Биполярно афективно разстройство - лечение

Лечението на биполярно разстройство се провежда главно със стабилизатори на настроението, като литий, карбамазепин или валпроева киселина.

Но понякога се прибягва до сравнително нови лекарства: оланзапин, рисперидон, ламотригин, габапентин, калциеви антагонисти. В лечението се разграничават няколко периода: период на „остра“ стабилизация, който включва спиране на маниакалния епизод, понякога с помощта на няколко лекарства; период на стабилизация и период на дългосрочна превантивна терапия с цел предотвратяване на нови епизоди.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Литиеви препарати

Литият има дълга история на медицинска употреба и е бил изпробван с различна степен на успех при голямо разнообразие от състояния. В началото на 1900 г. литият често е бил включван в популярни лекарства без рецепта „панацея“. Препарати, съдържащи литий, са били препоръчвани за състояния, вариращи от обикновено неразположение до всякакви „дисфункции на нервната система“. Литият е бил използван и за лечение на подагра, а през 40-те години на миналия век дори е бил използван като заместител на солта. През 1949 г. Кейд успешно използва литий за лечение на състояние, което той нарича „психотична възбуда“. Това откритие е можело да революционизира лечението на биполярно разстройство, което по това време на практика не е имало лечение. Въпреки това, едва през 1970 г. FDA одобрява литий за употреба при лечение на остра мания. Многобройни двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания показват, че литият е ефективен при 70-80% от пациентите с остра мания. Въпреки това, в последните проучвания е доказано, че литият е по-малко ефективен, което може да се обясни с по-висок дял пациенти, които са резистентни на терапия или имат смесена мания, при които монотерапията с литий е по-малко успешна. Въпреки това, литият остава най-изучаваното лекарство от групата на нормотимичните средства.

Литият се използва при биполярно афективно разстройство и като превантивна мярка. Както показват плацебо-контролирани проучвания, при дългосрочна терапия с литиеви препарати, броят и интензивността на афективните епизоди намаляват при приблизително 70% от пациентите. Приблизително 50% от пациентите, които внезапно спират приема на литий с превантивна цел, изпитват рецидив в рамките на 5 месеца. При по-постепенно спиране на приема на литий, честотата на рецидивите намалява от 94% (за 5-годишен период) до 53%.

Някои индивидуални характеристики на пациентите ни позволяват да предвидим ефекта на лития. Например, при класическа („чиста“) мания ефективността на лития е значително по-висока, отколкото при смесена или дисфорична мания. От друга страна, литият е по-малко ефективен при наличие на кратки (бързи) цикли. Литиевите препарати причиняват подобрение при 60% от пациентите с биполярно афективно разстройство, които нямат кратки цикли, и само при 18-25% от пациентите с такива цикли. Едновременната злоупотреба с психотропни вещества предсказва ниска ефективност на лития, но ако лекарствата са били неуспешни в миналото, това не означава, че нов опит за употребата им ще бъде неефективен.

Въпреки че литият има един от най-ниските терапевтични индекси сред другите психотропни лекарства, той се използва успешно от много пациенти с биполярно разстройство. Терапевтичната концентрация на литий в плазмата обикновено е 0,6-1,2 mEq/L, въпреки че по-младите пациенти понякога се нуждаят от по-високи концентрации, а по-възрастните пациенти - от по-ниски. Най-честите странични ефекти на лития включват жажда, полиурия, загуба на паметта, тремор, наддаване на тегло, сънливост, умора и диария. Следните странични ефекти са най-честата причина за спиране на лекарството (в низходящ ред на честота): загуба на паметта, наддаване на тегло, тремор и загуба на координация, полиурия, сънливост и умора. Треморът, причинен от литий, може да се влоши от кофеин, което трябва да бъде съобщено на пациента. Треморът обикновено се облекчава добре от бета-блокери. Литият може да причини стомашно-чревни странични ефекти (като гадене или разхлабени изпражнения) и може да изостри псориазис или акне. Освен това, литият често причинява доброкачествена гранулоцитоза. Функцията на щитовидната жлеза може да бъде нарушена по време на лечение с литий, като клинично очевиден хипотиреоидизъм се развива в 5% от случаите, а повишени нива на TSH - в 30%. Повишени титри на антитироидни автоантитела се наблюдават при 15-30% от пациентите. Хиперпаратиреоидизъм може да се развие и по време на лечение с литий, но много по-рядко от хипотиреоидизма.

