Управление на бременност с антифосфолипиден синдром

През първия триместър, най-важният период за автоимунна патология, хемостазата се следи на всеки 2 седмици. От втория ден след овулацията в цикъла на зачеване пациентката получава 1 т (5 мг) преднизолон или метипре-алфа. Витамини за бременни или метаболитни комплекси, фолиева киселина и, ако е необходимо, се добавят антитромбоцитни средства и/или антикоагуланти. От антитромбоцитните средства е за предпочитане да се използва курантил N в доза от 25 мг 3 пъти дневно през първия триместър. При поява на признаци на хиперкоагулация или РКМФ, към лечението се добавя хепарин по 5000 IU 3 пъти подкожно или НМХ (фраксипарин) 0,3 мл подкожно веднъж дневно или фрагмин 0,2 мл (2500 IU) 2 пъти подкожно, докато параметрите на хемостазата се нормализират.

Алтернатива на антикоагулантната и антитромбоцитната терапия е приложението на реополиглюцин 400,0 и 10 000 U хепарин интравенозно чрез капково приложение през ден - 2-3 капки. Този терапевтичен вариант може да се използва почти през цялата бременност, за да се избегне продължителната употреба на комбинация от глюкокортикоиди и хепарин.

Въз основа на нашия богат опит и добри клинични резултати при лечението на тази категория пациенти, следва да се спрем на някои спорни въпроси относно лечението на антифосфолипидния синдром по време на бременност.

Монотерапията с нефракциониран хепарин или дори в комбинация с аспирин не осигурява желания терапевтичен успех. Монотерапията с нискомолекулен хепарин (фраксипарин, фрагмин) е за предпочитане пред хепарина. Според Shehota H. et al. (2001), където основният вид терапия за антифосфолипиден синдром е аспиринът и нискомолекулен хепарин, честотата на прееклампсия е 18%, вътрематочното забавяне на растежа е 31%, а преждевременното раждане е 43%, перинаталната смъртност е 7%.

Според данни от изследвания, честотата на усложненията за плода при различни режими на антикоагулантна терапия е различна. Така, при употреба на варфарин със или без хепарин, загубата на бременност е била 33,6%, фетални дефекти 6,4%; хепарин по време на цялата бременност от 6-та седмица - не са открити дефекти в развитието, честотата на загуба на бременност е била 26,5%.

Друг спорен въпрос е употребата на имуноглобулин при лечението на бременни жени с антифосфолипиден синдром. Всички пациенти с антифосфолипиден синдром имат хронична вирусна инфекция. Поради особеностите на протичането на бременността, употребата на глюкокортикоиди дори в минимални дози може да реактивира вирусната инфекция. Поради това, по време на бременност се препоръчва провеждането на 3 курса на превантивна терапия, която се състои от интравенозно приложение на имуноглобулин в доза от 25 ml (1,25 g) през ден, общо 3 дози, като едновременно се предписват супозитории с Виферон. Малките дози имуноглобулин не потискат собственото производство на имуноглобулини от организма, но стимулират защитните сили на организма.

Повторното приложение на имуноглобулин се извършва на 24-та седмица от бременността и преди раждането. Това е едната страна на въпроса - въвеждането на имуноглобулин за предотвратяване на активирането на вирусна инфекция.

Съществува и втора страна, използването на големи дози имуноглобулин за потискане на производството на автоантитела.

Има доказателства, че големи дози имуноглобулин потискат производството на автоантитела и този метод може да се използва вместо глюкокортикоидна терапия. Съществува цяла поредица от трудове върху ефективността на използването на имуноглобулин. Така, според данни от изследвания, комбинацията от използване на малки дози аспирин, хепарин и интравенозно приложение на имуноглобулин в доза от 1 g/1 kg тегло в продължение на 2 дни от всеки месец от бременността до 36-та седмица, дава много добри резултати - всички пациентки успешно завършват бременността си. Въвеждането на имуноглобулин започва преди 12-та седмица от бременността, като тези групи включват пациентки, които са имали същата терапия без имуноглобулин при предишни бременности, завършили неблагоприятно за плода. Има обаче много противници на имуноглобулиновата терапия и основните им положения са, че:

• Имуноглобулинът е много скъпо лекарство, необходимо е да се използват големи дози, а цената на лечението варира от 7 000 до 14 000 щатски долара;
• съществува възможност за предаване на някои вируси, ако имуноглобулинът не е приготвен правилно;
• има усложнения от прилагането на имуноглобулин под формата на главоболие, гадене, хипотония;
• Употребата на имуноглобулин не подобрява значително резултата от лечението с хепарин и аспирин.

