Нови възможности за лечение на инфантилни хемангиоми с пропранолол

Инфантилният хемангиом (IH) е често срещан доброкачествен съдов тумор, който се среща главно при недоносени и женски бебета, локализирайки се предимно по главата и шията. Честотата сред доносените новородени, според различни автори, варира от 1,1-2,6% до 10-12%. Инфантилният хемангиом се диагностицира при раждане или скоро след това. Характерна особеност на инфантилния хемангиом е възможността за бърз растеж през първите седмици и месеци от живота, с образуване на груб козметичен дефект и нарушаване на жизнените функции.

Хемангиомите са част от голяма група съдови аномалии. По време на изучаването на тази патология са разработени много различни класификации. Тази работа се основава на класификацията, приета в световната практика, предложена от Международното дружество за изучаване на съдови аномалии (ISSVA), според която всички съдови аномалии трябва да се разделят на съдови тумори и съдови малформации (дефекти в развитието).

Инфантилният хемангиом е най-често срещаният съдов тумор. Вродените хемангиоми (ВХ) са подобни на инфантилния хемангиом. Тяхната особеност е максималният вътрематочен растеж на тумора, който често достига големи размери при раждането и може да има огнища на некроза като проява на вече започнала спонтанна регресия.

Редките съдови тумори включват туфтирани ангиоми и капосиформни хемангиоендотелиоми; те могат да бъдат комбинирани с консумативна тромбоцитопения (синдром на Казах-Мерит).

Съдовите малформации обикновено или не са видими при раждането, или са маскирани като хемангиоми. Те не се характеризират нито със спонтанна регресия, нито със бърз растеж. Увеличаване на обема на лезията е възможно по време на периоди на физиологично разтягане.

Инфантилният хемангиом преминава през четири фази в своето развитие. Първата фаза (бърза пролиферация) се характеризира с бърз растеж, след което растежът на тумора се забавя и настъпва фаза на бавна пролиферация. Във фазата на стабилизация туморът не расте, а във фазата на инволюция претърпява обратно развитие.

При повечето пациенти фазата на бърза пролиферация трае от 1 до 4 месеца, фазата на бавна пролиферация продължава до 6 месеца, фазата на стабилизация продължава до една година, а след година - фазата на инволюция.

Патологичният растеж на ендотелните клетки играе ключова роля в патогенезата на инфантилния хемангиом. По време на ембриогенезата от мезодермата се образуват кръвоносни съдове и кръвни клетки. Под влияние на специфични активатори на ангиогенезата, мезодермата се диференцира в хемангиобласти и, неравномерно уплътнявайки се, образува ангиогенни групи: ендотелни клетки се образуват от външните клетки на ангиогенната група, а кръвни клетки - от вътрешните.

Инфантилният хемангиом произхожда от хемангиобласти. Хемангиомните клетки експресират маркери от хематопоетични и ендотелни клетки. Впоследствие диференцираната ангиогенна група се превръща в първична съдова тръба (васкулогенеза), след което настъпва растеж на вече образувани съдови тръби, обединяването им в затворена съдова мрежа (ангиогенеза). Нормалната ангиогенеза напълно приключва с раждането и се възобновява само в периоди на бърз растеж, при някои заболявания и състояния (исхемия, травма) като компенсаторна реакция, както и при различни патологични състояния (например тумори).

Регулацията на ангиогенезата е сложен многофакторен процес, но като основни регулатори могат да се идентифицират два фактора: VEGF - съдов ендотелен растежен фактор, зависим от фазата, и FRF - фибробластен растежен фактор, който се увеличава във фазата на бърза пролиферация и намалява, а след това напълно изчезва във фазите на стабилизация и инволюция.

В 85-90% от случаите инфантилните хемангиоми претърпяват спонтанна регресия преди училищна възраст, а във фазата на инволюция в туморните клетки се определят маркери за апоптоза. Механизмът на начало на редукцията на инфантилните хемангиоми е неясен. Известно е, че редукцията им е свързана с увеличаване на броя на мастоцитите и петкратно увеличение на броя на апоптотичните клетки, една трета от които са ендотелни.

