Молекулярна диагностика на рак на простатата

Историята на биомаркеричната диагностика на рака на простатата (PCa) е три четвърти от века. В проучванията си А. Б. Gutman et al. (1938) отбелязват значително повишаване на активността на серумна кисела фосфатаза при мъже с PCa метастази. По-късно е разработен по-точен метод за определяне на специфичната за простатата субфракция на киселата фосфатаза (PAP). Въпреки ниска чувствителност и специфичност (увеличение PAP в 70-80% от случаите, придружени от метастазен рак на простатата и само 10-30% - локализиран), този биологичен маркер за почти половин век, е основен в "арсенал" уролога.

MS Wong et al (1979) описват протеин, специфичен за простатната жлеза и впоследствие наричан специфичен за простатата антиген (PSA). Доказано е, че PSA се характеризира изключително с простатната локализация и нивото му е повишено както при доброкачествена хиперплазия, така и при рак на простатата. Представяне скрининг програми, използващи PSA дадоха положителни резултати: Честота откриване на болестта се е увеличил с 82% специфичното смъртността намалява от 8,9 до 4,9%, и появата на далечни метастази - от 27,3 до 13,4%.

Несъвършенството на метода за определяне нивото на PSA е свързано с неговата малка специфичност, голям брой фалшиво отрицателни резултати с по-ниска прагова стойност (4 ng / ml). В момента са открити много други маркери на рак на простатата.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Е-кадгерины

Кадхерините са мембранни гликопротеини, които играят важна роля в Ca + -зависимата междуклетъчна адхезия. Известно е, че загубата на междуклетъчни "мостове" и връзката със съседни епителни клетки е един от първите етапи на развитието на тумора. Намаляването на Е-кадхериновата експресия, което често се наблюдава при рак на простатата, корелира с преживяемостта, клиничния и морфологичния стадий на заболяването.

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Коллагеназа IV типа (ММР-2 и ММР-9)

Както се вижда от многобройни изследвания, основните ензими, произведени от тумор и унищожаване на компоненти на извънклетъчната матрица на - IV колагеназа тип (metaldoproteinaza-2, -9, ММР-2 и ММР-9). В тази връзка се смята, че степента на увеличаване на производството на колагеназа отразява агресивността на тумора и неговата способност за по-нататъшно локално разпространение.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Гените p53 и p6S

Генът p53, локализиран в ядрото на клетката, се счита за супресор на растежа на тумора. Предотвратява влизането на клетка от увредената ДНК в синтетичната фаза на цикъла на делене и предизвиква апоптоза. Загубата на нормално функциониращ р53 води до неконтролирано клетъчно делене. Генът p5S е функционален хомолог на р53. Неговите продукти са характерни само за основния слой на епитела на простатната жлеза, при формирането на която тя играе важна роля. При рак на простатата експресията на рВЗ е значително намалена, което се открива в имунохистохимичните изследвания.

P21Cip1 и p27KiP1

Протеини r21Cip1 и p27Kip1 - туморни супресори, които инхибират всички видове циклин-зависими кинази (циклин зависима киназа - CDK) и предотвратяване влизането в следващата фаза на цикъла на клетъчно делене. Мутации в гени, кодиращи р21 (CDKN1A) и р27 (CDKN1B), откриване на рак на простатата достатъчно често, който показва лоша прогноза.

Теломераза

Преобладаващото мнозинство от човешките клетки имат програмиран брой деления, след което те са апоптотични или преминават към фазата G0 на клетъчния цикъл. "Броячите" на клетъчните деления са теломерите - крайни хромозомни секции, съдържащи многократни къси нуклеотидни пластири (TTAGGG). При всяко разделение на клетката теломерите се скъсяват. Теломерите обаче могат да бъдат завършени и с помощта на рибонуклеопротеинова теломераза. Съществува връзка между активността на теломераза, степента на диференциация на аденокарцинома върху скалата на Gleason и местната агресивност на тумора. В момента активно проучва възможността за създаване на теломеразни инхибитори за лечение на рак на простатата.

DDЗ/РСАЗ

Смята се, че този ген засяга развитието и диференциацията на тъканите, но функцията му досега не е установена. Експресията на гена в тъканта на простатната аденокарцинома е силно специфичен индикатор. При различни видове патология на жлезата превишението на нормалното му съдържание се отбелязва до 34 пъти. Незначителна експресия на DDZ / RSAZ се отбелязва само в бъбречната тъкан. Към днешна дата е разработен метод за оценка на експресията на DD3 / RSAZ, определен в урината. Чувствителността му е 82%, специфичността е 76%, прогностичната значимост на отрицателните и положителните резултати е съответно 67% и 87% (съответните стойности за PSA са 98, 5, 40 и 83%).

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Ki-67 (MIB-1) и PCNA (ядрен антиген на пролифериращи клетки)

Ki-67 и НСРС открива с имунохистохимия в ядрата на клетките във всяка активна фаза на клетъчния цикъл (G1, S, G2, М), но те са отсъства във фаза G0, която позволява да се използват като ефективни маркери на клетъчна пролиферация и определяне на фракцията на растеж на клетка население. Изследвания са показали, че Ki-67 и позволяват НСРС точно диференцират и простатна интраепителиална неоплазия II-III степен, и аденокарцином. А корелация на този показател с данните Gleason резултат, стадий на рак на простатата и PSA нива, обаче, по отношение на неговата прогнозна значимост на данните са несъвместими. В момента няма убедителни доказателства за ефективността на откриване на Ki-67 и НСРС за оценка на риска на местно инвазия, метастази или биохимични повторение след радикал prostatekgomii.

SD44

Механизмите, които са в основата на образуването на костни метастази на рак на простатата, досега са били малко проучени. Предполага се, че аденокарциномните клетки за проникване през ендотела на съдовете от костен мозък използват същите механизми като лимфоцитите и циркулиращите прогениторни клетки. Едно от необходимите условия за адхезия към ендотела и екстравазация е присъствието на CD44 рецептора върху клетъчната повърхност. Експресията на CD44 се открива при 77.8% от случаите на простатна аденокарцинома, която корелира с честотата на метастазите,

[27], [28], [29], [30], [31]

α-Метилацил-КоА-рацемаза (АМАСR)

Рацемаза отнася до ензим катализира преход разклонени мастни киселини от R- на S-стереоизомери, под действието на пероксизомни оксидази се амплифицират свободни радикали процеси и клетъчно увреждане на ДНК. Определяне на α-metilatsil-CoA рацемаза в immunogistohimicheskhom изследване позволява разграничаването рак от други процеси и по-точно определяне на стадия на заболяването (включително изследване на проби от биопсия).