Нови възможности за лечение на инфантилни хемангиоми с пропранолол

Кърменият хемангиом (IG) е общ доброкачествен съдов тумор, който се проявява главно при преждевременно родени и женски бебета, с локализация главно на главата и шията. Честотата на кърмачетата е, според различни автори, от 1.1-2.6% до 10-12%. Детският хемангиом се определя при раждането или скоро след него. Характерна особеност на инфантилната хемангиома е възможността за бърз растеж през първите седмици и месеци от живота с образуването на груб козметичен дефект и нарушение на жизнените функции.

Хемангиомите са част от голяма група съдови аномалии. По време на проучването на тази патология са разработени много различни класификации. Тази работа се основава на международно приетите практики на класификация, предложен от Международното общество за изследване на съдови аномалии (ISSVA), според която всички съдови аномалии трябва да бъде разделена на съдови тумори и съдови малформации (вродени дефекти).

Кърменият хемангиом е най-честият съдов тумор. Вродените хемангиоми (HH) са подобни на инфантилни хемангиоми. Тяхната особеност е максималният вътрематочен растеж на тумора, който често достига големи размери при раждането и може да има огнища на некроза като проява на спонтанна регресия, която вече е започнала.

По-рядко наблюдавани васкуларни тумори трябва да включват "тъфтинг» ангиома и kaposhiformnye хемангиоендотелиома, те могат да бъдат комбинирани с консумацията на тромбоцитопения (синдром Casa - Bach - Merritt).

Съдовите малформации обикновено не се наблюдават при раждане или маскирани за хемангиоми. За тях не е характерен нито спонтанен регрес, нито бърз растеж. Повишена лезия е възможна по време на периоди на физиологично разтягане.

В развитието си детски хемангиом преминава през четири фази. Първата фаза (бърза пролиферация) се характеризира с бърз растеж, след това растежът на тумора се забавя и започва бавна фаза на пролиферация. По време на стабилизационната фаза туморът не расте, но по време на фазата на инволюция той претърпява обратно развитие.

При повечето пациенти фазата на бързо пролиферация продължава от 1 до 4 месеца, фазата на бавна пролиферация - до 6 месеца, до една година - стабилизационната фаза и след една година - фазата на инволюция.

Патологичният растеж на ендотелните клетки играе ключова роля в патогенезата на детския хемангиом. В процеса на ембриогенеза, кръвоносните съдове и кръвните клетки се образуват от мезодерма. Под влияние на специфични активатори на ангиогенеза hemangioblasts диференцират в мезодерма и неравномерно кондензиращ образува ангиогенни групи: Ендотелните клетки образуват клетки на ангиогенен външната лента, и червени кръвни клетки - от вътрешността.

Кърменият хемангиом се получава от хемангиобласти. Клетките на хемангиома експресират маркери от хемопоетични и ендотелни клетки. Впоследствие диференцирани ангиогенен група се превръща в първичен съдова тръба (васкулогенеза), и по-нататъшен растеж се осъществява вече образуван съдова тръби тяхната връзка в затворен съдова мрежа (ангиогенеза). Нормално ангиогенеза напълно завършва раждането възобновено само по време на периоди на бърз растеж в някои заболявания и състояния (исхемия, травма) като компенсаторна отговор, както и в различни патологични състояния (например, в тумори).

Регламент на ангиогенезата - е сложен многофакторна процес, но като основни регулатори на двата фактора могат да бъдат идентифицирани: VEGF - съдов ендотелиален растежен фактор, който зависи от фаза и РМК - фибробластен растежен фактор, който се издига във фаза бърза пролиферация и намалява и след това напълно изчезва фази на стабилизиране и инволюция.

В 85-90% от случаите, инфантилни хемангиоми претърпяват спонтанна регресия преди началото на училищна възраст, докато във фазата на инволюция туморните маркери се определят от маркерите за апоптоза. Механизмът на началото на редукцията на инфантилен хемангиом не е ясен. Известно е, че тяхното намаляване е свързано с увеличаване на броя на мастоцитите и петкратно увеличаване на броя на апоптозните клетки, една трета от които са ендотелни клетки.