В 10-15% от случаите, инфантилните хемангиоми изискват интервенция в пролиферативната фаза поради животозастрашаваща локализация (дихателни пътища), локални усложнения (улцерация и кървене), груб козметичен дефект и психологическа травма.

Досега терапията за инфантилен хемангиом е била доста стандартизирана - глюкокортикоиди (преднизолон или метилпреднизолон) са се прилагали доста дълго време и във високи дози. При неефективност на хормоналната терапия се предписва лекарство от втора линия, интерферон, а при неефективност - винкристин.

Глюкокортикоидите са особено ефективни в ранната фаза на пролиферация с високи нива на VEGF, който е основната мишена за стероидите. Те инхибират растежа на тумора и намаляват размера му. Честотата на стабилизиране и непълна ремисия достига 30-60% с първите признаци на подобрение едва през 2-3-та седмица. Преднизолон per os обикновено се предписва в доза от 5 mg/kg за 6-9 седмици, след това в доза от 2-3 mg/kg за още 4 седмици, като се редува прием - през следващите 6 седмици. Стероидите с този дозов режим трябва да се спират постепенно, за да се избегне надбъбречна криза и възобновяване на растежа на хемангиома.

Интерферон алфа-2а или 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) индуцира ранна инволюция на големи хемангиоми чрез блокиране на миграцията на ендотелни и гладкомускулни клетки, както и на фибробласти чрез намаляване на производството на колаген и основен фибробластен растежен фактор с първите признаци на регресия след 2-12 седмици лечение.

Ефикасността на винкристин е близо 100% при дозов режим от 0,05-1 mg/m2 ^чрез инфузия веднъж седмично с начални признаци на инволюция след 3 седмици лечение.

Въпреки това, при употребата на стандартни лекарства често се появяват сериозни странични ефекти. При лечение с преднизолон - катаракта, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия, диабет, чернодробна стеатоза; с интерферон - треска, миалгия, левкопения, хемолитична анемия, пулмонит, интерстициален нефрит; с винкристин - запек, болка в долната челюст, периферна невропатия, миелотоксичност.

Алтернативните методи за лечение на инфантилни хемангиоми включват лазерна хирургия, склерозиращи и емболични средства, криодеструкция, хирургическа интервенция или различни техни комбинации. Въпреки това, дори в тези случаи не винаги е възможно да се постигне желаният резултат.

Поради това, голям интерес предизвика нова информация за обещаващо лекарство за фармакотерапия на съдова хиперплазия - пропранолол, който отдавна е известен като антихипертензивно лекарство.

Пропранололът е неселективен бета-блокер с антиангинозни, хипотензивни и антиаритмични ефекти. Неселективно блокирайки бета-адренергичните рецептори, той има отрицателен хроно-, дромо-, бальзамо- и инотропен ефект (забавя сърдечната честота, инхибира проводимостта и възбудимостта, намалява миокардния контрактилитет).

В продължение на много години пропранололът се използва не само при възрастни за лечение на хипертония, но и при деца със сърдечна патология за коригиране на вродени сърдечни дефекти и аритмии. В процеса на лечение на сърдечна патология при деца, служители на болницата в Бордо (Франция), ръководени от д-р С. Льот-Лабрез, откриват, че пропранололът може да инхибира растежа и да предизвика регресия на хемангиомите. При дете с комбинирана патология - обструктивна хипертрофична кардиомиопатия и персистиращ назален хемангиом, на следващия ден след началото на лечението с пропанол е отбелязано, че туморът става по-мек и по-тъмен.

Дозата кортикостероиди, която е била използвана за лечение на хемангиома с малък успех, е била намалена, но туморът е продължил да се свива. След спиране на лечението с кортикостероиди, хемангиомът не е пораснал отново и повърхността му е станала напълно плоска до 14-ия месец от живота на детето.

Второто наблюдение в същата болница е направено при дете с повърхностен инфантилен капилярен хемангиом, локализиран от дясната страна на главата, който е пречил на отварянето на дясното око. Въпреки лечението с кортикостероиди, туморът продължава да расте. Освен това, ЯМР разкрива наличието на интрацервикални лезии, причиняващи компресия на трахеята и хранопровода. Ултразвукът, извършен на пациента, показва повишаване на сърдечния дебит, във връзка с което е започнато лечение с пропранолол в доза от 2 mg/kg/ден. Седем дни по-късно детето е в състояние да отвори дясното око, а масата близо до паротидната жлеза е намаляла значително по размер. Лечението с преднизолон е прекратено до 4-ия месец от живота на детето и не е наблюдаван рецидив на растежа. До 9-ия месец дясното око се отваря задоволително и не е наблюдавано сериозно зрително увреждане.