Въпреки възраженията, интересът към имуноглобулиновата терапия е изключително висок. Само прекомерно високата цена на това лекарство за нашите пациенти и невъзможността за използване на местно произведен имуноглобулин в големи дози поради възможни анафилактични усложнения ограничават използването на този изключително ефективен метод на терапия. При прилагане на имуноглобулин могат да възникнат усложнения под формата на алергични реакции, главоболие и често леки симптоми на остро респираторно заболяване. За да се предотвратят тези усложнения, е необходимо да се анализират общите нива на имуноглобулини в кръвта от класовете IgG, IgM и IgA. При ниско ниво на IgA е опасно да се прилага имуноглобулин поради възможни анафилактични реакции. Възможно е да се препоръча прилагането на антихистамини преди и след прилагането на имуноглобулини, да се предпишат много течности, чай, кафе, сокове и антипиретични лекарства за остри респираторни инфекции. Като правило всички усложнения изчезват за ден-два. Неразделна част от управлението на бременността при пациенти с антифосфолипиден синдром е превенцията на плацентната недостатъчност.

Състоянието на фетоплацентарната система при антифосфолипиден синдром

Патогенетичното действие на антифосфолипидните антитела е свързано с тромбоза в плацентарните съдове с образуване на инфаркти в плацентата и нарушена микроциркулация на кръвта. Последицата от тези нарушения е развитието на плацентарна недостатъчност. Според ултразвуковото изследване, плацентната недостатъчност се диагностицира, когато се появят признаци на фетална хипотрофия. Внимателното изследване на плацентата обаче позволява да се установи наличието на инфаркти, кисти, изтъняване, намаляване на плацентата, плацентит и други промени, които показват нарушение на нормалното функциониране на плацентата. Данните от кардиотокографията също са информативни при оценката на състоянието на плода при пациенти с антифосфолипиден синдром. При 70% от бременните жени, въпреки терапията, се открива една или друга степен на хронична фетална хипоксия. Данните от КТГ обаче са информативни едва след 34-та седмица от бременността. Ултразвуковият доплер на фетоплацентарния кръвоток има голяма прогностична стойност при оценката на състоянието на плода. Ултразвуковият доплер в различни басейни на фетоплацентарната система е ценен диагностичен метод за оценка на състоянието на плода, може да служи като критерий за ефективността на терапията и да бъде един от показателите, определящи времето и методите на раждане. Изследването се провежда от 16-20 седмица с интервали от 3-4 седмици преди раждането. Ако показателите на хемостазиограмата се влошат, доплер се извършва ежеседмично, за да се оцени ефективността на терапията.

Проведените изследвания на доплеровия кръвен поток в пъпната артерия в динамика при спонтанен аборт показват, че "нулевият" и "отрицателният" кръвен поток във всяка гестационна възраст са изключително неблагоприятни признаци при оценка на състоянието на плода, терапията не дава ефект, което съответства на литературните данни. В такива случаи, ако гестационната възраст позволява, е необходимо спешно раждане. Несъответствието между показателите за кръвен поток и гестационната възраст (както "напредване", така и "изоставане") също са неблагоприятни признаци, изискващи по-интензивна терапия за нормализиране на кръвния поток, подобряване на плацентарната функция и борба с хроничната фетална хипоксия. "Напредване" се счита за значително при разлика от 8 седмици или повече.

По този начин, доплеровият ултразвук на фетално-плацентарния кръвоток, проведен по време на динамиката на бременността, ни позволява да оценим ефективността на терапията и по-точно да определим времето на раждане.

Профилактиката и лечението на плацентарна недостатъчност при пациенти с антифосфолипиден синдром трябва да се провеждат от първия триместър на бременността. Комплексът от превантивни мерки, в допълнение към антитромбоцитната и, ако е необходимо, антикоагулантна терапия, включва курсове на метаболитна терапия, провеждани редовно през цялата бременност с двуседмични почивки.

За лечение на плацентарна недостатъчност при пациенти с антифосфолипиден синдром е препоръчително да се използват средства като интравенозно приложение на актовегин в доза от 5 ml в 250,0 ml физиологичен разтвор на натриев хлорид (курс - 5 капки през ден), редувайки се с инстенон в доза от 2,0 ml в 200,0 ml физиологичен разтвор на натриев хлорид, също 5 капки. Препоръчително е есенциале-форте да се използва интравенозно чрез капково или струйно бавно, или в капсули, троксевазин интравенозно или в капсули.

Лечението на плацентарната недостатъчност трябва да се провежда под контрола на доплеров ултразвук на фетално-плацентарния кръвоток, хемостазиография, за да се оцени ефективността на терапията, да се избере оптималното време за раждане и да се избегнат ятрогенни усложнения.

В случай на плацентарна недостатъчност и липса на ефект от лекарствената терапия е препоръчително да се извърши плазмафереза.

Тази тактика на управление и терапия преди и по време на бременност ни позволява да завършим бременността без сериозни усложнения при 95-96,7% от жените с обичайно спонтанно прекратяване на бременността поради антифосфолипиден синдром.

По този начин, комбинацията от няколко лекарства с различни ефекти в минимална, но ефективна доза, позволява по-добър ефект с по-малко ятрогенни усложнения.

