Синдром на Даун: защо се появява и какво е важно да знаем

Синдромът на Даун е генетично състояние, при което човек има допълнително, пълно или частично копие на хромозома 21. Най-често се нарича пълна тризомия 21, при която всички клетки съдържат три копия на хромозома 21 вместо две. Допълнителният генетичен материал променя развитието на мозъка и тялото, така че спектърът от симптоми включва отличителни физически характеристики, променливи интелектуални и говорни затруднения и повишена честота на редица вродени и придобити заболявания. [1]

Това състояние не е инфекция, не е свързано с „ненормално поведение“ по време на бременност и в повечето случаи не се унаследява по типичен фамилен модел. В по-голямата част от семействата синдромът на Даун се появява като случайно събитие по време на деленето на зародишните клетки или в ранните етапи на ембрионалното развитие. Следователно, разговорът за синдрома на Даун не трябва да се води в рамките на обвинения, а по-скоро в рамките на точна диагноза, уважително консултиране и медицинска подкрепа през целия живот. [2]

Важно е също да се разбере, че синдромът на Даун не е универсална диагноза. Клиничната картина е силно променлива. Някои деца изпитват предимно сърдечни и хранителни затруднения в ранна детска възраст, докато други имат проблеми със слуха, зрението, функцията на щитовидната жлеза или съня. Трети пък преминават сравнително леко с добра адаптация. Съвременният подход се основава на индивидуализиран план за наблюдение, а не на стандартизирани концепции. [3]

Епидемиология и кодове

Синдромът на Даун остава най-често срещаното хромозомно заболяване, диагностицирано при новородени. Според MedlinePlus, той се среща при приблизително 1 на 700 новородени, а CDC съобщава, че приблизително 5775 бебета се раждат с това състояние в Съединените щати всяка година. Тези оценки варират леко в зависимост от източника и държавата, но общата картина е последователна: това е едно от най-важните състояния в клиничната генетика и перинаталната медицина. [4]

Клиничната документация използва кодове от Международната класификация на болестите. За практически цели е важно да се посочи не само познатият код от МКБ-10, но и еквивалентът му от МКБ-11, тъй като много системи постепенно преминават към новата класификация. [5]

Таблица 1. Кодове и основни формуляри

Позиция	Код
МКБ-10, тризомия 21, мейотично неразделяне	Q90.0
МКБ-10, мозаична тризомия 21	Q90.1
МКБ-10, транслокационна тризомия 21	Q90.2
МКБ-10, Синдром на Даун, неуточнена	Q90.9
МКБ-11, пълна тризомия 21	ЛД40.0

Основа за таблицата: Класификация на МКБ-10 на СЗО и справочни материали за МКБ-11. [6]

Причини и генетични механизми

Най-често срещаният механизъм е мейотичното неразделяне, което представлява грешка в разпределението на хромозомите по време на образуването на яйцеклетка или, по-рядко, сперматозоид. В резултат на това ембрионът получава допълнително копие на хромозома 21 и това копие след това присъства във всички клетки на тялото. Според клиничен доклад на Американската академия по педиатрия, тази форма представлява приблизително 96% от случаите, като приблизително 95% от тези епизоди се случват в яйцеклетката. [7]

Транслокационната форма е много по-рядко срещана, среща се в приблизително 3%-4% от случаите. В тази ситуация допълнителен материал от хромозома 21 е прикрепен към друга хромозома. Клиничните прояви могат да наподобяват пълна тризомия 21, но генетичното консултиране е особено важно тук, тъй като някои от тези случаи са свързани с носителство на балансирана транслокация у единия от родителите. [8]

Мозаичната форма представлява приблизително 1%-2% от случаите според AAP и по-малко от 5% според NICHD, което отразява разликите в подходите за класификация и методите за откриване. При мозаицизма някои клетки имат нормален набор от хромозоми, докато други имат допълнителна хромозома 21. Ето защо тежестта на фенотипа може да варира значително: някои хора имат по-леки прояви, въпреки че не винаги е възможно да се предскаже процентът на мозаицизма от един кръвен тест. [9]