В 10-15% от случаите на инфантилни хемангиоми изисква намеса във фаза на пролиферативен на животозастрашаваща поради локализация (дихателните пътища), местни усложнения (язва и кръвоизлив), груби козметични дефекти и психологически traumatization.

Досега лечението на инфантилен хемангиом е достатъчно стандартизирано - доста дълго и при високи дози са използвани глюкокортикоиди (преднизолон или метилпреднизолон). С неефективността на хормоналната терапия беше предписано второ лекарство, интерферон, и с неговата неефективност, винкристин.

Глюкокортикоидите са особено ефективни във фазата на ранна пролиферация при високо ниво на VEGF, което е основната цел за стероиди. Те инхибират растежа на тумора и намаляват неговия размер. Честотата на стабилизация и непълна ремисия достига 30-60% с първите признаци на подобрение само на 2-3 седмица. Обикновено преднизолонът се прилага в доза от 5 mg / kg в продължение на 6-9 седмици, след това при доза от 2-3 mg / kg в продължение на още 4 седмици, редуващо приемане през следващите 6 седмици. Стероидите с този режим на дозиране трябва да бъдат отменени постепенно, за да се избегне надбъбречната криза и подновяването на растежа на хемангиома.

Интерферон алфа-2а или 2Ь (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ единици / m2) индуцира началото инволюция на хемангиоми големи, блокира миграцията на ендотелни и гладкомускулни клетки и фибробласти чрез намаляване на производството на колаген и основен фибробластен растежен фактор с първите признаци на регресия след 2-12 седмица. Лечение.

Ефикасността на винкристин е близо до 100% при режим на дозиране 0.05-1 мг / м ² инфузия един път на седмица с първите признаци на инволюция след 3 седмици на лечение.

Въпреки това, когато се използват стандартни лекарства, често се появяват сериозни нежелани реакции. При лечението на преднизолон - катаракта, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия, диабет, стеатоза на черния дроб; интерферон - треска, миалгия, левкопения, хемолитична анемия, пулмонит, интерстициален нефрит; винкристин - запек, болка в долната челюст, периферна невропатия, миелотоксичност.

Алтернативни методи за лечение на детски хемангиоми са лазерната хирургия, склерозантите и емулгиращите вещества, кридоструктурата, хирургията или различните им комбинации. В тези случаи обаче не винаги е възможно постигането на желания резултат.

Ето защо е от голям интерес нова информация за обещаващ агент за фармакотерапията на съдова хиперплазия, пропранолол, който отдавна е известен като антихипертензивно лекарство.

Пропранололът е неселективен бета-блокер с антиангинален, хипотензивен и антиаритмичен ефект. Не-селективно блокиране бета-адренорецепторен, има отрицателен хронотропен, dromo-, BATM и инотропни ефекти (сърдечна честота забавя, инхибира проводимост и възбудимост и намалява контрактилитета на миокарда).

В продължение на много години пропранололът се използва не само при възрастни за лечение на хипертония, но и при деца със сърдечна патология за корекция на вродени сърдечни заболявания и аритмии. При лечение на сърдечни заболявания в детска болница персонал на Бордо (Франция) ръководи от д-р С. Leaute-Labreze установено, че пропранолол може да инхибира растежа и индуцира регресия на хемангиоми. Детето с комбиниран патология - обструктивна HCM с персистираща назален хемангиома в деня след началото на лечението пропанол, беше отбелязано, че туморът стане по-мек и по-тъмно.

Дозата на кортикостероидите, които се използват за лечение на хемангиома с малък успех, е намалена, но туморът продължава да намалява. След преустановяване на лечението с кортикостероиди растежът на хемангиома не се възобнови, а повърхността му стана напълно плоска до 14-ия месец. Живот на детето.

Второто наблюдение в същата болница е направено при дете с повърхностен педиатричен капилярен хемангиом, локализиран от дясната страна на главата, който не позволяваше отварянето на дясното око. Въпреки лечението с кортикостероиди, туморът продължава да се увеличава. В допълнение, ЯМР разкрива наличието на вътре-ставни структури, които причиняват компресия на трахеята и хранопровода. Ултразвукът, направен за пациента, показва повишаване на сърдечния дебит, във връзка с който започва лечение с пропранолол при доза от 2 mg / kg / ден. Седем дни по-късно детето можеше да отвори дясното око, а формацията в близост до паротидната жлеза значително намаля. Лечението с преднизолон е преустановено до 4-ия месец. Живот на детето, повтарянето на растежа не възниква. До 9-ия месец. Задоволително отвори дясното око и няма сериозно зрително увреждане.