Литият намалява реабсорбцията на вода в дисталните каналчета и събирателните каналчета, което води до нарушаване на концентрационната функция на бъбреците и развитие на полиурия. Това от своя страна причинява полидипсия и (ако пациентите пият газирани напитки или сокове, съдържащи захар) наддаване на тегло. Няма обаче убедителни доказателства, че литият в терапевтични дози причинява необратима бъбречна дисфункция.

Ефектът на лития върху сърцето води до сплескване и инверсия на Т-вълната, брадикардия и удължаване на периода на реполяризация на синусовия възел. Тъй като понастоящем съществуват други нормотимични средства, които причиняват по-малко странични ефекти от сърдечно-съдовата система, пациентите със синусова брадикардия или слабост на синусовия възел трябва да се въздържат от употребата на литиеви препарати или да ги използват с изключително внимание.

В допълнение към стандартните литиеви препарати (напр. ескалит, литонат, литотабс), понастоящем се произвеждат лекарствени форми с контролирано освобождаване (напр. ескалит CR) или бавно освобождаване (литобид). Тези препарати съдържат литиев карбонат. Литиевият цитрат обаче се произвежда и под формата на сироп (цибалит S). В този случай 300 mg литиев карбонат или 5 ml литиев цитрат съдържат 8 mEq литий. Литият се абсорбира напълно при перорално приложение, максималната му концентрация в плазмата се достига след 1-1,5 часа (при използване на стандартния препарат) или след 4-4,5 часа (при използване на форми с контролирано и бавно освобождаване). Литият се екскретира главно през бъбреците. Периодът на полуелиминиране е 18-24 часа.

Нестероидните противовъзпалителни лекарства могат да повишат плазмените концентрации на литий, с изключение на аспирин и сулиндак. Диуретиците и инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим също могат да повишат серумните концентрации на литий чрез увеличаване на бъбречната екскреция на натрий и по този начин намаляване на екскрецията на литий.

Употреба на литиеви препарати при остра мания

Литият все още се използва широко за лечение на мания, но тъй като ефектът му се проявява след 5 до 10 дни, често е необходима допълнителна терапия. Преди предписването на литий са необходими ЕКГ, изследвания на бъбречната функция и функцията на щитовидната жлеза. Жените с нормална репродуктивна функция също трябва да си направят тест за бременност, тъй като литият е тератогенен. Терапията с литий обикновено започва с доза от 600 до 1200 mg/ден, разделена на няколко приема. Терапевтични плазмени нива на литий (0,8 до 1,2 mEq/L) се постигат при повечето пациенти при доза от 1200 до 1800 mg/ден. Нивата на литий се измерват на всеки 4 до 5 дни по време на титриране. Разработени са различни методи за определяне на дозата литий, необходима за постигане на терапевтични серумни нива. Според един от тях, серумната концентрация на литий се измерва 24 часа след началото на терапията, според друг - след 12, 24 и 36 часа. Според третото е необходимо да се вземат две кръвни проби, проба от урина 4 часа след началото на терапията и да се оцени креатининовият клирънс. Въпреки разнообразието от методи, много клиницисти все още избират дозата емпирично, като вземат предвид терапевтичните и страничните ефекти. Концентрацията на лекарството в серума обикновено се оценява 12 часа след последната доза. Ако състоянието на пациента остане стабилно на фона на продължителна литиева терапия, тогава концентрацията на литий, както и функциите на бъбреците и щитовидната жлеза, обикновено се проверяват веднъж на всеки 6-12 месеца. 1 таблетка ескалит, литонат, литотабс и литобид съдържа 300 mg от лекарството, една таблетка ескалит CR - 450 mg; 5 ml от течния препарат цибалит-S са еквивалентни на 300 mg литиев карбонат.

Токсичният ефект на лития може да се прояви при концентрации, които обикновено се считат за терапевтични, особено при пациенти в напреднала възраст. Първите признаци на интоксикация са атаксия, обхватен тремор и дизартрия. Повишените концентрации на литий могат да причинят по-сериозни последици: промени или потискане на съзнанието, включително кома, фасцикулация, миоклонус; възможна е и смърт. Рисковите фактори за интоксикация, които допринасят за повишаване на серумната концентрация на литий, включват прием на голяма доза, намален клирънс (при увреждане на бъбреците, взаимодействие с други лекарства, диета с ниско съдържание на сол) и намаляване на обема на разпределение (дехидратация). Факторите, които повишават чувствителността на организма към токсичния ефект на лития, включват напреднала възраст, соматични или неврологични заболявания. В случай на леки токсични ефекти, лечението се състои в спиране на приема на лекарството и осигуряване на достатъчна хидратация. В по-тежки случаи се използва форсирана диуреза за отстраняване на литий, а в животозастрашаващи случаи - хемодиализа. Ако се подозира предозиране с литий, плазменото му ниво трябва да се определи поне два пъти на интервали от поне 4 часа, като второто измерване трябва да е по-ниско от първото. Въпреки това, при прием на антихолинергично лекарство, поради инхибиране на стомашно-чревната подвижност, абсорбцията на литий може да се забави, така че концентрацията достига своя пик с известно закъснение.