Таблица 2. Генетични форми на синдрома на Даун

Формуляр	Очаквана честота	Същността на механизма	Наследствен компонент
Пълна тризомия 21	95%-96%	Допълнителна 21-ва хромозома във всички клетки	Обикновено не
Формуляр за транслокация	3%-4%	Допълнителен материал от хромозома 21 е прикрепен към друга хромозома	Понякога да
Мозаечна форма	1%-2%, понякога описвано като по-малко от 5%	Допълнителната 21-ва хромозома присъства само в някои клетки	Обикновено не

Таблица, базирана на: AAP, MedlinePlus, NICHD. [10]

Рискови фактори, наследяване и риск от рецидив

Най-известният рисков фактор е възрастта на майката. Вероятността от хромозомно неразделяне се увеличава с възрастта, така че свързаният с възрастта риск наистина се увеличава. Клинично е важно обаче да не се опростява прекалено: синдромът на Даун може да се появи по време на бременност при жени на всяка възраст и значителна част от децата с това състояние се раждат от жени под 35 години, просто защото в тази възрастова група има повече раждания като цяло. [11]

Повечето случаи не са наследствени. MedlinePlus подчертава, че както при общата, така и при мозаичната форма на тризомия 21, хромозомната грешка най-често се проявява като случайно събитие. Наследяването е от практическо значение предимно при транслокационната форма, когато единият родител може да е носител на балансирана транслокация без никакви собствени клинични прояви. [12]

Ако детето е диагностицирано с транслокация, се препоръчва кариотипизиране и за двамата родители. Американската академия по педиатрия (AAP) посочва, че при транслокация 14;21 майката е носител в приблизително 90% от случаите, а рискът от рецидив за майката носител се оценява на 10%-15%, докато за бащата носител е 2%-5%. За транслокация 21;21 рискът от рецидив може да достигне 100%, така че е необходима правилна генетична консултация. [13]

След една предишна бременност с тризомия 21, рискът от рецидив обикновено се счита за нисък, но не и нулев. NHS Genomics Education подчертава, че герминативният мозаицизъм трябва да се има предвид в редки случаи, особено ако е имало две или повече засегнати бременности. Това е друга причина, поради която семействата трябва да получават персонализирано консултиране, основано на резултатите от специфичен кариотип, а не на общи съвети от интернет. [14]

Таблица 3. Как да се интерпретира семеен риск

Ситуация	Какво означава това на практика?
Пълна тризомия 21 без фамилна транслокация	Обикновено е случайно събитие, рискът от повторение е нисък
Мозаечна форма	Обикновено случайно събитие, рискът от повторение обикновено е нисък
Транслокационна форма при дете	Изисква се кариотипизиране и на двамата родители.
Майката е носител на балансираната транслокация 14;21	Рискът от рецидив е по-висок, приблизително 10%-15%.
Бащата е носител на балансираната транслокация 14;21	Рискът от рецидив е по-висок, приблизително 2%-5%
Балансирана транслокация 21:21 в родителския	Много висок риск от рецидив

Таблица, базирана на: AAP, MedlinePlus, NHS Genomics Education. [15]

Клинични характеристики и свързани състояния

Фенотипът на синдрома на Даун се състои не само от характерни външни белези, но и от набор от медицински рискове, които трябва да бъдат активно наблюдавани. CDC и AAP изброяват най-често срещаните проблеми като вродени сърдечни дефекти, увреждане на слуха, офталмологични аномалии, обструктивна сънна апнея, заболявания на щитовидната жлеза, затруднения с храненето, някои стомашно-чревни аномалии и повишен риск от някои хематологични усложнения. [16]

Кардиологията е особено важна в неонаталния период. Според CDC, 50%-65% от бебетата със синдром на Даун се раждат с вроден сърдечен дефект и Американската педиатрична асоциация (AAP) препоръчва ехокардиография за всички новородени с тази диагноза, независимо от резултатите от пренаталната ехокардиография. Дефектите на AV канала, дефектите на септума и други вродени дефекти могат да определят тежестта на състоянието още през първите седмици от живота. [17]

Проблемите с дишането, съня, слуха и храненето са също толкова значими. Американската педиатрична асоциация (AAP) посочва високи нива на загуба на слуха, ушни инфекции, проблеми с очите, затруднения с храненето и сънна апнея; въпреки това, до 90% от децата с аспирация може да не кашлят или да имат явни симптоми. Това означава, че „спокойният“ вид на детето не изключва тежка дисфагия, окултна аспирация или нарушена газова обмяна по време на сън. [18]