След получаване на писменото информирано съгласие от родителите, пропранолол се дава на още девет деца с тежки или деформирани детски капилярни хемангиоми. При всички пациенти, 24 часа след началото на лечението, се наблюдава промяна в цвета при хемангиома от интензивно червено до виолетово и забележимо омекотяване на лезията. След това хемангиомите продължават да се възстановяват, докато станат почти плоски, с остатъчна телеангиектазия на кожата. Не са съобщавани системни странични ефекти.

Служители на Детския Клинична болница в Цюрих (Швейцария) са провели ретроспективен анализ на данни от декември 2008 г. До декември 2009 г. Относно ефективността на пропранолол като първа линия на лечение за съдова хиперплазия, както и влиянието му върху хемодинамика. Оценката се провежда в хомогенна група от деца с пролиферативни проблемни хемангиоми срещу лечение с пропранолол (2 mg / kg / ден). Проблемните хемангиоми са определени като хемангиоми, които неизбежно водят до функционални или козметични дефекти при отсъствие на лечение. Пациентите, на възраст не по-голяма от 9 месеца, които са преминали през 2-дневен нозокомиален преглед, са включени в проучването, при условие, че не е имало предишна терапия с кортикостероиди. Родителите на пациентите трябваше да се съгласят да използват лекарството за косвени цели. В допълнение към лечението с пропранолол, алтернативно или адювантна терапия не се извършва (две бебета преди безуспешно извършва лазерна терапия - туморите продължават да се увеличават по размер).

Резултатът е изчислен от фотографии, използващи визуална аналогова скала (VAS), според ултразвук и, ако е необходимо, офталмологичен преглед. Чувствителността към терапия и хемодинамичните параметри са записани от началото на лечението за дълъг период от време в определено време. Двадесет и пет деца са включени в проучването (средна възраст 3,6 (1,5-9,1) месеца). Средното време за проследяване е 14 (9-20) месеца. И 14 пациенти са завършили лечението при средна възраст 14,3 (11,4-22,1) месеца. Със средна продължителност на лечението от 10,5 (7,5-16) месеца. При всички пациенти след 7 месеца. Ние наблюдавахме значително намаление в интензитета на цвета хемангиоми (до - 9 VAS) и значително намаляване на хиперплазия на размер (до - 10 на VAS). Дебелината на лезии открити ултразвук, в началото на лечението и 1 месец беше средно 14 (7-28) и 10 mm (5-23) mm съответно. При деца с лезии на периокуларните места астигматизмът и амблиопията се елиминират в рамките на 8 седмици. Общата поносимост на лекарството е добра, не са отбелязани хемодинамични промени. Общо, нежелани събития по време на лечението с пропранолол е много малък в сравнение със сериозни странични ефекти на кортикостероидите и интерферон-а (развитие еластична диплегия с вероятност 25%). Няма значими разлики в чувствителност между дълбока и повърхностна хемангиоми, но тя създава впечатление, че повърхностни хемангиоми оставят след себе teleangiektazicheskie промени в кожата, като същевременно дълбоки хемангиоми са по-склонни да изчезне напълно.

При двама от 14-те пациенти, подложени на лечение, се наблюдават леко повторно развитие и потъмняване на хиперплазията 8 седмици след прекратяване на лечението. Тези пациенти са преназначени за лечение с пропранолол 11 и 8,5 месеца. Съответно с успешен резултат. Очевидно възниква възпаление в около 20-40% от случаите. Забележително е, че повторното растежа на хемангиоми след спиране на лечението е наблюдавана при деца над 12-14 месеца., Т. Е. В момент, когато пролиферация фаза хиперплазия се смята, че вече е завършена. Това неочаквано явление може да означава, че пропранололът инхибира естествения растеж на хемангиомите. Признаци, показващи възможността за възобновяване на растежа след прекратяване на лечението, все още не са известни. Обаче, рецидивите на хемангиоми обикновено се появяват лесно и пациентите реагират добре на повтарящата се терапия.