След получаване на писмено информирано съгласие от родителите, пропранолол е започнат при още девет деца с тежки или обезобразяващи инфантилни капилярни хемангиоми. Всички пациенти са имали промяна в цвета на хемангиомите от интензивно червено до лилаво и забележимо омекване на лезията в рамките на 24 часа след започване на лечението. След това хемангиомите са продължили да регресират, докато станат почти плоски, с остатъчна телеангиектазия на кожата. Не са съобщени системни нежелани реакции.

Екипът на Детската клинична болница в Цюрих (Швейцария) проведе ретроспективен анализ на данни от декември 2008 г. до декември 2009 г. относно ефикасността на пропранолол като лекарство от първа линия за лечение на съдова хиперплазия, както и неговия ефект върху хемодинамиката. Оценката е проведена в хомогенна група деца с пролифериращи проблемни хемангиоми, лекувани с пропранолол (2 mg/kg/ден). Проблемните хемангиоми са дефинирани като хемангиоми, които неизбежно водят до функционални или козметични дефекти при липса на лечение. Проучването включва пациенти на възраст 9 месеца или по-малки, които са преминали пълен 2-дневен болничен преглед и които не са получавали предишна кортикостероидна терапия. Родителите на пациентите е трябвало да дадат съгласие за употребата на лекарството за цел извън одобрените показания. Освен лечение с пропранолол, не е прилагана алтернативна или адювантна терапия (две бебета са били лекувани преди това с лазерна терапия без успех - туморите им са продължили да се увеличават по размер).

Резултатът е оценен чрез снимки, използващи визуална аналогова скала (ВАС), данни от ултразвук и, когато е необходимо, офталмологичен преглед. Отговорът на терапията и хемодинамичните параметри са записвани от началото на терапията за дълъг период във фиксирани времеви точки. В проучването са включени двадесет и пет деца (средна възраст 3,6 (1,5-9,1) месеца). Средното време на проследяване е 14 (9-20) месеца, а 14 пациенти са завършили курса на лечение на средна възраст 14,3 (11,4-22,1) месеца със средна продължителност на лечението 10,5 (7,5-16) месеца. Всички пациенти след 7 месеца показват значително намаляване на интензитета на оцветяване на хемангиома (до -9 според ВАС) и значително намаляване на размера на хиперплазията (до -10 според ВАС). Средната дебелина на лезията, установена чрез ултразвук в началото на лечението и след 1 месец, е съответно 14 (7-28) mm и 10 (5-23) mm. При деца с лезии в периокуларните области, астигматизмът и амблиопията отшумяват в рамките на 8 седмици. Общата поносимост на лекарството е добра, не са наблюдавани хемодинамични промени. Като цяло, нежеланите реакции по време на лечение с пропранолол са много незначителни в сравнение със сериозните странични ефекти на кортикостероидите и интерферон-а (развитие на спастична диплегия с вероятност до 25%). Не са открити значителни разлики в чувствителността между дълбоки и повърхностни хемангиоми, но има известно впечатление, че повърхностните хемангиоми оставят след себе си телеангиектатични промени по кожата, докато дълбоките хемангиоми е по-вероятно да изчезнат напълно.

При двама от 14-те пациенти, завършили курса на лечение, са наблюдавани леко повторно развитие и потъмняване на хиперплазията 8 седмици след спиране на терапията. Тези пациенти са лекувани повторно с пропранолол съответно в продължение на 11 и 8,5 месеца с успешни резултати. Рецидиви очевидно са се наблюдавали в около 20-40% от случаите. Прави впечатление, че повторен растеж на хемангиоми след спиране на терапията е наблюдаван и при деца на възраст над 12-14 месеца, т.е. по времето, когато се смята, че пролиферативната фаза на хиперплазията вече е завършена. Това неочаквано явление може да показва, че пропранололът забавя естествения растеж на хемангиомите. Признаци, показващи възможността за повторен растеж след спиране на лечението, все още не са известни. Рецидивите на хемангиомите обаче обикновено са леки и пациентите реагират добре на повторно лечение.