Преди се смяташе, че приемът на литий по време на бременност значително увеличава риска от развитие на аномалия на Ебщайн при плода. Въпреки това, скорошни проучвания показват, че този риск е по-нисък от предполагаемото. Преди да се предпише каквото и да е психотропно лекарство по време на бременност, е необходимо внимателно да се преценят възможните ползи и рискове. Трябва да се отбележи, че литият по време на бременност изглежда е по-безопасен за плода от карбамазепин или валпроева киселина. Дозата литий обикновено се увеличава по време на бременност поради увеличения обем на разпределение. Тъй като раждането е съпроводено със значителни колебания в обема на течностите, са необходими подходящи корекции на дозата. Много лекари предписват профилактично лечение с литий на бременни пациентки с биполярно разстройство малко преди планираното раждане, тъй като рискът от рецидив е висок в следродилния период.

Валпроева киселина

Редица антиепилептични лекарства са доказали своята ефективност при лечението на биполярно разстройство, включително валпроева киселина (Depakote), карбамазепин (Tegretol), ламотригин (Lamictal), габапентин (Neurontin) и клоназепам. Валпроевата киселина понастоящем е одобрена от FDA за употреба при лечение на остра мания при биполярно разстройство. Преди Мюние да открие антиепилептичните ѝ свойства, валпроевата киселина се е използвала като разтворител за лекарства. Три години по-късно, през 1966 г., Ламбърт за първи път съобщава за нейната ефективност при биполярно разстройство. Най-често използваното лекарство в Съединените щати за лечение на биполярно разстройство е дивалпроекс натрий (Depakote), който съдържа натриев валпроат и валпроева киселина в съотношение 1:1. Лекарството е обвито в ентерично покритие. Валпроевата киселина се предлага и в чиста форма (депакин), но това лекарство по-често причинява странични ефекти от стомашно-чревния тракт, отколкото дивалпроекс натрий.

Валпроевата киселина се абсорбира почти напълно след перорално приложение. Пиковите концентрации се достигат 1-4 часа след прием на валпроева киселина и около 3-4 часа след прием на дивалпроекс натрий. При употреба на капсули дивалпроекс натрий с малки частици, затворени в обвивка („пръски“), концентрацията достига своя пик около 1,5 часа по-късно. Приемът на храна също забавя абсорбцията на валпроева киселина. При серумна концентрация от 40 μg/ml, 90% от валпроевата киселина се свързва с плазмените протеини, докато при концентрация от 130 μg/ml, само 82% от веществото се свързва с плазмените протеини. Свързването на валпроевата киселина с протеините е намалено при хора с хронично чернодробно заболяване, бъбречно заболяване и при възрастни хора. Някои лекарства (напр. аспирин) могат да изместят валпроевата киселина от свързването с протеините. Тъй като лекарството се метаболизира предимно в черния дроб, при чернодробно увреждане елиминирането на валпроевата киселина е ограничено, което изисква намаляване на дозата. Полуживотът на валпроевата киселина варира от 6 до 16 часа. Терапевтичният ефект на валпроевата киселина е свързан с различни механизми, включително повишена GABAергична трансмисия, промени в йонния ток в натриевите или калиевите канали на невронните мембрани, намалена циркулация на допамин и намален йонен ток през канали, свързани с глутаматни NMDA рецептори.

Контролирани проучвания показват, че валпроевата киселина е по-ефективна от плацебо и не по-ефективна от литий при остра мания. 3-седмично, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване демонстрира ефикасността на валпроевата киселина при пациенти с остра мания, които или не реагират на литий, или го понасят лошо. Подобни резултати са получени в друго двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, сравняващо ефикасността на валпроевата киселина и литий. В това проучване на хоспитализирани пациенти с маниакално разстройство (според Изследователските диагностични критерии) е предписано плацебо, валпроева киселина (начална доза 250 mg, след което е увеличена до 2500 mg/ден) или литиев карбонат. На 7-ия, 14-ия и 21-ия ден от проучването средната доза валпроева киселина е съответно 1116, 1683 и 2006 mg/ден, а дозата литий е 1312, 1869 и 1984 mg/ден. Резултатите показват, че валпроевата киселина е по-ефективна от плацебо и е равна на литий по отношение на ефикасността.