Строгите критерии за подбор различават изследванията на швейцарските лекари, които описват групи от пациенти на различни възрасти, които са имали различни етапи и течения на хемангиоми и са получили алтернативна терапия заедно с пропранолол. Отличният ефект и добрата поносимост на пропранолол бяха потвърдени и беше предложено да се използва като лекарство от първа линия за лечение на детски хемангиоми.

J. Goswamy et al. Съобщава за употреба на пропранолол (2 mg / kg / ден, разделен на 3 дози) при 12 деца (9 момичета) със средна възраст 4,5 месеца в продължение на 1-9 седмици. (средно - 4 седмици), които преди това са били лекувани с кортикостероиди като терапия от първа линия. Нямаше странични ефекти при лечението на пропранолол, с изключение на преходна брадикардия при един пациент, който изчезна сам по себе си. Авторите смятат, че пропранололът може да бъде предпочитаният вариант за лечение на инфантилен хемангиом като лекарство от първа линия.

Подобни резултати са получени от YBJin et al. В проспективно проучване за употребата на пропранолол като лекарство от първа линия за лечение на инфантилен хемангиом при 78 деца със средна възраст 3.7 месеца (1.1-9.2 месеца). Терапията е продължила средно 7,6 месеца (2,1-18 месеца). След една седмица лечение регресия на хемангиома се наблюдава при 88,5% от случаите и след 1 месец. - в 98,7%. Преди лечението уртикация на хемангиоми се е появила при 14 пациенти, след 2 месеца. Лечение с пропранолол. Слаби странични ефекти на пропранол са в 15,4% от случаите, повтарящ се растеж на хемангиоми след прекратяване на лечението - при 35,9%.

A. Zvulunov et al. Отчетените резултати от лечението propronololom (2.1 мг / кг / ден, обхват от 1,5 до 3 мг / кг / ден в продължение на 1-8 месеца., средно от 3,6 месеца.) 42 болни деца (на възраст 7 до 12 месеца) с хемангиоми в постпролиферативната фаза. Индексът на зрителната скала на хемангиомите в резултат на лечението намалява от 6.8 на 2.6 (р <0.001). Преди лечението стойността на този показател намалява за месеца с 0,4%, а при лечението с пропранолол - с 0,9% (р <0,001). Страничните ефекти са незначителни и са наблюдавани при 4 пациенти: 2 са имали преходни нарушения на съня, 1 са имали преходна диспнея и 1 са имали сънливост. В никакъв случай не е било необходимо прекъсване на лечението с пропранолол. Въз основа на тези резултати, авторите правят разумен извод, че пропранолол е уникално ефективен при лечението на хемангиоми и може да се препоръча като първа линия на наркотици за лечение на инфантилни хемангиоми не само за неразпространение, но и в postproliferativnoy фаза.

Така, съгласно литературата, резултатите от използването на пропранолол с инфантилен хемангиом над 3 години говорят за очевидните предимства на това лекарство преди използваните преди преднизолон, интерферон, винкристин:

• суспензия не само на растежа, но и намаляване на размера на тумора със 100% резултат;
• първите признаци на подобрение (промени в цвета и плътността на тумора) още в първия ден от лечението;
• значимо намаляване на продължителността на естествения курс на инфантилен хемангиом;
• възможността за отмяна на глюкокортикоидите;
• по-малка продължителност на лечението;
• редки и повтарящи се рецидиви;
• по-малко брой и лекота на страничните ефекти;
• евтиност на лекарството;
• многопосочен механизъм на действие.

Нека разгледаме по-подробно механизма на действие на пропранолола. Пропранололът причинява стесняване на съдовете на хемангиома. Както е добре известно, че се регулира от различни ендогенни фактори, сред които ключовата роля на вегетативната нервна система адреналин невротрансмитер, който може да доведе до вазоконстрикция чрез активиране бета1-адренергични рецептори или вазодилатация чрез активиране на бета2-адренергични рецептори. В зависимост от парциалното налягане на кислорода и въглеродния диоксид тонът на съдовете се увеличава или намалява съответно. Освен тона се регулира и други медиатори, които или се свиват съдове (ендотелин-1, ангиотензин II, вазопресин) или ги разширяване (простациклин, азотен оксид и допамин).