Ендокринните и хематологичните рискове също не бива да се подценяват. Някои деца са диагностицирани с вроден или придобит хипотиреоидизъм, субклинични промени във функцията на щитовидната жлеза, автоимунен тиреоидит, цьолиакия, преходна аномална миелопоеза и повишен риск от левкемия. Повечето от тези състояния подлежат на наблюдение и лечение, но само ако прегледите се извършват по план, а не „по прищявка“. [19]

Таблица 4. Често срещани съпътстващи заболявания

Щат	Очаквана честота
Вродени сърдечни дефекти	40%-65%
Загуба на слуха	до 75%
Обструктивна сънна апнея	50%-79%
Отит с излив	50%-70%
Проблеми със зрението	60%-80%
Трудности с храненето	31%-80%
Заболявания на щитовидната жлеза	24%-50%
Цьолиакия	1%-5%
Преходна аномална миелопоеза	около 9%-10%
Левкемия в детска възраст	около 1%

Таблицата е базирана на CDC и AAP. Диапазоните варират в зависимост от възрастта и дизайна на проучването.[20]

Диагноза по време на бременност

Съвременният пренатален подход започва със скрининг, а не с незабавно инвазивно тестване. Националната здравна служба (NHS) подчертава, че скринингът за синдром на Даун се предлага на всички бременни жени и решението за преминаване през него остава избор на жената. Целта на скрининга е да се оцени вероятността, а не да се постави окончателна диагноза. [21]

През първия триместър, основната опция за скрининг остава комбиниран скрининг, който включва кръвен тест и ултразвукова оценка, включително тест за нухална транслуценция. За тези, които търсят скрининг по-късно, е наличен квадрицепсен тест през втория триместър. След резултат с „висока вероятност“ може да се предложи по-точен скринингов тест за фетална ДНК без клетки и диагностични процедури. [22]

Дружеството за майчина-фетална медицина съобщава, че cfDNA скринингът е един от най-точните методи за скрининг на състояния като синдрома на Даун. Въпреки това, дори този тест си остава скринингов тест. Ако семейството се нуждае от окончателен отговор, диагнозата се потвърждава чрез вземане на хорионни въси или амниоцентеза с хромозомен анализ. Разграничението между „високо точен скрининг“ и „потвърдена диагноза“ трябва да бъде ясно обяснено по време на консултацията. [23]

Ако се подозира вроден сърдечен дефект на плода, феталната ехокардиография също е важна. CDC съветва, че ако се подозира дефект на атриовентрикуларната септална преграда, рутинният ултразвук може да бъде допълнен с фетална ехокардиография, която по-добре изобразява структурата и функцията на сърцето. При бременности с потвърдена тризомия 21 това помага за предварително планиране на мястото на раждане и неонаталните грижи. [24]

Таблица 5. Скрининг и потвърждаване на диагнозата по време на бременност

Метод	Какво дава?	Статус
Комбиниран скрининг на първия триместър	Оценка на вероятността	Скрининг
Тест за квадрицепси във втория триместър	Оценка на вероятността	Скрининг
cfDNA, неинвазивен пренатален тест	По-точна оценка на вероятността	Скрининг
Вземане на проби от хорионни въси	Хромозомно потвърждение	Диагностика
Амниоцентеза	Хромозомно потвърждение	Диагностика
Фетална ехокардиография	Оценка на структурата и функцията на сърцето на плода	Допълнителен целенасочен преглед

Таблица, базирана на: NHS, SMFM, CDC. [25]

Диагноза след раждане

Ако диагнозата е поставена пренатално, след раждането все още се изисква официален преглед на хромозомните находки и включването им в медицинските досиета на детето. Ако по време на бременността е извършен само cfDNA скрининг или пренаталните досиета не са налични, Американската педиатрична асоциация (AAP) препоръчва вземане на кръв от новороденото за кариотипизиране, за да се потвърди диагнозата и да се изключи транслокация. [26]

Физическият преглед през първите часове и дни от живота често подсказва синдром на Даун, но клиничните находки не са заместител на лабораторното потвърждение. Американската педиатрична асоциация (AAP) препоръчва, ако има съмнение за синдром на Даун, да се изпрати кръв за кариотипизиране и, ако е необходимо, FISH може да се използва за бърз предварителен отговор в рамките на 24-48 часа. Положителният FISH обаче не е заместител на пълния кариотип, тъй като не идентифицира транслокацията. [27]

