма.

Роля на ангиотензин II като потенциално вредни растежен фактор може частично да обясни наблюдението, че използването на АСЕ инхибитори предпазва от развитието на болестта в отсъствието на всякакви промени в хемодинамика glomerulyarnoi или увеличаване на налягането в гломерулна капилярите, т.е. Механизмите на адаптиране към загубата на бъбречна маса могат да стимулират производството и да действат заедно с факторите, допринасящи за развитието на фиброзата.

Постоянната характеристика на протеинуричните форми на нефрит е присъствието едновременно с гломерулното и тубулоинтерстициалното възпаление. През последните години се установява, че силната и продължителна протеинурия действа върху интерстициума като вътрешен токсин, тъй като реабсорбцията на филтрирани протеини активира епитела на проксималните тубули.

Активирането на тубуларните клетки в отговор на претоварването с протеини води до стимулиране на гени на възпалителни и вазоактивни вещества - провъзпалителни цитокини, MCP-1 и ендотелин. Тези вещества са синтезирани в голямо количество, секретиран чрез базолатералната отдели тръбни клетки и привличат други възпалителни клетки допринасят интерстициален възпалителна реакция, която в повечето форми на гломерулонефрит често предхожда нефросклероза на развитие.

TGF-бета - най-важният фиброгенна цитокин, тъй като подобрява синтеза и инхибират разграждането матрица, като силна хемоатрактант за моноцити и фибробласти. Основният източник на продуциране на TGF-бета при интерстициално възпаление, очевидно са интерстициални и тубуларни клетки. Тромбоцитният растежен фактор също има фиброгенен ефект и, подобно на TGF-бета, може да трансформира интерстициалните фибробласти в миофибробласти. AN се произвежда и от тръбни клетки; той стимулира производството на TGF-бета в бъбречните тубуларни клетки и индуцира експресията на TGF-бета във фибробласти. Накрая, друг фиброгенен медиатор е ендотел-1, който в допълнение към други резистентни клетки се експресира от клетките на проксималните и дисталните тубули. Той е в състояние да стимулира пролиферацията на бъбречни фибробласти и да подобри синтеза на колаген в тях.