Вазодилатиращ ефект на адреналин, причинена от бета2-адренорецепторен активиране, медиирано от каскада от биохимични предаване на сигнала. Адреналин-активираните бета2 рецептори взаимодействат с Gs-протеин в ендотелните клетки. Това тримерен GTP-свързващ протеин във взаимодействието с рецептора се разлага при а-субединица, която е обменът на БВП за GTP се активира, и бета-гама-субединица (тя може да притежава вътрешна активност), а-субединица взаимодейства с мембрана ензим аденилат циклаза. Аденилатциклаза катализира превръщането на АТР в цикличен AMP (сАМР), който служи като втори месинджър и активира протеин киназа А (сАМР-зависима киназа А). Активираните каталитични субединици на А-киназата след това фосфорилират различни протеини, които са нейните субстрати. Това прехвърля фосфатната група от АТР върху специфичен аминокиселинен остатък (серия или треонин). В ендотелни клетки, активирани A-киназата стимулира NO-синтаза, което води до повишаване на NO производство и освобождаване. NO дифундира в гладкомускулни клетки, на свой ред активира разтворимата гуанилатциклаза който катализира образуването на цикличен гуанозин монофосфат (цГМФ). Последният активира протеин киназа G, която индуцира съдова релаксация чрез фосфорилиране на миозин.

Пропранололът инхибира вазодилаторното действие на адреналина чрез блокиране на бета2-адренорецепторите. В резултат на стесняването на кръвоносните съдове кръвният поток в тумора намалява, цветът на тумора се променя и интензивността му става (по-мека) 1-3 дни след началото на лечението.

1. Вазодилатация. Контролът на съдовата тона, бета-адренергичният агонист предизвиква вазодилатация чрез освобождаване на NO. Обратно, бета-адренергичните антагонисти, като пропранолол, причиняват вазоконстрикция (чрез инхибиране на синтеза и освобождаване на NO).
2. Ангиогенезата. Бета-адренергични агонисти стимулират синтеза на про-ангиогенни фактори (растежни фактори (VEGF и bFGF) и матрични металопротеинази (ММР-2 и ММР-9)) и активиране на про-ангиогенни каскади (ERK / MAPK), който е придружен от повишена ангиогенеза. Пропранолол намалява нивото на про-ангиогенен протеин и инхибиране на каскада на ERK / MAPK, което е съпроводено с намаляване на ангиогенеза.
3. Апоптоза. Бета-адренергичните агонисти инхибират апоптозата със src. Обратно, бета-блокерите показват апоптоза.

Пропранолол намалява експресията на VEGF. В пролиферативна фаза на образуване на хемангиома увеличава колагеназа IV, проангиогенен фактори, съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) и в по-малка степен, фибробластен растежен фактор. В инволюция на хемангиоми тяхното образуване е намалена. Tissue инхибитор на металопротеиназа (TIMP) се експресира само във фазата на инволюция на хемангиоми. Когато хипоксия увеличава VEGF експресия дължи на увеличение на транскрипционния фактор, хипоксия индуцируем HIF-ла: кислороден дефицит води до увеличаване на вътреклетъчната концентрация на HIF-ла в активна форма. HIF-ла индуцира транскрипция на гена на VEGF, води до повишаване на пролиферацията на ендотелни клетки и заобикалящата секретирани протеази (металопротеази), които са необходими за реорганизация на извънклетъчния матрикс диференциация координация съдови клетки (ендотелни клетки, гладкомускулни клетки, перицити) и ангиогенеза. На новообразуваните съдове повишават доставянето на кислород, което води до намаляване на активната форма на HIF-ла нива и последваща експресия на VEGF. Следователно, има физиологични механизми на регулиране на ангиогенеза при смяна на парциалното налягане на кислород.