Анализът с хромозомни микрочипове не се счита за оптимален метод за тази специфична задача, тъй като не разграничава надеждно класическата тризомия 21 от небалансираните транслокации. Следователно, в клиничната практика кариотипът остава ключовият тест за постнатално потвърждаване на синдрома на Даун. Това е особено важно за последващото изчисляване на фамилния риск. [28]

Наблюдение на детето след потвърждаване на диагнозата

След като диагнозата бъде потвърдена, детето не трябва да бъде оставяно под общо наблюдение „при възникване на оплаквания“. Необходим е проактивен начален план за новородено. Американската педиатрична асоциация (AAP) препоръчва всички бебета със синдром на Даун да се подлагат на ехокардиография, да се оценява храненето, функцията на щитовидната жлеза и риска от хематологични усложнения и, ако е необходимо, незабавно да се включи кардиолог, хематолог, специалист по кърмене и други специализирани лекари. [29]

Скринингът за слух, зрение и сън не е второстепенна мисъл; той е основата на дългосрочната прогноза. Увреждането на слуха, ушните инфекции, рефракционните грешки и сънната апнея са изключително чести при деца със синдром на Даун. Американската педиатрична асоциация (AAP) препоръчва многократни аудиологични скрининги, редовни офталмологични прегледи и полисомнография за всички деца със синдром на Даун на 3-4-годишна възраст, дори ако родителите не забелязват значителни нощни симптоми. [30]

Щитовидната жлеза изисква специално внимание. Американската педиатрична асоциация (AAP) препоръчва наблюдение на нивата на тиреостимулиращия хормон на 6 и 12 месеца, а след това ежегодно, тъй като рискът от придобито заболяване на щитовидната жлеза се увеличава с възрастта. Този подход предотвратява ситуация, в която летаргията, забавянето на говора или наддаването на тегло на детето се приписват на „самия синдром на Даун“, когато всъщност някои от проблемите са свързани с хипотиреоидизъм и изискват лечение. [31]

Ранната интервенция трябва да започне възможно най-рано. CDC определя ранната интервенция като система от услуги и подкрепа за деца със забавяне в развитието и техните семейства и посочва, че тя може да включва логопедични, физически и други терапии, които могат значително да повлияят на придобиването на умения и успеха в училище и ежедневието. Американската педиатрична асоциация (AAP) специално препоръчва започване на насочване за логопедични, финомоторни и грубомоторни интервенции още през първия месец от живота, освен ако не е медицински противопоказано. [32]

Таблица 6. Основен план за наблюдение на дете

Етап	Какво е важно да се направи
Период на новородено	Кариотип, ехокардиография, оценка на храненето, изследване на щитовидната жлеза, пълна кръвна картина, както е показано
Първата година от живота	Мониторинг на слуха, зрението, растежа и храненето, ранна интервенция
6 и 12 месеца	Контрол на тиреостимулиращия хормон
Предучилищна възраст	Многократни аудиологични и офталмологични прегледи
3-4 години	Полисомнография за изключване на сънна апнея
След това ежегодно	Оценка на състоянията на щитовидната жлеза, развитието, слуха, зрението, храненето и свързаните с тях състояния

Таблица основа: AAP, CDC. [33]

Лечение и помощ

Понастоящем няма специфично лечение, което да „премахва“ излишния генетичен материал. Следователно, лечението на синдрома на Даун не е единична процедура или лекарство, а многостепенен модел на грижа: кардиология за вродени сърдечни дефекти, аудиология и отоларингология за слухови увреждания, офталмология, ендокринология, гастроентерология, неврология, хематология, логопедия и физическа рехабилитация, както и психологическа и педагогическа подкрепа. [34]

Някои деца се нуждаят от хирургично лечение за вродени сърдечни дефекти или стомашно-чревни аномалии, докато други се нуждаят от корекция на слуха, очила, лечение на хипотиреоидизъм, терапия за сънна апнея, цьолиакия или хематологични усложнения. Ранната и целенасочена корекция на свързаните състояния често има по-голямо влияние върху качеството на живот, отколкото самото наличие на тризомия 21. Ето защо съвременните насоки наблягат на активното идентифициране и коригиране на проблема, а не на пасивното наблюдение. [35]

