Наследствена интоксикация с мед: симптоми, диагноза, лечение

Наследствената медна токсичност (болест на Уилсън) води до натрупване на мед в черния дроб и други органи. Развиват се чернодробни или неврологични симптоми. Диагнозата се основава на нисък серумен церулоплазмин, висока екскреция на мед в урината и понякога чернодробна биопсия. Лечението е хелатотерапия, обикновено с пенициламин.

Хепатолентикуларната дегенерация (болест на Уилсън) е прогресивно нарушение на метаболизма на медта, което засяга 1 на 30 000 души. Засегнатите от заболяването са хомозиготни за рецесивен мутантен ген, разположен на хромозома 13. Хетерозиготните носители, които съставляват приблизително 1,1% от населението, не развиват заболяването.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Патофизиология на наследствена медна интоксикация

Още от раждането медта се натрупва в черния дроб. Серумните нива на церулоплазмин са намалени. Развиват се чернодробна фиброза и евентуално цироза. Медта дифундира от черния дроб в кръвта и след това в други тъкани. Това води предимно до деструктивни лезии на мозъка, но също и до увреждане на бъбреците, репродуктивните органи и хемолитична анемия. Част от медта се отлага в Десцеметовата мембрана на роговицата.

Симптоми на наследствена медна интоксикация

Симптомите обикновено се развиват между 6 и 30-годишна възраст. При около половината от пациентите, особено при юноши, първият симптом е хепатит, остър, хроничен активен или фулминантен. Но хепатитът може да се развие по всяко време. При около 40% от пациентите, особено при млади хора, първите симптоми отразяват засягане на ЦНС. Двигателните нарушения са типични, включително всяка комбинация от тремор, дистония, дизартрия, дисфагия, хорея, слюноотделяне и нарушена координация. Не се наблюдават сензорни нарушения. Понякога първите симптоми са поведенчески или когнитивни аномалии. При 5-10% от пациентите първият симптом са случайно забелязани златни или зеленикаво-златисти пръстени или полумесеци на Кайзер-Флайшер (поради медни отлагания в роговицата), аменорея, повтарящи се спонтанни аборти или хематурия.

Диагностика на наследствена медна интоксикация

Болестта на Уилсън (хепатолентикуларна дегенерация) трябва да се подозира при лице под 40-годишна възраст във всяка от следните ситуации: необяснима чернодробна, неврологична или психиатрична патология; необяснимо персистиращо повишение на чернодробните трансаминази; брат/сестра, родител или братовчед с болестта на Уилсън; фулминантен хепатит и Coombs-отрицателна хемолитична анемия (виж стр. 1336).

При съмнение за болестта на Уилсън е необходимо изследване с шлиц лампа за пръстени на Кайзер-Флайшер, измерване на нивата на серумна мед и церулоплазмин, както и 24-часова екскреция на мед с урината.

Серумният церулоплазмин (нормален 20-35 mg/dL) обикновено е нисък при хепатолентикуларна дегенерация, но може да е и нормален. Може да е и фалшиво нисък, особено при хетерозиготни носители. Ако серумният церулоплазмин е нисък и екскрецията на мед в урината е висока, диагнозата е ясна. Ако нивата са съмнителни, диагнозата може да бъде потвърдена чрез измерване на екскрецията на мед в урината след приложение на пенициламин (провокационен тест с пенициламин). Ако този тест не се направи, трябва да се направи чернодробна биопсия, за да се измери концентрацията на мед в черния дроб.

Ниските нива на церулоплазмин обикновено означават, че общата серумна мед също е ниска. Нивата на свободната (несвързана) мед обаче обикновено са повишени. Свободната мед може да се изчисли чрез изваждане на количеството мед в церулоплазмин от общото серумно ниво на мед или може да се измери директно.

Пръстените на Кайзер-Флайшер понякога се наблюдават и при други чернодробни заболявания (напр. билиарна атрезия, първична билиарна цироза). Въпреки това, пръстените на Кайзер-Флайшер в комбинация с двигателни неврологични аномалии или намален церулоплазмин са патогномонични за хепатолентикуларна дегенерация (болест на Уилсън).