За постигане на по-бърз ефект при остра мания, лечението може да започне с натоварваща (насищаща) доза от 20 mg/kg. Малко отворено проучване отбелязва, че тази техника е довела до значително подобрение при 53% от пациентите с добра поносимост. При тази техника ефектът настъпва толкова бързо, колкото и при халоперидол. Бързият отговор прави възможно използването на едно и също лекарство както за остро лечение, така и за профилактика.

Все още не са провеждани проспективни плацебо-контролирани проучвания за ефикасността на валпроевата киселина при профилактично лечение на биполярно разстройство. Резултатите от отворени проучвания показват, че валпроатът е ефективен при дългосрочно лечение и намалява броя и интензивността на афективните епизоди. В проспективно отворено проучване, включващо 101 пациенти с биполярно разстройство тип I или II, които са имали кратки цикли, валпроевата киселина е била ефективна в 87% от случаите, както при лечението на остри манийни и смесени състояния, така и при профилактична терапия. Подобно на много други нормотимични средства, валпроевата киселина е по-ефективна за предотвратяване на манийни и смесени епизоди, отколкото на депресивни епизоди. Според резултатите от четири отворени проучвания, само 58 от 195 (30%) пациенти с депресивен епизод са имали значително подобрение по време на терапия с валпроева киселина.

Валпроевата киселина има предимства пред лития при лечението на пациенти с кратки цикли, смесена или дисфорична мания и вторична мания. Остава неясно дали има разлика в ефикасността между валпроевата киселина и лития при лечението на пациенти с „чиста“ мания и такива с дълги цикли.

Валпроевата киселина обикновено се понася добре. Най-честите странични ефекти са стомашно-чревни нарушения, леко повишаване на нивата на чернодробните трансаминази и неврологични нарушения като тремор или седация. Стомашно-чревните нарушения могат да включват гадене, повръщане, диспепсия, анорексия и диария. Тези странични ефекти обикновено са по-изразени в началото на лечението и намаляват с времето. Стомашно-чревните странични ефекти могат да бъдат намалени чрез използване на специални капсули дивалпроекс натрий, както и чрез предписване на краткосрочни блокери на хистаминовите H2 рецептори или цисаприд (пропулсид). Повечето лекари не предприемат никакви други мерки, когато нивата на трансаминазите се повишат 2-3 пъти над нормалните, освен намаляване на дозата и само ако е клинично обосновано. Понякога при прием на валпроева киселина се наблюдава преходна тромбоцитопения, която може да доведе до удължаване на времето на кървене и развитие на петехии и синини. Пациентите могат също да получат повишен апетит и наддаване на тегло. Чернодробна недостатъчност е съобщавана и при прием на валпроева киселина, но това усложнение се наблюдава главно при деца под 2-годишна възраст с епилепсия. Употребата на валпроева киселина през първия триместър на бременността причинява дефекти на невралната тръба в 1-1,5% от случаите. Вродени сърдечни дефекти са съобщавани и при деца, чиито майки са приемали валпроева киселина по време на бременност. Повечето от тези съобщения обаче са получени главно от проучвания на жени с епилепсия, а тази група има по-висока честота на вродени дефекти в сравнение с общата популация.

Възможно е взаимодействие на валпроева киселина с лекарства, които се свързват интензивно с плазмените протеини. Освен това, валпроевата киселина може да взаимодейства с лекарства, които повлияват съсирването на кръвта. За разлика от много други антиконвулсанти, валпроатът не е индуктор на чернодробните микрозомни ензими, въпреки че може да инхибира метаболизма на други лекарства.

Валпроевата киселина се предлага в различни форми и дозировки. Една капсула дивалпроекс натрий, състояща се от малки частици в обвивка (депакот-спринкли), съдържа 125 мг от активното вещество, капсули дивалпроекс натрий с удължено освобождаване (депакот) - 125, 250 и 500 мг. Валпроевата киселина (депакин) се предлага в капсули от 250 мг или като разтвор (250 мг/5 мл).

