Zelboraf

Лекарството Zelboraf е малка молекула за вътрешна употреба и освен това е инхибитор на киназата.

Показания Zelboraf

Лекарството е показано за лечение на метастатични или неоперабилни форми на меланом, като в този случай в клетките му трябва да се открие BRAF V600 мутация.

Формуляр за освобождаване

Предлага се в таблетки от 240 мг. Един блистер съдържа 8 таблетки. Опаковката съдържа 7 такива блистера.

Фармакодинамика

Вемурафениб е нискомолекулен инхибитор за вътрешна употреба. Той инхибира активната форма на ензима BRAF кинази. Различни мутации, възникващи в BRAF гена, провокират конститутивно активиране на BRAF-тип протеин, в резултат на което може да възникне прекомерна сигнализация, заедно с клетъчна пролиферация при липса на типични стимули, индуциращи растежа. Като мощен, селективен инхибитор на BRAF-тип онкоген, вемурафениб забавя сигнализацията по MAPK-асоциирания път. Сред оригиналните BRAF вещества, метил етил кетонът се счита за най-изследвания.

Фосфорилирането на това вещество под влиянието на BRAF създава активна форма на pMEK, която след това фосфорилира извънклетъчна командно-контролирана киназа от типа ERK. Полученият pERK преминава в ядрото, включително транскрипционни възбудители, които стимулират клетъчната пролиферация и тяхното оцеляване. Предклинични in vitro тестове показват, че веществото вемурафениб е силен инхибитор на фосфорилирането и активирането на MEK форми заедно с ERK. Това позволява на лекарството да забави пролиферацията на туморни клетки, които експресират протеини поради BRAF V600 мутация.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на вемурафениб е определена с помощта на некомпартментален анализ - проучени са фази I и III на действие (20 пациенти, приемали лекарството в доза от 960 mg два пъти дневно в продължение на 15 дни, и 204 пациенти, приемали лекарството в продължение на 22 дни и достигнали стационарно състояние през този период). Средната пикова концентрация и AUCo-hh са съответно 60 μg/mL и 600 μg h/mL.

Когато вемурафениб се приема в доза от 960 mg два пъти дневно (2 таблетки от 240 mg), пиковата концентрация в кръвната плазма се достига след приблизително 4 часа. В случай на многократна употреба на лекарството в тази доза, настъпва натрупване на веществото, характеризиращо се със значителна индивидуална вариабилност. Тестване от фаза II показа, че средните стойности на концентрацията 4 часа след прием на лекарството се увеличават от 3,6 μg/ml (ден 1) до 49 μg/ml (ден 15). По този начин диапазонът е 5,4-118 μg/ml.

Храната, съдържаща голямо количество мазнини, увеличава относителната бионаличност на единична доза от веществото (960 mg). Разликата между стойностите на пиковата концентрация и AUC на пълен стомах и на гладно е съответно 2,6 и 4,7. Показателят за пикова концентрация се увеличава от 4 на 8 часа, когато единична доза от лекарството е приета с храна.

В стационарно състояние (което се постига до 15-ия ден при приблизително 80% от пациентите), средните плазмени лекарствени нива на вемурафениб остават стабилни (нива на дозиране преди сутринта и 2-4 часа след смъртта), както е показано от средно съотношение от 1,13. Наблюдавана е и значителна междуиндивидуална вариабилност в плазмените лекарствени нива в стационарно състояние, независимо от намаляването на дозата.

Скоростта на абсорбция след приложение на лекарството при пациенти с метастатичен меланом е 0,19 часа (с индивидуална вариабилност, равна на 101%).

Обемът на разпределение на активното вещество при пациенти с метастатичен меланом е 91 l (индивидуалната вариабилност е 64,8%). Лекарството се свързва добре с плазмените протеини in vitro (показателят е по-голям от 99%).

95% (средно) от дозата лекарство се екскретира от организма в рамките на 18 дни. Около 94% се екскретира с изпражненията и по-малко от 1% от лекарството се екскретира с урината. Тъй като CYP3A4 е основният ензим, отговорен за процеса на метаболизъм на активното вещество in vitro, при пациентите се наблюдават и продукти от конюгация (глюкурониране с гликозилиране). Лекарството обаче остава до голяма степен непроменено в кръвната плазма (95%). Въпреки че метаболитните процеси не допринасят за образуването на необходимото количество продукти от разпадането в плазмата, значението на метаболизма за процеса на екскреция не може да се изключи.

Скоростта на клирънс на вемурафениб при хора с метастатичен меланом е 29,3 l/ден (интериндивидуалната вариабилност е 31,9%). Интериндивидуалните стойности на полуживота на вемурафениб са 56,9 часа (диапазон 5-95%: 29,8-119,5 часа).

Дозиране и администриране

Препоръчва се прием на 960 mg (4 таблетки по 240 mg) 2 пъти дневно, така че дневната доза е 1920 mg. Лекарството трябва да се приема сутрин и вечер - интервалът между дозите трябва да бъде приблизително 12 часа. Всяка доза може да се приема на гладно или с храна. Таблетката трябва да се поглъща цяла, без да се разтрошава или дъвче. Измива се с вода.

Употребата на Zelboraf трябва да продължи, докато се появят симптоми на прогресия на заболяването или неприемливи токсични ефекти на лекарството.

Ако пропуснете доза, можете да я приемете малко по-късно, за да поддържате режима (2 пъти дневно), но интервалът между пропуснатата и новата доза трябва да бъде поне 4 часа. Не можете да приемате 2 дози едновременно. Също така не се препоръчва намаляване на дозата на лекарството до по-малко от 480 mg 2 пъти дневно.