Проучванията на швейцарски лекари се отличават със строги критерии за подбор, описвайки групи пациенти от различни възрасти, с различни стадии и протичане на хемангиоми и получаващи алтернативна терапия заедно с пропранолол. Потвърден е отличният ефект и добрата поносимост на пропранолола и е предложено използването му като лекарство от първа линия за лечение на детски хемангиоми.

J. Goswamy et al. съобщават за употребата на пропранолол (2 mg/kg/ден, разделен на 3 дози) при 12 деца (9 момичета) със средна възраст 4,5 месеца в продължение на 1-9 седмици (средно 4 седмици), които преди това са били лекувани с кортикостероиди като терапия от първа линия. Не са наблюдавани странични ефекти при лечението с пропранолол, с изключение на преходна брадикардия при един пациент, която е отшумяла спонтанно. Авторите предполагат, че пропранололът може да бъде предпочитан вариант за лечение на инфантилен хемангиом като лекарство от първа линия.

Подобни резултати са получени от YBJin и др. в проспективно проучване на пропранолол като лекарство от първа линия за лечение на инфантилен хемангиом при 78 деца със средна възраст 3,7 месеца (1,1-9,2 месеца). Терапията е продължила средно 7,6 месеца (2,1-18,3 месеца). След седмица лечение регресия на хемангиома е наблюдавана в 88,5% от случаите, а след 1 месец - в 98,7%. Преди лечението улцерация на хемангиоми се е наблюдавала при 14 пациенти, тя е отшумяла след 2 месеца лечение с пропранолол. Леки странични ефекти на пропранолол са наблюдавани в 15,4% от случаите, а рецидивиращ растеж на хемангиома след спиране на лечението - в 35,9%.

А. Звулунов и др. съобщават за резултатите от лечение с пропранолол (2,1 mg/kg/ден, диапазон от 1,5 до 3 mg/kg/ден, в продължение на 1-8 месеца, средно 3,6 месеца) при 42 педиатрични пациенти (на възраст от 7 до 12 месеца) с хемангиоми в постпролиферативна фаза. Индексът на визуалната скала за хемангиоми намалява от 6,8 на 2,6 в резултат на лечението (p < 0,001). Преди лечението стойността на този индекс намалява с 0,4% на месец, а по време на лечение с пропранолол - с 0,9% (p < 0,001). Страничните ефекти са незначителни и са наблюдавани при 4 пациенти: 2 са имали преходни нарушения на съня, 1 е имал преходна диспнея и 1 е имал сънливост. В нито един случай не е било необходимо прекъсване на лечението с пропранолол. Въз основа на тези резултати авторите правят обосновано заключение, че пропранололът има уникална ефикасност при лечението на хемангиоми и може да бъде препоръчан като лекарство от първа линия за лечение на инфантилен хемангиом не само в пролиферативната, но и в постпролиферативната фаза.

Така, според литературата, резултатите от употребата на пропранолол при инфантилен хемангиом в продължение на 3 години показват очевидни предимства на това лекарство пред използваните преди това преднизолон, интерферон и винкристин:

• спиране не само на растежа, но и намаляване на размера на тумора със 100% резултат;
• първите признаци на подобрение (промяна в цвета и плътността на тумора) още на първия ден от лечението;
• значително намаляване на естествения ход на инфантилния хемангиом;
• възможност за спиране на приема на глюкокортикоиди;
• по-кратка продължителност на лечението;
• редки и лечими рецидиви;
• по-малко и по-леки странични ефекти;
• евтиност на лекарството;
• многопосочен механизъм на действие.

Нека разгледаме по-подробно механизма на действие на пропранолола. Пропранололът причинява вазоконстрикция на хемангиома. Както е известно, той се регулира от различни ендогенни фактори, сред които ключова роля играе медиаторът на вегетативната нервна система, адреналинът, който е способен да предизвика вазоконстрикция чрез активиране на бета1-адренорецепторите или вазодилатация чрез активиране на бета2-адренорецепторите. В зависимост от парциалното налягане на кислорода и въглеродния диоксид, съдовият тонус съответно се повишава или намалява. Освен това, този тонус се регулира от други медиатори, които или свиват съдовете (ендотелин-1, ангиотензин II, вазопресин), или ги разширяват (простациклин, азотен оксид, допамин).