Преди предписване на валпроева киселина е необходимо да се извърши изследване, включващо чернодробни функционални изследвания и пълна кръвна картина (включително брой на тромбоцитите). Жените с запазена репродуктивна функция трябва да се подложат на тест за бременност, тъй като валпроатът има тератогенен ефект. Лечението обикновено започва с доза от 500-1000 mg/ден, която се разделя на няколко приема, но понякога се предписва натоварваща (насищаща) доза от 20 mg/kg. По време на титрирането на дозата, концентрацията на лекарството в серума трябва да се измерва редовно (например на 12-часови интервали). Минималната терапевтична концентрация в плазмата обикновено е около 50 mcg/ml, терапевтичният диапазон е от 50 до 120 mcg/ml. При лечение с валпроева киселина се препоръчва прием на мултивитамини с цинк и селен, за да се предотврати косопадът, който може да бъде причинен от лекарството. В началото на лечението е необходимо редовно (веднъж на 1-2 седмици) да се провеждат клинични кръвни изследвания (включително тест за тромбоцити), както и чернодробни изследвания. По време на продължителна терапия, след стабилизиране на състоянието на пациента, тези показатели могат да се оценяват на интервали от около 6 месеца. По време на лечението е възможно временно повишаване на нивата на трансаминазите, но то обикновено не е клинично значимо. При прекратяване на приема на лекарството, показателите се връщат към нормалното. Нивото на трансаминазите обаче трябва редовно да се изследва, докато показателите се стабилизират. Същото важи и за хематологичните показатели. Пациентът трябва да бъде предупреден, че трябва незабавно да информира лекаря за появата на кървене.

Карбамазепин

Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) се използва в Европа от 60-те години на миналия век за лечение на епилепсия и пароксизмални болкови синдроми, предимно тригеминална невралгия. Неговата ефективност при BPAR е съобщена за първи път през 1971 г. През 1974 г. карбамазепин е одобрен в Съединените щати за лечение на епилепсия, а по-късно и за лечение на тригеминална невралгия. Към днешна дата употребата на карбамазепин за лечение на биполярно разстройство не е получила одобрение от FDA, въпреки че това лекарство често се използва за тази цел.

Химически карбамазепин принадлежи към семейството на иминостилбените и е структурно подобен на трицикличните антидепресанти. Многобройни проучвания са доказали неговата ефикасност при генерализирани конвулсивни и психомоторни епилептични припадъци. Антиконвулсивните свойства на карбамазепин очевидно са свързани със способността му да намалява полисинаптичния отговор и да блокира посттетаничната потенциация. Механизмът на действие на карбамазепин при BPAR остава неясен, въпреки че са правени опити да се обясни антиманиакалният ефект на лекарството с неговия ефект върху натриевите канали, функционирането на системи, свързани с ацетилхолин, аденозин, аспартат, допамин, GABA, глутамат, норепинефрин, серотонин, субстанция P. Карбамазепинът действа и върху системата на "вторичния месинджър", намалявайки активността на аденилат циклазата и гуанилат циклазата, както и фосфоинозитолната система.

Абсорбцията на карбамазепин след перорално приложение е силно променлива, със средна бионаличност от 75-85%. Когато лекарството се приема под формата на суспензия, плазмената му концентрация достига пик след 1,5 часа, стандартните таблетки - след 4-5 часа, а при прием на форма с бавно освобождаване - от 3 до 12 часа.

Около 75% от абсорбираното лекарство се свързва с плазмените протеини. Концентрацията на карбамазепин в цереброспиналната течност е приблизително равна на концентрацията на свободното лекарство в плазмата. Карбамазепин се метаболизира предимно в черния дроб от системата цитохром P450. Основният метаболит, 10,11-епоксид, се образува с участието на изоензима CYP3A4. Той има приблизително същата активност като основното лекарство, а концентрацията му е приблизително 50% от концентрацията на карбамазепин. При едновременно приложение на валпроева киселина и карбамазепин, 10,11-епоксид се натрупва. Подобно на много антиконвулсанти, карбамазепинът е индуктор на чернодробните микрозомни ензими. Индукцията на изоензима CYP3A4 може да доведе до редица клинично значими лекарствени взаимодействия. Тъй като карбамазепинът ускорява собствения си метаболизъм, след 3-5 седмици лечение периодът му на полуелиминиране намалява от 25-65 часа до 12-17 часа. Това налага постепенно увеличаване на дозата му, за да се поддържа терапевтичната концентрация на лекарството в кръвта, постигната в началото на лечението. Интензивността на метаболизма на карбамазепин бързо се връща към нормалното, ако приемът на лекарството бъде спрян. След 7-дневна лекарствена „ваканция“, автоиндукцията намалява с повече от 65%. По този начин, ако пациентът самостоятелно е спрял приема на лекарството, тогава при възобновяване на лечението трябва да му бъде предписана по-ниска доза от тази, която е приемал преди спирането на лекарството. И след това е необходимо постепенно увеличаване на дозата с развитието на автоиндукцията.