Важно е, че VEGF експресия се контролира не само парциалното налягане на кислорода (с помощта на HIF-ла), но също и от адренергична стимулация. Доказано е, че епинефринът и норепинефринът могат да индуцират експресия на VEGF. Src - е медиатор на протеин киназа А, който принадлежи към семейството на цитоплазмена тирозин киназа, включена в каскада на сигнална трансдукция на извънклетъчни сигнали зависими кинази (ERK) / mitogenstimuliruemyh протеин кинази (МАРК) на. ERK и МАРК са серин / треонин кинази фосфорилират ядрени транскрипционни фактори, които регулират експресията на много гени, участващи в контрола пролиферация. Се VEGF има про-ангиогенни ефекти, поне отчасти, причинени от активиране на ERK / MAPK каскада. Следователно, когато стимулиране на бета2-адренорецепторен пролиферацията на ендотелни клетки могат да бъдат активирани чрез два различни механизма: увеличаване на активността на сигналния път ERK / MAPK (вероятно от Src, неклетъчна рецептор) и индуциране на отделянето на VEGF, който се може да активира каскадата на ERK / MAPK , Следователно бета-блокери като пропранолол, намаляване на експресията на VEGF, инхибират ангиогенеза. Като се има предвид, че ендотелен клетъчно пролиферативно разстройство е от решаващо значение в патогенезата на хемангиоми, способността да инхибират бета-блокери VEGF активност може да се обясни с тяхната изразен ефект върху пролиферацията на хемангиоми. Интересно е да се отбележи, че подобен ефект се наблюдава в продължение на още се използват кортикостероиди за лечение на хемангиоми.

Друга особеност на бета-блокери е техния ефект върху активността на матрични металопротеинази (ММР), свързани с разтворими и мембранно-свързани протеази катализиращи разграждане и преобразуването на екстрацелуларни матриксни протеини. Те играят ключова роля във физиологични и патофизиологични процеси, като например пролиферация на клетки, тяхната миграция и адхезия, ембриогенезата, зарастване на рани и ангиогенеза, участващи в растежа на тумора и метастази. При физиологични условия, активността на ММР се регулира на различни нива: транскрипция, активиране на неактивни прекурсори (tsimogenov), взаимодействие с компоненти на извънклетъчната матрица, и инхибиране на ендогенните инхибитори като TIMP.

При деца с хемангиоми в пролиферативната фаза се откриват повишени нива на изоензимите ММР-2 и ММР-9 в проби от кръв и тъкани. ММР-9 участва в миграцията на ендотелиални клетки и тубулогенеза (началния стадий на ангиогенеза). Показано е, че инхибирането на ММР-9 забавя ангиогенезата на ендотелни клетки на човешки микроскопи.

Има доказателства, че експресията на ММР-9 и ММР-2 се регулира от бета-адренорецепторите. Увеличената експресия на ММР-2 и ММР-9, причинена от агонисти (епинефрин и норепинефрин), се инхибира от пропранолол. Намаляването на пропранололната експресия на ММР-9 води до инхибиране на тубулогенезата на ендотелните клетки, което е механизмът на антиангиогенния ефект на пропранолол.

Процесите на апоптоза се регулират от редица капса, пропапсаза и протеини от семейството на В-клетките от лимфома 2 (bcl-2). В пролиферативната фаза на хемангиомите се наблюдава ниско ниво на апоптоза. Въпреки това, във фазата на инволюция честотата на апоптозата се увеличава 5 пъти и експресията на апптозата, инхибираща bcl-2 протеина, се намалява успоредно. Блокада на бета-адренергичните рецептори с пропранолол може да индуцира апоптоза в различни клетки: в ендотелните клетки или в раковите клетки на панкреаса. Интересното е, бета1 - селективен блокер метопролол има значително по-малко изразено апоптичен ефект и бета2 - селективен блокер butoksamin индуцира апоптоза повече в сравнение с пропранолол. Следователно, индуцирането на апоптоза може да бъде друг възможен механизъм за терапевтично действие на пропранолол срещу детски хемангиоми.

С всички предимства на пропранолола, той, както всяко лекарство, не е лишен от недостатъци - странични ефекти. Това е добре известна брадикардия, хипотония, AV-блокада, бронхоспазъм (обикновено при атопични деца), синдром на Raynaud, рядко алергични реакции на кожата.