Вазодилататорният ефект на адреналина, причинен от активирането на бета2-адренорецепторите, се медиира от каскада от биохимично предаване на сигнали. Бета2-рецепторите, активирани от адреналина, взаимодействат с Gs-протеина в ендотелните клетки. Този тримерен GTP-свързващ протеин, при взаимодействие с рецептора, се разпада на α-субединицата, която се активира при обмен на GDP за GTP, и β-γ-субединицата (тя може да има собствена активност), α-субединицата, взаимодейства с мембранния ензим аденилатциклаза. Аденилатциклазата катализира превръщането на АТФ в цикличен аденозин монофосфат (цАМФ), който действа като вторичен посредник и активира протеин киназа А (цАМФ-зависима А-киназа). След това активираните каталитични субединици на А-киназата фосфорилират различни протеини, които са нейни субстрати. В този случай фосфатната група се прехвърля от АТФ към специфичен аминокиселинен остатък (сери или треонин). В ендотелните клетки, активираната А-киназа стимулира NO синтазата, което води до увеличаване на образуването и освобождаването на NO. От своя страна, NO дифундира в гладкомускулните клетки, където активира разтворима гуанилат циклаза, която катализира образуването на цикличен гуанозин монофосфат (cGMP). Последният активира протеин киназа G, която индуцира съдова релаксация чрез фосфорилиране на миозин.

Пропранололът инхибира вазодилататорния ефект на адреналина чрез блокиране на бета2-адренорецепторите. В резултат на вазоконстрикцията, кръвният поток към тумора намалява, цветът на тумора и неговото напрежение се променят (става по-мек) 1-3 дни след началото на лечението.

1. Вазодилатация. Контрол на съдовия тонус, бета-адренергичният агонист причинява вазодилатация чрез освобождаване на NO. За разлика от това, бета-адренергичните антагонисти като пропранолол причиняват вазоконстрикция (чрез инхибиране на синтеза и освобождаването на NO).
2. Ангиогенеза. Бета-адренергичните агонисти стимулират синтеза на проангиогенни фактори (растежни фактори (VEGF и bFGF) и матриксни металопротеинази (MMP-2 и MMP-9)) и активират проангиогенни каскади (ERK/MAPK), което е съпроводено с повишена ангиогенеза. Пропранололът намалява нивото на проангиогенните протеини и инхибира ERK/MAPK каскадата, което е съпроводено с намаляване на ангиогенезата.
3. Апоптоза. Бета-адренергичните агонисти инхибират апоптозата чрез src. За разлика от това, бета-блокерите индуцират апоптоза.

Пропранололът също така намалява експресията на VEGF. В пролиферативната фаза на хемангиома се увеличава образуването на колагеназа IV, проангиогенни фактори: съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) и в по-малка степен фибробластен растежен фактор. По време на инволюцията на хемангиома тяхното образуване намалява. Тъканният инхибитор на металопротеиназата (TIMP) се експресира само в инволюционната фаза на хемангиома. При хипоксия експресията на VEGF се увеличава поради повишена транскрипция на хипоксично-индуцируемия фактор HIF-la: кислородният дефицит води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на HIF-la в активната му форма. HIF-la индуцира транскрипцията на VEGF гена, което води до повишена пролиферация на близките ендотелни клетки и секреция на протеази (металопротеинази), които са необходими за реорганизацията на извънклетъчната матрица, координацията на съдовата клетъчна диференциация (ендотелни клетки, гладкомускулни клетки, перицити) и ангиогенезата. Новообразуваните съдове увеличават доставянето на кислород, което води до намаляване на нивото на активната форма на HIF-la и последваща експресия на VEGF. Следователно, съществуват физиологични механизми, регулиращи ангиогенезата с промени в парциалното налягане на кислорода.

