Пренасочване на одобрени лекарства за хора за лечение на прионови заболявания

Прионите са анормални патогенни агенти, които могат да се предават и да причинят неправилно нагъване на определени нормални клетъчни протеини. Прионни заболявания е общото наименование на група от нелечими и фатални невродегенеративни заболявания, които засягат не само хората, но и дивите и домашните животни. Тези заболявания включват болестта на Кройцфелд-Якоб (CJD) при хора, спонгиформна енцефалопатия по говедата (BSE, или „болест на луда крава“) и хронично изтощение (CWD), които засяга сърни, лосове и лосове.

Основното събитие при тези заболявания е превръщането на прионовия протеин (PrPC) от неговата нормална форма в патологична структура (PrPSc), която е токсична за невроните и може да се самовъзпроизвежда чрез свързване с непреобразувани PrPC молекули. Тази способност за самовъзпроизвеждане прави тези неправилно нагънати протеини инфекциозни, което има огромни последици за общественото здраве.

В ново проучване изследователи от Chobanian and Avdisian School of Medicine в Бостънския университет идентифицираха 10 съединения, които успяха да намалят нивата на PrPSc в заразените клетки и показаха, че най-мощните молекули също могат да предотвратят токсичността, наблюдавана при прилагането на PrPSc към култивирани неврони.

„Вълнуващо е, че пет от тези молекули вече се използват в медицината: римказол и халоперидол за лечение на невропсихиатрични състояния, (+)-пентазоцин за лечение на невропатична болка, а SA 4503 и ANAVEX2-73 са в клинични изпитвания за лечението на исхемичен инсулт и съответно на болестта на Алцхаймер," обясни водещият автор Робърт С. С. Мърсър, д-р, преподава биохимия и клетъчна биология в училището.

Изследователите първоначално са изследвали антиприонните свойства на тези молекули, тъй като е известно, че се свързват със сигма рецептори (σ1R и σ2R), за които се смята, че участват в пролиферацията на приони. Използвайки технологията за нокаутиране на гени (CRISPR), те откриха, че сигма рецепторите не са мишените на тези лекарства по отношение на техните антиприонови свойства.

С помощта на Neuro2a (N2a) клетки от инфектиран с приони експериментален модел, тези клетки бяха изложени на нарастващи концентрации от всяко лекарство и бяха определени нивата на PrPSc. След това те използваха технологията CRISPR, за да „редактират“ гените σ1R и σ2R, така че те вече да не кодират протеина, и установиха, че това няма ефект върху намаляването на нивата на PrPSc, наблюдавани при лекарствата. Това ги накара да заключат, че σ1R и σ2R не са отговорни за антиприоновите ефекти на тези лекарства. След това тестваха способността на тези лекарства да инхибират превръщането на PrPC в PrPSc и откриха, че не влияят на тези реакции извън клетките, което показва, че друг протеин е включен в действията на тези лекарства.

Прионните заболявания имат огромни последици за общественото здраве, от безопасността на кръвоснабдяването до правилната дезинфекция на хирургически инструменти, използвани в неврохирургията, казват изследователите. „От клинична гледна точка, ние вярваме, че това проучване е идентифицирало антиприонови свойства на лекарства, които вече са доказали, че са безопасни за употреба при хора. Поради това, особено като се има предвид липсата на ефективни лечения за тези заболявания, тези съединения могат да бъдат преназначени за лечението на прионни заболявания“, каза главният автор на изследването, Дейвид А. Харис, MD, PhD, е професор и председател на катедрата по биохимия и клетъчна биология на училището.

Тези резултати са публикувани онлайн в списанието ACS Chemical Neuroscience.