Ако такива нарушения са налице първоначално, това е противопоказание за назначаването на пропранолол. Оттук и внимателна селекция на пациентите преди започване на лечението с това лекарство. Употребата на бета-блокери трябва да се избягва през първата седмица от живота, когато новородените постепенно достигат оптималното ниво на приема на мляко и шансовете за развитие на спонтанна хипогликемия са високи. Повечето кърмачета с хемангиоми, които получават лечение, са по-възрастни и имат достатъчно хранителен статус.

Пропранолол се използва при малки деца за различни индикации (хипертония, вродени дефекти на сърцето, суправентрикуларна тахикардия, удължен интервал QT синдром, хипертироидизъм) в доза от 8 мг / кг / ден. При лечението на хемангиоми пропранолол наблюдавани усложнения като хипотония, брадикардия и синусите хипогликемия, който не е имал сериозно клинично значение, но посочи необходимостта от внимателно наблюдение и мониторинг на всички бебета с пропранолол при лечението на хемангиоми. Възможни бънджи ефекти на пропранолол са много минимално клинично значение в сравнение със сериозни странични ефекти (еластична диплегия), използвани преди антиангиогенни лекарства, такива като интерферон-а. Нежеланите ефекти на кортикостероидната терапия също са добре известни.

Предложеният режим на дозиране на пропранолол - 2-3 mg / kg в 2-3 дози - не отчита индивидуалните характеристики на пациентите. Степента на биотрансформация на пропранолол се различава значително при различните пациенти и във връзка с това, когато се прилага същата доза от лекарството, могат да се получат концентрации, които се различават един от друг с коефициент 10-20. Това се дължи на факта, че пропранололът се метаболизира с участието на цитохром В-450 изоензим CYP2D6, който има генетичен полиморфизъм. Цялата популация е разделена на бавни, бързи и нормални метаболизатори. Резултатът от мутацията на гена CYP2D6 може да бъде липсата на синтез на този ензим, синтезата на дефектния протеин, който няма активност или с намалена активност. Преобладаването на бавните метаболизатори в различните етнически групи варира значително. Известно е, че сред европейското население, включително сред руснаците, има 5-10% от тях.

Клиничната значимост на бавен метаболизъм - за повишаване на ефекта определя на обичайните терапевтични дози на пропранолол и много по-често и в началото (поради намаляването на клирънс) развитието на странични ефекти като хипотензия, брадикардия, AV блок и бронхоспазъм.

Бързо метаболизатори на CYP2D6 са носители на мутантен алел, което е удвояване (дублиране) на CYP2D6 гена.

Такива пациенти трябва да се очаква намаляване на терапевтичния ефект поради бързото биотрансформация и елиминиране на лекарството, така че те пропранолол трябва да се прилага в повишени дози от 3 мг / кг или по-често - 4 пъти дневно.

Въпреки това, дори и при нормално ниво за дълъг период от пропранолол метаболизъм прилагането му води до намаляване в биотрансформацията на лекарството, което е съпроводено с увеличаване на неговото елиминиране период половина. Съответно, трябва да бъде намалена честота на дозиране или да се намали дозата до 1 / 4-1 / 2 от първоначалната стойност. Следователно би било подходящо при пациенти с инфантилна хемангиома преди предписването пропранолол определи първоначалната активност на CYP2D6, което ще определи група от хора с бавен, бърз и нормалния метаболизъм на пропранолол да избере подходящия режим на дозиране дава на пациента, за да се оптимизира дозата на пропранолол и терапевтичен ефект. В същото време невъзможността определяне цитохром Р450 изоензими може да започне лечението с пропранолол с начална доза от 1 мг / кг, с получаване на честота 2 пъти на ден, и в отсъствието на ясно изразени промени в сърдечния ритъм, кръвното налягане или други странични ефекти, повишаване на препоръчителното ниво от 2 mg / kg 3 пъти дневно.

Предвид гореизложеното авторите предлагат следните тактики за мониториране на пациенти, на които е предписан пропранолол.