Важно е да се отбележи, че експресията на VEGF се контролира не само от парциалното налягане на кислорода (чрез HIF-la), но и от адренергичната стимулация. Доказано е, че епинефринът и норепинефринът могат да индуцират експресията на VEGF. Src е медиатор на протеин киназа А, която принадлежи към семейството на цитоплазмените тирозин кинази, участващи в каскадата на сигналната трансдукция на извънклетъчната сигнално-зависима киназа (ERK)/митоген-стимулирана протеин киназа (MAPK). ERK и MAPK са серин/треонин кинази, които фосфорилират ядрени транскрипционни фактори, регулиращи експресията на много гени, участващи в контрола на пролиферацията. Самият VEGF има проангиогенни ефекти, поне отчасти поради активирането на каскадата ERK/MAPK. По този начин, стимулирането на бета2-адренергичните рецептори може да активира пролиферацията на ендотелни клетки чрез два различни механизма: повишаване на ERK/MAPK сигналния път (вероятно чрез src, който не е свързан с клетъчен рецептор) и индуциране на освобождаването на VEGF, което само по себе си може да активира каскадата ERK/MAPK. Следователно, бета-блокерите като пропранолол, чрез намаляване на експресията на VEGF, инхибират ангиогенезата. Като се има предвид, че нарушената пролиферация на ендотелните клетки е от ключово значение в патогенезата на хемангиома, способността на бета-блокерите да потискат активността на VEGF може да обясни техния изразен ефект върху пролиферацията на хемангиома. Интересно е, че подобен ефект е установен и за кортикостероидите, които все още се използват за лечение на хемангиоми.

Друга характеристика на бета-блокерите е техният ефект върху активността на матриксните металопротеинази (ММП), които са разтворими и мембранно свързани протеинази, катализиращи разграждането и трансформацията на извънклетъчните матриксни протеини. Те играят ключова роля във физиологични и патофизиологични процеси като клетъчна пролиферация, миграция и адхезия, ембриогенеза, заздравяване на рани и ангиогенеза, участващи в растежа и метастазите на тумора. При физиологични условия активността на ММП се регулира на различни нива: транскрипция, активиране на неактивни прекурсори (цимогени), взаимодействие с компоненти на извънклетъчния матрикс и инхибиране от ендогенни инхибитори като TIMP.

Деца с хемангиоми в пролиферативна фаза имат повишени нива на изоензимите MMP-2 и MMP-9 в кръвните и тъканните проби. MMP-9 участва в миграцията на ендотелните клетки и тубулогенезата (началният етап на ангиогенезата). Доказано е, че инхибирането на MMP-9 забавя ангиогенезата в човешките микроваскуларни ендотелни клетки.

Има доказателства, че експресията на MMP-9 и MMP-2 се регулира от бета-адренергични рецептори. Увеличението на експресията на MMP-2 и MMP-9, причинено от агонисти (епинефрин и норепинефрин), се инхибира от пропранолол. Намаляването на експресията на MMP-9 от пропранолол води до инхибиране на тубулогенезата на ендотелните клетки, което е механизмът на антиангиогенния ефект на пропранолол.

Апоптотичните процеси се регулират от редица каппази, прокапсази и протеини от семейството на В-клетъчния лимфом 2 (bcl-2). В пролиферативната фаза при хемангиомите се наблюдава ниско ниво на апоптоза. В инволюционната фаза обаче честотата на апоптоза се увеличава 5 пъти, а експресията на bcl-2 протеина, който инхибира апоптозата, намалява паралелно. Блокирането на бета-адренергичните рецептори с пропранолол може да индуцира апоптоза в различни клетки: в ендотелни или панкреатични ракови клетки. Интересно е, че бета1-селективният блокер метопролол има значително по-слабо изразен апоптотичен ефект, а бета2-селективният блокер бутоксамин индуцира апоптоза по-силно от пропранолола. Следователно, индуцирането на апоптоза може да бъде друг възможен механизъм на терапевтичния ефект на пропранолола върху инфантилните хемангиоми.

С всички предимства на пропранолола, той, както всяко лекарство, не е без своите недостатъци - странични ефекти. Това са добре познатите брадикардия, хипотония, AV блок, бронхоспазъм (обикновено при деца с атопия), синдром на Рейно и рядко - кожно-алергични реакции.