Ефикасността на карбамазепин при биполярно разстройство е доказана в редица проучвания, проведени върху малки групи пациенти, където е сравнена с ефикасността на плацебо, литиеви препарати и невролептици. Според тези проучвания, монотерапията с карбамазепин е ефективна при остра мания в 50% от случаите, докато литият е ефективен в 56% от случаите, а невролептиците - в 61% от случаите. Разликите в ефикасността на лекарствата обаче не са статистически значими. Ефектът на карбамазепин се проявява толкова бързо, колкото този на невролептик, но малко по-бързо от този на литий. Подобно на други нормотимични лекарства, карбамазепин е по-малко ефективен при депресия, като подобрение се наблюдава само при 30-35% от пациентите. Карбамазепин е особено ефективен при лечение на БПАР с кратки цикли. Наличието на кратки цикли, смесена или дисфорична мания позволява да се предвиди добър отговор към карбамазепин. Неуспехът на подобрение с друг антиконвулсант не означава, че карбамазепин също ще бъде неефективен.

Най-честите странични ефекти на карбамазепин, дължащи се на ефекта му върху централната нервна система, включват замаяност, сънливост, нарушения в координацията, объркване, главоболие и умора. С постепенно увеличаване на дозата вероятността от поява се свежда до минимум. Токсичният ефект на карбамазепин може да се прояви като атаксия, виене на свят, двойно виждане и сънливост. При високи серумни концентрации на карбамазепин могат да се появят нистагъм, офталмоплегия, церебеларни симптоми, нарушено съзнание, гърчове и дихателна недостатъчност. Гадене, повръщане и стомашно-чревни нарушения, ако се появят, са по-често в самото начало на лечението. При някои пациенти броят на левкоцитите намалява, но обикновено не пада под 4000. Понякога се наблюдава и тромбоцитопения. Тежкото потискане на хематопоезата е идиосинкратично и се среща при 1 на 10 000-125 000 пациенти. Карбамазепин може да причини обрив - в тази ситуация много лекари отменят лекарството. Хипонатриемия понякога се появява по време на лечение с карбамазепин, което е свързано с неговия антидиуретичен ефект. Честотата на хипонатриемия варира от 6 до 31%, като рискът от развитието ѝ е по-висок при възрастните хора.

Карбамазепин има тератогенен ефект и когато се използва през първия триместър на бременността, увеличава риска от дефекти на невралната тръба, хипоплазия на нокътната плочка, дефекти на лицевия череп и забавяне на развитието.

Карбамазепин взаимодейства с редица други лекарства, поради способността си да индуцира цитохром P450 (CYP3F4). Трябва да се обърне особено внимание на факта, че карбамазепин може да намали ефективността на пероралните контрацептиви.

Преди предписване на карбамазепин, пациентът трябва да бъде прегледан, включително клиничен кръвен тест (с определяне на броя на тромбоцитите) и оценка на чернодробната функция. При жени с запазена репродуктивна функция е необходим тест за бременност. Лечението обикновено започва с доза от 200-400 mg/ден, прилагана в 2-3 приема. Понякога обаче лечението започва с натоварваща (насищаща) доза от 20 mg/kg. По време на периода на титриране серумната концентрация на лекарството трябва да се измерва на всеки 12 часа. Терапевтичната плазмена концентрация обикновено е от 4 до 12 μg/ml (тези стойности обаче са резултат от екстраполация на данни, получени при пациенти с епилепсия). Терапевтичната доза карбамазепин обикновено варира от 1000 до 2000 mg/ден. Тъй като няма ясно съответствие между отговора на лечението и концентрацията на лекарството в серума, дозата трябва да се избира въз основа на получения ефект, а не на очакваната серумна концентрация на лекарството. Поради автоиндукция на метаболизма, може да се наложи увеличаване на дозата (понякога удвояване) след 3-5 седмици. Карбамазепин се предлага под формата на дъвчащи таблетки от 100 mg, стандартни таблетки от 200 mg и таблетки с удължено освобождаване от 100, 200 и 400 mg, както и суспензия с концентрация 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Други лекарства за лечение на биполярно разстройство

Клозапин (Clozaril, Leponex, Azaleptin) и оланзапин (Zyprexa) са атипични антипсихотици, за които е доказано, че са ефективни при остра мания. Необходимостта от седмично изследване на белите кръвни клетки (поради риска от агранулоцитоза) и потенциалните странични ефекти обаче ограничават употребата на клозапин и той е запазен за случаи на гранична личностна болест (БЛД), резистентни на лечение. За разлика от клозапин, оланзапин не изисква седмично изследване на кръвните клетки и има по-благоприятен профил на странични ефекти. Монотерапията с оланзапин в момента се оценява в плацебо-контролирани проучвания за остра мания. Терапевтичната доза оланзапин за остра мания обикновено е 10–20 mg, като цялата доза може да се приеме като еднократна доза преди лягане.