[ 2 ]

Употреба Zelboraf по време на бременност

Като се има предвид механизмът на действие на лекарството, може да възникне увреждане на ембриона. Лекарството обаче не е тествано върху бременни жени. Не са открити признаци на тератогенност на Zelboraf по време на предклинични тестове върху плъхове.

Поради това се препоръчва приемът на Zelboraf само когато рисковете за плода от употребата му са по-ниски от ползите за жената. Мъжете и жените в репродуктивна възраст трябва да използват надеждна контрацепция по време на целия курс на лечение, както и поне шест месеца след неговото прекратяване.

Противопоказания

Сред основните противопоказания:

• индивидуална непоносимост към вемурафениб, както и към други елементи на лекарството в анамнезата;
• тежка чернодробна или бъбречна недостатъчност;
• липса на подходящ водно-електролитен баланс (включително магнезий), която не може да бъде коригирана;
• SUIQT;
• преди започване на приема на лекарството, коригираният QT интервал е >500 ms;
• употреба на лекарства, които провокират удължаване на QT интервала;
• период на лактация;
• деца и юноши под 18-годишна възраст (безопасността и ефективността на лекарството не са потвърдени).

Странични ефекти Zelboraf

Най-честите странични ефекти са: силна умора, кожни обриви, артралгия, както и фоточувствителност, диария, оплешивяване, гадене, сърбеж на кожата с папиломи. Чести са случаите на плоскоклетъчен карцином, който обикновено се отстранява хирургично.

Тумори (доброкачествени, злокачествени или неопределен тип), включително полипи с кисти: най-често това е себорейна форма на кератоза; също така често се срещат новообразувани меланоми от първичен тип и базалиом; понякога се наблюдава плоскоклетъчен карцином, разположен извън кожата.

Метаболизъм: Най-често загуба на тегло и загуба на апетит.

Нерви: Главно проблеми с вкуса, главоболие и полиневропатия; световъртеж и парализа на Бел също са често срещани.

Зрителни органи: предимно увеит; понякога - оклузия на ретиналната вена.

Съдова система: понякога се наблюдава васкулит.

Дихателна система: често се наблюдава кашлица.

Храносмилателни органи: повръщане или запек са много чести симптоми.

Подкожни и кожни тъкани: наблюдават се предимно папулозен и макулопапулозен обрив, актинична кератоза, суха кожа, хиперкератоза, слънчево изгаряне, еритем, палмоплантарен синдром; фоликулит, пиларна кератоза и паникулит (включително еритема нодозум) също са доста чести прояви; в някои случаи, синдром на Лайел и злокачествена ексудативна еритема.

Мускулно-скелетна система: най-често се наблюдава болка в крайниците, ставите, мускулите, гърба, а освен това, мускулно-скелетна болка и артрит.

Алергия: могат да се появят реакции на непоносимост като еритем, анафилактичен шок, генерализиран обрив, понижено кръвно налягане. Ако се появи тежка реакция на непоносимост, по-нататъшната употреба на Zelboraf трябва да се преустанови.

Други: Честите прояви включват треска, периферен оток и астенично разстройство.

[ 1 ]

Свръх доза

Признаците на предозиране включват сърбеж и обриви по кожата, както и повишена умора.

В този случай е необходимо да се спре приема на лекарството и вместо това да се проведе поддържащо лечение. В случай на развитие на странични ефекти се провежда подходяща симптоматична терапия. Трябва да се отбележи, че няма специфичен антидот за това лекарство.

Взаимодействия с други лекарства

Въз основа на in vivo тестове за лекарствени взаимодействия при пациенти с метастатичен меланом, е установено, че вемурафениб е умерен инхибитор на CYP1A2 и индуктор на CYP3A4.

В резултат на комбинирането на активния компонент на Zelboraf с агенти, които имат кратък интервал на лечение и се метаболизират с CYP1A2, както и с CYP3A4, техните концентрационни показатели могат да се променят, така че комбинирането им не се препоръчва. Ако това не е възможно, е необходимо предварително да се предвиди намаляване на дозата на лекарството, което е субстрат на CYP1A2.

Комбинацията с вемурафениб увеличава AUC на кофеина (субстрат на CYP1A2) с 2,6 пъти, докато AUC на мидазолам (субстрат на CYP3A4) намалява с 39% при тази комбинация. Когато се комбинира с декстрометорфан (субстрат на CYP2D6) и неговия разпаден продукт (декстрофан), неговата AUC се увеличава в резултат на приблизително 47% ефект върху фармакокинетиката на декстрометорфан. Трябва да се отбележи, че това не може да бъде медиирано от инхибиране на CYP2D6.

В резултат на комбинираното приложение с вемурафениб е възможно повишаване на AUC на S-варфарин (субстрат на CYP2C9) с 18%, поради което е необходимо комбинирането му с варфарин да се извършва с повишено внимание, като допълнително се следят стойностите на INR.

Данните in vitro показват, че вемурафениб е субстрат на CYP3A4 и концентрацията му може да се промени при едновременно приложение със силни индуктори или инхибитори на CYP3A4. Силните инхибитори на CYP3A4 (като кетоконазол с итраконазол, както и кларитромицин, иефазадон и атазанавир, както и саквинавир, ритонавир, нелифнавир и индинавир, както и телитромицин и вориконазол) и индукторите на CYP3A4 (като фенитоин с карбамазепин, рифабутин с рифампин и рифапентин с фенобарбитал) трябва да се прилагат едновременно с повишено внимание.

[ 3 ], [ 4 ]

Условия за съхранение

Лекарството трябва да се съхранява на място, защитено от слънчева светлина, далеч от деца и влага. Температурен режим – не повече от 30°C.

Срок на годност

Зелбораф е одобрен за употреба в продължение на 2 години от датата на производство на лекарството.