Ако такива аномалии са налице първоначално, това е противопоказание за употребата на пропранолол. Оттук идва и внимателният подбор на пациентите преди започване на терапия с това лекарство. Употребата на бета-блокери трябва да се избягва през първата седмица от живота, когато новородените постепенно постигат оптимален прием на мляко и шансовете за развитие на спонтанна хипогликемия са високи. Повечето кърмачета с хемангиоми, които получават лечение, са по-големи и имат адекватно хранене.

Пропранолол се използва при малки деца за различни показания (хипертония, вродени сърдечни дефекти, суправентрикуларна тахикардия, синдром на удължен QT интервал, тиреотоксикоза) в доза до 8 mg/kg/ден. Усложнения като хипотония, синусова брадикардия и хипогликемия са наблюдавани по време на лечение с пропранолол на хемангиоми и не са от сериозно клинично значение, но показват необходимостта от внимателно наблюдение и мониторинг на всички кърмачета с хемангиоми, лекувани с пропранолол. Възможните странични ефекти на пропранолола са с много по-малко клинично значение в сравнение със сериозния страничен ефект (спастична диплегия) на използваните преди това антиангиогенни лекарства като интерферон-а. Нежеланите ефекти, присъщи на кортикостероидната терапия, също са добре известни.

Предложеният режим на дозиране на пропранолол - 2-3 mg/kg в 2-3 дози - не отчита индивидуалните характеристики на пациентите. Степента на биотрансформация на пропранолол варира значително между пациентите и следователно, при предписване на една и съща доза от лекарството, концентрациите могат да се различават една от друга 10-20 пъти. Това се дължи на факта, че пропранололът се метаболизира с участието на цитохром B-450 CYP2D6 изоензим, който има генетичен полиморфизъм. Цялата популация е разделена на бавни, бързи и нормални метаболизатори. Мутация в гена CYP2D6 може да доведе до липса на синтез на този ензим, синтез на дефектен протеин, който няма активност, или с намалена активност. Разпространението на бавните метаболизатори сред различните етнически групи варира значително. Известно е, че в европейското население, включително руснаците, те представляват 5-10%.

Клиничното значение на бавния метаболизъм е в засилването на ефекта на пропранолол, предписван в нормални терапевтични дози, и много по-честото и ранно (поради намален клирънс) развитие на странични ефекти като хипотония, брадикардия, атриовентрикуларен блок и бронхоспазъм.

Екстензивните метаболизатори на CYP2D6 са носители на мутантния алел, който е дублиране на гена CYP2D6.

При такива пациенти трябва да се очаква намаляване на терапевтичния ефект поради ускорена биотрансформация и елиминиране на лекарството, затова пропранолол трябва да им се предписва в повишена доза от 3 mg/kg или по-често - 4 пъти дневно.

Въпреки това, дори при нормално ниво на метаболизъм на пропранолол, продължителната му употреба води до намаляване на биотрансформацията на лекарството, което е съпроводено с увеличаване на периода на неговото полуелиминиране. Съответно, честотата на приложение на лекарството трябва да се намали или дозата да се намали до 1/4-1/2 от първоначалната. Поради това би било препоръчително да се определи началната активност на CYP2D6 при пациенти с инфантилен хемангиом, преди да се предпише пропранолол, което ще позволи да се идентифицират групи хора с бавен, бърз и нормален метаболизъм на пропранолол, за да се избере подходящ за даден пациент дозов режим, с цел оптимизиране на дозата на пропранолол и неговия терапевтичен ефект. В същото време, ако е невъзможно да се определят изоензимите на цитохром P450, лечението с пропранолол може да започне с начална доза от 1 mg/kg с честота на приложение 2 пъти дневно, а при липса на значителна промяна в сърдечната честота, кръвното налягане или други странични ефекти, може да се увеличи до препоръчителното ниво от 2 mg/kg 3 пъти дневно.

Вземайки предвид гореизложеното, авторите предлагат следната тактика за наблюдение на пациенти, на които е предписан пропранолол.