Ламотрижин (Ламиктал) и габапентин (Нейронтин) са два антиконвулсанта от ново поколение, които могат да бъдат ефективни при лечение на мания, въпреки че все още не са провеждани контролирани проучвания. Лечението с тези лекарства не изисква мониторинг на серумните им концентрации. Габапентин се използва за лечение на епилепсия от 1993 г. Въпреки че е структурно подобен на γ-аминомаслената киселина, механизмът му на действие не е напълно изяснен. Габапентин има приблизителна бионаличност от 60%, въпреки че намалява при по-високи дози. Само малка част от лекарството се свързва с плазмените протеини (< 3%). Полуживотът е 5-7 часа. Габапентин се екскретира непроменен с урината. Най-честите странични ефекти на габапентин включват сънливост, замаяност, нестабилност, нистагъм, тремор и двойно виждане. Началната доза габапентин е 300 mg/ден, след което се увеличава с 300 mg на всеки 3-5 дни. Терапевтичната доза за лечение на BPAR обикновено е 900-3200 mg/ден. Габапентин изглежда не взаимодейства с валпроева киселина или карбамазепин.

Уламотригин, който се използва за лечение на епилепсия от 1994 г., също е установен с нормотимична активност. Подобно на габапентин, ламотригинът има благоприятен спектър от странични ефекти, но понастоящем няма достатъчно данни за неговата ефикасност при биполярно разстройство. Ламотригинът действа чрез инхибиране на волтаж-зависимите натриеви канали. Освен това, той е слаб антагонист на 5-HT3 рецепторите. Бионаличността на ламотригин е 98% и не зависи от приема на храна. Серумните концентрации достигат максимум 1,4-4,8 часа след перорално приложение. Най-честите странични ефекти на ламотригин са замаяност, главоболие, двойно виждане, нестабилност и гадене. Възможни са също повръщане, нарушение на акомодацията, сънливост и обрив. Появата на обрив изисква специално внимание, тъй като може да е предвестник на развитието на синдром на Стивънс-Джонсън и по-рядко на токсична епидермална некролиза, която може да бъде фатална.

Ламотрижин може да взаимодейства с валпроева киселина и карбамазепин. При мотонотерапия началната доза ламотрижин е 25-50 mg/ден, като впоследствие се увеличава с 25-50 mg на всеки 1-2 седмици. Терапевтичната доза, която се определя от клиничния ефект, варира от 100 до 400 mg/ден. Дози, надвишаващи 50 mg/ден, се предписват в няколко приема. При комбиниране с валпроева киселина началната доза ламотрижин трябва да бъде по-ниска - 12,5 mg/ден, като след това постепенно се увеличава. Тъй като валпроевата киселина забавя метаболизма на ламотрижин, бързото повишаване на дозата на ламотрижин в този случай по-често причинява обрив. Но при едновременната употреба на карбамазепин, който ускорява метаболизма на ламотрижин, дозата на последния, напротив, трябва да се увеличава по-бързо.

Калциевите антагонисти се използват и при лечението на биполярно разстройство, въпреки че тяхната роля не е напълно изяснена. Най-голям опит е натрупан с верапамил. Нимодипин може да бъде полезен при пациенти с ултракъси цикли.

Клоназепам (Антелепсин) е високоефективен бензодиазепин, използван при остра мания както като монотерапия, така и като адювант (в началото на лечението). В контролирани проучвания клоназепам е по-ефективен от плацебо и литий, сравним с халоперидол, но по-слаб от лоразепам. Общият брой на пациентите, включени в тези проучвания, обаче е изключително малък. С широк арсенал от нормотимични средства, клиницистите днес по-често използват бензодиазепини, за да засилят ефекта на други антиманиакални лекарства, отколкото като монотерапия.

Депресия при биполярно разстройство

Лечението на депресията при биполярно афективно разстройство не е проучено толкова добре, колкото лечението на мания, въпреки факта, че депресивните и смесените епизоди често водят до значителна дезадаптация на пациента. Освен това, ефективността на лечението на депресията при биполярно афективно разстройство е доста трудна за оценка поради честите спонтанни ремисии, честия преход към мания и едновременното приложение на няколко лекарства, което в момента е по-скоро правило, отколкото изключение. Подходът за лечение на депресия при пациент с гранично личностно разстройство (ГЛР) зависи от нейната тежест и терапията, получена до момента на развитие на депресивната фаза. На първо място е необходимо да се възобнови приемът на нормотимичното лекарство или да се увеличи дозата му до горната граница на терапевтичния диапазон (ако се понася добре).