Подкрепата на семейството е особено важна. Американската педиатрична асоциация (AAP) препоръчва обсъждане на силните страни на детето, предлагане на ресурси за подкрепа, информиране за групи за подкрепа и включване на семейството в избора на лечение. Този подход намалява тревожността, помага на семейството да премине по-бързо от шока от диагнозата към практичен план за действие и подобрява придържането към грижите. [36]

Таблица 7. Основни области на помощ

Посока	За какво е?
Кардиология	Откриване и лечение на вродени сърдечни дефекти
Аудиология и УНГ	Ранно откриване на загуба на слуха и ушни инфекции
Офталмология	Корекция на зрителните увреждания и предотвратяване на загуба на зрение
Ендокринология	Контрол на хипотиреоидизма и други ендокринни нарушения
Специалисти по хранене и дисфагия	Корекция на аспирацията, бавното хранене и слабото наддаване на тегло
Логопедия	Развитие на комуникацията и разбирането на речта
Физикална и трудова терапия	Развитие на двигателните умения, уменията за самообслужване и участието в ежедневието
Психолог и преподавателски екип	Подкрепа за поведение, учене и социална адаптация

Таблица основа: AAP, CDC. [37]

Управление на възрастни и стареене

Благодарение на подобрените медицински грижи, хората със синдром на Даун все по-често живеят до зряла и напреднала възраст. Насоките на JAMA за възрастни отбелязват, че средната продължителност на живота се е увеличила значително, достигайки приблизително 60 години до 2020 г. Това променя самата логика на наблюдение: възрастен пациент със синдром на Даун се нуждае не само от социална подкрепа, но и от цялостна първична медицинска помощ за възрастни. [38]

Една от ключовите разлики в зряла възраст е високият риск от болестта на Алцхаймер и деменция от типа на Алцхаймер. Насоките на JAMA дават една-единствена категорична препоръка: скринингът за деменция да започне на 40-годишна възраст. Националният институт по стареене на САЩ съобщава, че до 40-годишна възраст повечето хора със синдром на Даун вече имат амилоидни плаки в мозъка си и 50% или повече от възрастните в крайна сметка развиват деменция от типа на Алцхаймер. [39]

В допълнение към когнитивното стареене, възрастните трябва систематично да бъдат наблюдавани за затлъстяване, диабет, заболявания на щитовидната жлеза, цьолиакия, сърдечно-съдови рискови фактори и психично здраве. Насоките за възрастни подчертават, че редовният, а не случаен, контакт с първичната медицинска помощ позволява ранно откриване на аномалии и избягване на късни усложнения. [40]

Прогноза

Прогнозата за синдрома на Даун днес се определя не от едно-единствено число или един-единствен „средностатистически“ сценарий, а от качеството на дългосрочните грижи. Повечето деца с това състояние могат да растат, да учат, да развиват реч, двигателни и социални умения и да живеят активен живот като възрастни, при условие че сърдечните, ендокринните, слуховите, зрителните, дихателните и други проблеми бъдат своевременно решени. CDC подчертава, че правилните медицински грижи помагат на хората със синдром на Даун да живеят възможно най-дълъг и здравословен живот. [41]

Най-честите причини за неблагоприятен ход не са свързани със самото име на синдрома, а с пропуснати усложнения: късно диагностицирани сърдечни дефекти, неразпозната аспирация, тежка сънна апнея, хипотиреоидизъм, хематологични проблеми или късно диагностициране на деменция при възрастни. Следователно е по-точно да се говори не за „каква е прогнозата за синдрома на Даун като цяло“, а по-скоро за „колко рано се идентифицират и лекуват свързаните състояния при конкретен човек“. [42]

Кога да посетите лекар спешно

При новородени и кърмачета, цианоза, признаци на сърдечен или респираторен дистрес, тежки затруднения с храненето, задавяне, епизоди на десатурация, летаргия, слабо наддаване на тегло и всякакви признаци на инфекция на долните дихателни пътища изискват незабавна оценка. Американската педиатрична асоциация (AAP) подчертава, че при синдрома на Даун проблемите с дишането и храненето може да са по-сериозни, отколкото изглеждат.[43]

Кървене, петехии, повтарящи се трески, болки в костите, изразена летаргия и промени в апетита при дете със или без преходна аномална миелопоеза са особено обезпокоителни, тъй като тези признаци могат да изискват спешно изключване на хематологична патология. При възрастни, забележим спад в паметта и уменията, нови промени в поведението, нарушения на съня, епизоди на апнея, необяснима загуба на тегло и признаци на декомпенсация на хронични заболявания са причини за бърза оценка. [44]

ЧЗВ

Може ли синдромът на Даун да се появи при родители без фамилна анамнеза?