През последните години има съобщения за употребата на капсули с рибено масло при лечението на пациенти с антифосфолипиден синдром в доза, еквивалентна на 5,1 g ейкозапентаенова киселина (EPA) и декозахексаенова киселина (DHA) в съотношение 1:1,5. EPA и DHA са ненаситени мастни киселини, получени от морски планктон. Те са способни конкурентно да потискат насищането и удължаването на алфа веригата на прекурсора на арахидоновата киселина - минолеат. Поради способността си да инхибират образуването на тромбоксан А и тромбоцитната агрегация, тези киселини имат антитромботична активност.

Малкият опит с употребата му не ни позволява да оценим превантивното значение на този метод на терапия.

Изключително важно при лечението на пациенти с антифосфолипиден синдром е да се роди не само живо, но и здраво дете, тъй като без терапия почти 90% или повече бременности загиват и само 10% се раждат живи. Следователно, важен аспект е оценката на протичането на неонаталния период на децата при майки с антифосфолипиден синдром. При майки с антифосфолипиден синдром, използвайки съвременни технологии за лечение и диагностика, 90,8% от децата се раждат доносени и нямат груби нарушения във функционирането на жизненоважни органи и системи. Отклоненията, открити през ранния неонатален период, се оценяват като натоварване на адаптационните механизми, причинено от особеностите на вътрематочния период на развитие, което ни позволява да класифицираме тези деца като категория с висок риск от неуспех на адаптацията. Характеристиките на ендокринния статус под формата на хипокортизолемия при раждане (46%) и тиреоидна недостатъчност (24%) са преходни, като правило не изискват хормонозаместителна терапия и изчезват през първия месец от живота. Промените в имунния статус, като например повишаване на кръвното съдържание на Т-лимфоцити (CD3+), Т-хелпери (CD4+), В-лимфоцити (CD19+), дела на клетките, експресиращи адхезионни молекули (CD11 p+), повишаване на нивото на серумния интерферон с намалена интерферон-продуцираща активност на клетките, имат компенсаторен и адаптивен характер и показват напрегнато състояние на имунната система по време на ранната неонатална адаптация, което е в съответствие с тенденцията за развитие на инфекциозна и възпалителна патология.

При новородени, родени от майки с антифосфолипиден синдром, е препоръчително да се проведат контролни изследвания за оценка на хипофизно-тиреоидно-надбъбречната система в усложнения ход на ранния неонатален адаптационен период за навременна коригираща терапия. Промените в имунния статус, открити през неонаталния период, ни позволяват да препоръчаме диспансерно наблюдение на тези деца за навременна профилактика на инфекциозни и възпалителни заболявания.

Превенция на тромбоемболични усложнения след раждане

Следродилният период е най-опасният за здравето на родилка с антифосфолипиден синдром, тъй като тромбоемболични усложнения се наблюдават по-често, отколкото по време на бременност. В нашата практика всички случаи на тромбофилни усложнения са били в следродилния период.

За да се предотвратят тромбоемболични усложнения, е необходимо да се продължи приемът на преднизолон в продължение на две седмици в доза от 5-10 mg. Хемостазната система се оценява на 3-5-ия ден след раждането. В случай на тежка хиперкоагулация е препоръчително да се проведе кратък курс на хепарин терапия в доза от 10 хиляди или 20 хиляди единици на ден подкожно в продължение на 10-12 дни (за предпочитане фраксипарин, фрагмин) и да се предпише аспирин в доза 100 mg за един месец.

Необходимо е да се препоръча на майката диета с ограничения върху храни, които повишават потенциала на съсирване на кръвта, и тест за хемостаза веднъж на всеки шест месеца.

При поява на болки в ставите, треска, протеинурия и други симптоми на автоимунни заболявания се препоръчва преглед от ревматолози, тъй като субклиничните автоимунни нарушения често предхождат манифестни форми на автоимунни заболявания.

„Катастрофален“ антифосфолипиден синдром

В момента, наред с обичайния и вторичния антифосфолипиден синдром, се разграничават клинични и серологични варианти на антифосфолипиден синдром (Asherman RA, 1997).

• „Катастрофален“ антифосфолипиден синдром.
• Други микроангиопатични синдроми:
  • тромботична тромбоцитопенична пурпура;
  • хемолитично-уремичен синдром;
  • HELLP синдром (хемолиза, повишени чернодробни ензими, тромбоцитопения)
• Синдром на хипотромбинемия;
• Дисеминирана интраваскуларна коагулация;
• Антифосфолипиден синдром, комбиниран с васкулит.

„Катастрофалният“ антифосфолипиден синдром – термин, предложен от Ашърман Р.А. през 1992 г., известен преди това като „опустошителна невъзпалителна васкулопатия“ (Ingram S. et al., 1987), се характеризира с развитието на полиорганна недостатъчност поради повтарящи се тромбози в различни органи за кратък период от време.

Комбинацията от този синдром с развитието на ДИК влошава прогнозата. Генезисът на „катастрофалния“ антифосфолипиден синдром е по-сложен в сравнение с това, което се случва при антифосфолипиден синдром. Смята се, че в неговото развитие участват различни клетъчни медиатори (цитокини), отговорни за „експлозията“ на клинично проявения възпалителен отговор с развитието на полиорганна недостатъчност.