Ако се развие депресивен епизод по време на прием на литий, е необходимо да се измери плазменото ниво на лекарството и да се изследва функцията на щитовидната жлеза, за да се изключи хипотиреоидизъм, който може да бъде причинен от литий. Предписването на литий като антидепресант при биполярно афективно разстройство е успешно в около 30% от случаите - валпроевата киселина и карбамазепин причиняват подобрение при приблизително същия процент пациенти. Антидепресантите са ефективни и в депресивната фаза на БПАР. В двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания антидепресантите са довели до подобрение при 48-86% от пациентите. Имипрамин, дезипрамин, моклобемид, бупропион, транилципромин и флуоксетин ефективно намаляват проявите на депресия при пациенти с БПАР.

Въпреки това, употребата на антидепресанти при биполярно разстройство (БАР) ограничава възможността за предизвикване на мания. Ретроспективен преглед на резултатите от клинични проучвания показа, че преходът от депресивна към маниакална фаза е настъпил при 3,7% от пациентите, приемащи сертралин или пароксетин, 4,2% от пациентите, приемащи плацебо, и 11,2% от пациентите, приемащи трициклични антидепресанти (ТЦА). В регистрационни проучвания на СИОЗС (симптоматични инхибитори на обратното захващане на серотонина) при лечение на голяма депресия, обсесивно-компулсивно разстройство и паническо разстройство, индуциране на мания е наблюдавано в 1% от случаите.

При някои пациенти антидепресантите скъсяват циклите на биполярно разстройство. Wihr (1988) оценява ефекта на антидепресантите при 51 пациенти с кратки цикли и 19 пациенти с дълги цикли, като по-голямата част от тях са жени. При 73% от пациентите с кратки цикли първият епизод на хипомания или мания е възникнал по време на лечение с антидепресанти, докато при пациенти с дълги цикли такава връзка е наблюдавана само в 26% от случаите. При около половината (51%) от пациентите с кратки цикли циклите се ускоряват по време на лечение с антидепресанти и се забавят след тяхното спиране. TCA по-често провокират преход към мания и са по-малко ефективни от SSRIs или MAO инхибиторите. Неотдавнашно контролирано двойносляпо проучване демонстрира ефективността на пароксетин, предписан на фона на неоптимални нива на литий, при депресия при пациенти с гранична личностна болест (БЛД). В същото време, при пациенти с оптимални плазмени нива на литий, добавянето на паркосетин не води до повишаване на антидепресантния ефект.

По този начин, употребата на антидепресанти за лечение на депресия при биполярно афективно разстройство е свързана с риск от развитие на мания или хипомания, както и с възможно ускоряване на смяната на циклите. В тази връзка, на първо място, когато се развие депресия при биполярно афективно разстройство, е необходимо да се оптимизира терапията с нормотимични средства, а също и да се оцени функцията на щитовидната жлеза. Ако тези мерки са неуспешни, могат да се използват антидепресанти или електроконвулсивна терапия (ЕСТ). СИОЗС и бупропион са по-малко склонни да причинят мания или хипомания, отколкото МАО-инхибиторите и ТЦА. Воденето на специални диаграми, които показват динамиката на циклите и ефективността на лечебните мерки, позволява по-ефективно лечение на това заболяване, което съпътства повечето пациенти през целия им останал живот.

[ 10 ], [ 11 ]

Алгоритми за лечение на остра мания

Ефективността на лечението на остра мания зависи от правилната диагноза на биполярно афективно разстройство (което е особено трудно при мания в трети стадий), динамиката на циклите (къси или дълги цикли), вида на манията (класическа или смесена). Правилният избор на лечение изисква отчитане на всички тези фактори.

Успешното лечение значително подобрява качеството на живот на пациент с тежка депресия или биполярно разстройство. Тази глава се фокусира върху лекарствените лечения за тези състояния, но за повечето пациенти оптимална е комбинацията от лекарствена терапия и психотерапия. Например, психотерапията може да е насочена към нормализиране на взаимоотношенията на пациента с другите и създаване на настроение за стриктно спазване на лекарските предписания.

Въпреки че лекарите в момента разполагат с голям брой ефективни средства за лечение на афективни разстройства, психофармакологичният метод на лечение се появи в техния арсенал сравнително наскоро. В продължение на хиляди години съчувствието към пациента, общуването с него, грижата са били основните инструменти в ръцете на лекаря. И днес, въпреки факта, че фармакотерапията може да спаси живота на пациент с афективно разстройство, тя е само един от компонентите на цялостната система за лечение.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]