През първите 6 часа след прилагането на пропранолол, кръвното налягане и пулсът се следят на всеки час. Ако няма странични ефекти, детето се освобождава за домашно лечение и след това се преглежда след 10 дни, след това веднъж месечно - за оценка на поносимостта на лекарството. Едновременно с това се измерват кръвното налягане и пулсът, теглото (за коригиране на дозата). Ако е възможно, на 60-ия ден от лечението се извършва ултразвуково измерване на тумора. При всяко посещение туморът се снима. За измерване на тумора може да се използва и обикновена ролетка.

Клинични проучвания за употребата на пропранолол за лечение на инфантилен хемангиом са проведени в Руската детска клинична болница (Москва).

Целта на изследването е да се определят индикации, да се разработят схеми на лечение, да се наблюдава лекарствената терапия и критерии за ефективност при лечението на инфантилен хемангиом с блокери на ангиогенезата.

Подбрани са пациенти с инфантилен хемангиом в пролиферативен стадий (45 пациенти от 2 месеца до 1,5 години). В проучването не са включени пациенти с противопоказания за приложение на бета-блокери.

На всички пациенти, включени в проучването, е предписан пропранолол за период от 6 месеца. Началната доза е била 1 mg/kg/ден. В случай на лека регресия на тумора, дозата е била увеличена до 3 mg/kg/ден или е бил допълнително предписан преднизолон, а при пациенти над 1 година е била извършена ендоваскуларна оклузия.

Преди лечението беше извършено подробно описание на локалния статус и фотографиране. След предписване на терапията, локалният статус беше оценяван ежедневно в продължение на 7 дни, а след това веднъж месечно.

За да се определи безопасността на терапията, пациентите са претърпели електрокардиография с оценка на сърдечната честота и атриовентрикуларната проводимост, преди да им бъде предписано лечение. През първите 7 дни сърдечната честота е измервана ежедневно, а на седмия ден е извършвана електрокардиография (след това - месечно). При пациенти над 10-годишна възраст е било наблюдавано и кръвното налягане, както и е била оценявана функцията на външното дихане.

В случай на брадикардия, атриовентрикуларен блок от II-III степен, артериална хипотония и бронхообструкция, терапията се прекратява.

Резултатите бяха оценени чрез спиране на растежа и намаляване на размера на хемангиома, чрез намаляване на неговата плътност и яркост на цвета, както и чрез заздравяване на трофичните нарушения по повърхността на тумора и липса на отрицателна клинична динамика.

Шестмесечното лечение е завършено при 10 пациенти, лечението е прекратено при 6 пациенти поради странични ефекти, а лечението е продължено при 29 пациенти. Всички, които са завършили лечението, показват пълна регресия на хемангиома, но при трима пациенти се е наложило увеличаване на дозата на пропранолол, а един пациент е претърпял ендоваскуларна оклузия. При продължаващите лечението хемангиоми са в различни стадии на регресия, но скоростта на регресия варира. При 11 пациенти тя е недостатъчна, което е наложило корекции на лечението: увеличаване на дозата на пропранолол (10 пациенти), добавяне на други методи на лечение, включително прилагане на кортикостероиди (3 пациенти) и ендоваскуларна оклузия (5 пациенти).

Нашите проучвания показват, че пропранололът е достатъчно ефективен и безопасен за лечение на инфантилни хемангиоми и може да се използва като лекарство от първа линия. Изразеният терапевтичен ефект на пропранолола върху растежа на хемангиома може да се дължи на три молекулярни механизма: вазоконстрикция, инхибиране на ангиогенезата и индукция на апоптоза. Всички те могат да участват във всички етапи на лечението: ранен (промяна в цвета на повърхността на хемангиома), междинен (спиране на растежа на хемангиома) и късен (регресия на тумора). Апоптозата не винаги води до пълна регресия на хемангиома и растежът му може да се възобнови след прекратяване на лечението с пропранолол. Лечението трябва да продължи, докато пролиферативната фаза на хемангиома не завърши. Необходими са допълнителни проучвания, за да се разработи оптимален протокол за дозиране за всеки пациент.

Проф. Ю. А. Поляев, проф. С. С. Постников, д-р Д.А. А. Милников, д-р Д.Р. В. Гарбузов, А. Г. Нарбутов. Нови възможности при лечението на инфантилни хемангиоми с пропранолол // Практическа медицина. 8 (64) декември 2012 г. / Том 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]