През първите 6 часа след предписване на пропранолол се измерват кръвното налягане и пулса на всеки час. При отсъствие на странични ефекти, детето се освобождава за домашно лечение и след това се инспектира 10 дни по-късно, а след това веднъж месечно - за оценка на поносимостта на лекарството. В този случай се измерват кръвното налягане и пулса, теглото (за корекция на дозата). Ако е възможно, ултразвуковото измерване на тумора се извършва на 60-ия ден от лечението. При всяко посещение туморът се снима. За измерване на тумора може да се използва и обикновена лента от сантиметър.

Клиничните проучвания за употребата на пропранолол за лечение на инфантилен хемангиом са проведени в RCCH (Москва).

Целта на изследването е да се определят показанията, да се изработят лечебните режими, да се следи лекарствената терапия и критериите за ефективност при лечението на ангиогенезните блокери чрез инфантилен хемангиом.

Пациентите с инфантилен хемангиом са били избрани на етап пролиферация (45 пациенти от 2 месеца до 1,5 години). Проучването не включва пациенти с противопоказания за назначаването на бета-блокери.

Всички пациенти, включени в проучването, са предписали пропранолол за период от 6 месеца. Началната доза е 1 mg / kg / ден. При неоткриваема туморна регресия дозата се увеличава до 3 mg / kg / ден или преднизолонът се предписва допълнително, а при пациенти над 1-годишна възраст се извършва ендоваскуларно запушване.

Преди началото на лечението, бе извършено подробно описание на местния статус и фотографиране. След назначаване на терапия в продължение на 7 дни, местен статус се оценява ежедневно, а след това - веднъж месечно.

За да се определи безопасността на терапията при пациентите преди назначаването на лечението, беше извършена електрокардиография с оценка на сърдечната честота и атриовентрикуларната проводимост. През първите 7 дни. Сърдечната честота се измерва ежедневно, а на седмия ден е извършена електрокардиография (оттук нататък - месечно). Пациентите на възраст над 10 години също са наблюдавани за артериално кръвно налягане и външна дихателна функция.

С развитието на брадикардия, атриовентрикуларни блокади от II-III степен, артериална хипотония и бронхиална обструкция, терапията е преустановена.

Резултатите бяха оценени чрез спиране на растежа и намаляване на размера на хемангиома, намаляване на неговата плътност и яркост, както и излекуване на трофични разстройства на повърхността на тумора и отсъствие на отрицателна клинична динамика.

Шестмесечното лечение е завършено на 10 пациенти, при 6 пациенти лечението е преустановено поради странични ефекти, а 29 - лечението продължава. Всички пациенти, които са завършили лечението, са имали пълна регресия на хемангиома, но трима пациенти са изисквали увеличение на дозата на пропранолол, а единият е имал ендоваскуларна оклузия. При продължително лечение, хемангиомите са на различни етапи на регресия, но степента на регресия варира. В 11 пациенти не е достатъчно, че корекциите, необходими лечение: повишаване на дозата propronalola (10 пациенти), добавяне на други терапии, включително дестинация kortikosterioidov (3 пациенти) и на ендоваскуларна оклузия (5 пациенти).

В резултат на нашите изследвания можем да заключим, че пропранололът е ефективен и достатъчно безопасен при лечението на инфантилен хемангиом и може да се използва като първа линия на лечение. Изразеният терапевтичен ефект на пропранолол срещу растежа на хемангиоми може да се дължи на три молекулни механизма: вазоконстрикция, инхибиране на ангиогенезата и индукция на апоптоза. Всички те могат да бъдат включени във всички етапи на лечението: ранни (промяна на цвета на повърхността от хемангиоми), междинни (спиране на растежа на хемангиома) и късно (регресия на тумора). Апоптозата не винаги води до пълна регресия на хемангиома и след спиране на лечението с пропранолол растежът може да се възобнови. Лечението трябва да продължи до завършването на пролиферативната фаза на хемангиома. За да се разработи протокол за оптимално дозиране на всеки пациент, са необходими допълнителни изследвания.

Проф Ю. А. Поляев, проф. С. С. Постникков, Кан. Мед. Науки А. А. Милинков, Кан. Мед. RV Garbuzov, А. Г. Нарбутов. Нови възможности за лечение на инфантилни хемангиоми с помощта на пропранолол / Практическа медицина. 8 (64) декември 2012 г. / том 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],