При болестта на Уилсън (хепатолентикуларна дегенерация), екскрецията на мед в урината (нормално <30 μg/ден) обикновено надвишава 100 μg/ден. Пероралният пенициламин 500 mg 2 или 4 пъти дневно увеличава екскрецията до 1200 μg/ден или повече при пациенти с хепатолентикуларна дегенерация и не надвишава 500 μg/ден при пациенти без болест на Уилсън. В гранични случаи диагнозата се основава на намалено включване на радиоактивна мед в церулоплазмина.

Концентрациите на мед в черния дроб (обикновено < 50 μg/g сухо телесно тегло) обикновено са по-високи от 250 μg/g сухо телесно тегло при пациенти с болестта на Уилсън. Въпреки това, фалшиво отрицателни резултати могат да се получат поради грешка в пробата (концентрациите на мед в черния дроб варират значително) или фулминантен хепатит (причинява некроза, водеща до освобождаване на големи количества мед).

Нивата на пикочна киселина в серума може да са ниски, тъй като отделянето с урината е повишено.

[ 4 ]

Лечение на наследствена медна интоксикация

Непрекъснатото, доживотно лечение е от съществено значение, независимо дали са налице симптоми или не. Натрупаната мед трябва да се отстрани с хелатиращи агенти. Натрупването на мед трябва да се предотврати чрез диета с ниско съдържание на храни, съдържащи мед [напр. избягвайте говежди черен дроб, кашу, вински грах, зеленчукови сокове, миди, гъби и какао] или чрез лечение с ниски дози хелатиращи агенти или перорален цинк.

Хелатният агент по избор е пенициламин. За пациенти над 5-годишна възраст се предписва в доза от 500 mg перорално 2 или 4 пъти дневно на гладно (> 1 час преди хранене и преди лягане).

За по-малки деца лекарството се предписва в доза от 50 mg/kg перорално 4 пъти дневно. Понякога влошаването на неврологичните симптоми е свързано с приложението на пенициламин. Пиридоксин също се прилага заедно с пенициламин в доза от 25 mg перорално веднъж дневно.

Триентин хидрохлоридът е по-слабо лекарство от пенициламин. Прилага се незабавно в доза от 500 mg перорално два пъти дневно, ако приемът на пенициламин бъде спрян поради нежелан ефект.

Пероралният цинков ацетат 50 mg два пъти дневно може да предотврати повторното натрупване на мед при пациенти, които не понасят пенициламин или триентин, или които имат неврологични симптоми, които не се облекчават от други лекарства.

Предупреждение

Пенициламин или триентин не трябва да се приемат с цинк, тъй като и двете лекарства могат да се свържат с цинка, образувайки съединение, което няма терапевтичен ефект.

Амониевият тетратиомолибдат също се оценява в момента за лечение на болестта на Уилсън. Той намалява абсорбцията на мед чрез свързване с нея в плазмата и е относително нетоксичен. Особено полезен е при наличие на неврологични симптоми, защото, за разлика от пенициламина, не влошава неврологичните симптоми по време на лечението.

Трансплантацията на черен дроб може да бъде животоспасяваща за пациенти с болестта на Уилсън, която има фулминантно чернодробно увреждане или тежка чернодробна недостатъчност, която не реагира на лекарства.

Прогноза и скрининг на наследствена медна интоксикация

Прогнозата обикновено е добра, освен ако заболяването не е прогресирало твърде много, преди да се започне лечение. Нелекуваната болест на Уилсън е фатална, обикновено причинявайки смърт преди 30-годишна възраст.

Тъй като ранното лечение е най-ефективно, скрининг се извършва за всеки, който има брат/сестра, братовчед или родител с болестта на Уилсън. Скринингът включва изследване с прорезна лампа, чернодробни функционални тестове, измерване на серумните нива на мед и церулоплазмин, както и 24-часова екскреция на мед в урината. Ако някои от резултатите са отклонения в нормалните стойности, се прави чернодробна биопсия, за да се оценят концентрациите на мед в черния дроб. Кърмачетата не трябва да се изследват до 1-годишна възраст, тъй като нивата на церулоплазмин са ниски през първите няколко месеца от живота. Деца под 6 години с нормални резултати от теста трябва да се изследват отново след 5 до 10 години. Генетичното изследване не е осъществимо.