Да. Повечето случаи не са наследствени и възникват като случайна хромозомна грешка по време на образуването на зародишни клетки или в ранните етапи на ембрионалното развитие. Фамилният механизъм е особено важен за някои транслокационни форми. [45]

Вярно ли е, че неинвазивният пренатален тест вече поставя диагноза?

Не. cfDNA е много точен скринингов метод, но не е потвърдителен диагностичен тест. Окончателна пренатална диагноза се поставя чрез инвазивен тест, като например вземане на хорионни въси или амниоцентеза, с хромозомен анализ. [46]

Трябва ли всички новородени със синдром на Даун да имат ехокардиограма?

Да. Американската академия по педиатрия и CDC препоръчват ехокардиография за всички бебета със синдром на Даун, тъй като вродените сърдечни дефекти са често срещани и не винаги се проявяват веднага клинично.[47]

Трябва ли да търся сънна апнея, ако детето ми не хърка?

Да. Сънната апнея е често срещана при деца със синдром на Даун и родителските доклади не винаги отразяват надеждно тежестта на разстройството. Поради това Американската педиатрична асоциация (AAP) препоръчва полисомнография за всички деца на възраст 3–4 години. [48]

Може ли дете със синдром на Даун да се развива добре?

Да. Скоростта на развитие обикновено е различна от типичната, но ранната интервенция, корекцията на слуха, зрението, съня, храненето, функцията на щитовидната жлеза и други свързани проблеми значително подобряват функционалния резултат. [49]

Защо възрастните със синдром на Даун се нуждаят от отделен план за грижи?

Тъй като метаболитните, ендокринните, психиатричните и когнитивните рискове, включително деменцията, свързана с болестта на Алцхаймер, нарастват по значение в зряла възраст, наблюдението на възрастните трябва да бъде също толкова систематично, колкото и това на децата. [50]

Ключови моменти от експертите

Д-р Мерилин Дж. Бул, член на Американската академия по педиатрия, съавтор на клиничния доклад на Американската академия по педиатрия относно лечението на деца и юноши със синдром на Даун, ефективно формулира ключов педиатричен принцип: след като диагнозата бъде потвърдена, е необходим специфичен за възрастта, предварително определен план за наблюдение, а не просто отговор на съществуващи оплаквания. Този подход изисква ехокардиография, наблюдение на слуха, зрението, функцията на щитовидната жлеза, съня и развитието. [51]

Д-р Ейми Й. Цоу, първи автор на насоките на JAMA за лечение на възрастни със синдром на Даун, и работната група, стояща зад този документ, изместиха фокуса на грижите за възрастни от „общо наблюдение“ към скрининг, базиран на доказателства, за ключови рискове. Най-силната препоръка в насоките е да се започне скрининг за деменция от типа на Алцхаймер на 40-годишна възраст, което отразява реалното клинично значение на когнитивното стареене при синдром на Даун. [52]

Брайън Чикойн, доктор по медицина, медицински директор на Центъра за възрастни със синдром на Даун и съавтор на насоките за възрастни, представя практическа перспектива за първична медицинска помощ: възрастните със синдром на Даун се нуждаят от цялостна семейна и вътрешна медицина, а не само от специфични за увреждането грижи. Това означава редовна оценка на теглото, метаболизма, ендокринните нарушения, цьолиакията, психичното здраве и когнитивните промени. [53]

Джордж Капоне, доктор по медицина, директор на Клиниката и изследователския център за синдром на Даун в Института „Кенеди Кригер“ и съавтор на насоките за възрастни, подчертава мултидисциплинарния характер на грижите: при синдром на Даун физическото здраве не може да бъде отделено от невроповеденческите и психичните аспекти на здравето. На практика това означава, че нарушенията на съня, поведението, адаптацията и когнитивните нарушения трябва да бъдат включени в рутинната клинична оценка, а не да се считат за последваща мисъл. [54]