Нарушения в системата на хемостазата и неуспешна бременност

Състоянието на хемостатичната система определя протичането и изхода на бременността за майката и плода. През последните години има значителен брой публикации, посочващи основната роля на тромбофилните усложнения при обичайния спонтанен аборт, вътрематочната смърт на плода, отлепването на плацентата, развитието на еклампсия и вътрематочното забавяне на растежа.

Основни механизми на хемостазата

Хемостазната система или системата за регулиране на агрегатното състояние на кръвта (PACK) е биологична система, която регулира агрегатното състояние на кръвта и поддържа необходимия за организма хемостатичен потенциал. PACK системата е мозаична, т.е. хемостатичният потенциал в различните части на кръвния поток не е еднакъв. Това състояние е нормално за една функционална система. Системата за регулиране на агрегатното състояние на кръвта включва:

• централните органи на системата са костен мозък, черен дроб, далак;
• периферни образувания - мастоцити, ендометриум и други слоеве на съдовата стена, кръвни клетки;
• локални регулаторни системи - автономна нервна система, подкоркови структури.

Хемостазната система се регулира от сложни неврохуморални механизми. Тези механизми създават условия, при които локално инициираният процес на коагулация, необходим за спиране на кървенето, не се превръща в процес на обща интраваскуларна коагулация по време на нормалното функциониране на системата.

В хемостатичната система има четири основни звена:

1. Съдово-тромбоцитна връзка;
2. Прокоагуланти;
3. Фибринолитична връзка;
4. Верига от инхибитори на кръвосъсирването.

Съдово-тромбоцитна връзка

Съдово-тромбоцитната връзка на хемостазната система често се нарича първична хемостаза. Ендотелът на кръвоносните съдове играе важна роля за поддържане на агрегатното състояние на циркулиращата кръв. Това се дължи на следните характеристики:

1. способността да образува и освобождава в кръвта мощен инхибитор на тромбоцитната агрегация - простациклин (метаболит на арахидонова киселина);
2. производство на активатор на тъканна фибринолиза;
3. невъзможност за контакт, активираща системата за кръвосъсирване;
4. създаване на антикоагулантен потенциал на границата кръв/тъкан чрез фиксиране на хепарин-антитромбин III комплекса към ендотела;
5. способността за отстраняване на активирани фактори на коагулацията от кръвния поток.

Участието на тромбоцитите в хемостазата се определя от способността им да се прилепват към мястото на ендотелното увреждане, процеса на тяхната агрегация и образуване на първична тромбоцитна запушалка, както и способността им да поддържат съдовия спазъм чрез секретиране на вазоактивни вещества - адреналин, норадреналин, серотонин, АДФ и др., както и да образуват, натрупват и секретират вещества, които стимулират адхезията и агрегацията.

По този начин, многобройни изследвания са довели до заключението, че първичната хемостаза се осъществява главно от тромбоцити, а не чрез кръвосъсирване. Водещата роля в осъществяването на първичната хемостаза принадлежи на адхезивно-агрегационната функция на тромбоцитите.

Адхезията е адхезия на тромбоцитите към увредената област на съдовата стена, към колагеновите влакна на съдовата стена, към микрофибрина и еластина. Най-важните плазмени кофактори на този процес са калциевите йони и протеинът, синтезиран в ендотела - факторът на фон Вилебранд и гликопротеините на тромбоцитната мембрана. Физиологичната цел на адхезията е да се затвори дефектът на съдовата стена. Агрегацията на тромбоцитите протича едновременно с адхезията. В този случай тромбоцитите не само се слепват, но и се прилепват към прилепналите тромбоцити, поради което се образува хемостатична запушалка. Гранули, съдържащи вещества, които усилват процеса на агрегация и образуват втората му вълна, се секретират активно от тромбоцитите по време на процеса на адхезия и агрегация. Реакцията на освобождаване на тромбоцитни фактори - АДФ, адреналин, норадреналин, серотонин, антихепаринов фактор, бета-тромбоглобулин и др. По-късно се секретират гранули, съдържащи лизозомни ензими (реакция на освобождаване II). Освобождаването на адреналин, норадреналин и серотонин не само усилва агрегацията, но и насърчава вторичния спазъм на кръвоносните съдове, което е съпроводено с надеждна фиксация на тромбоцитната запушалка на мястото на увреждане на съда. В резултат на взаимодействието на тромбоцитните и плазмените фактори в зоната на хемостаза се образува тромбин, който не само усилва агрегацията на тромбоцитите, но и стимулира съсирването на кръвта, образуваният в този случай фибрин образува тромб, който става плътен и непропусклив за плазмата и серума, настъпва неговата ретракция.

Механизмът на тромбоцитната агрегация стана до голяма степен ясен след откриването на простагландините в тромбоцитите и съдовата стена. Различни агрегиращи агенти активират фосфолипаза А1, която причинява разцепване на арахидоновата киселина, мощно агрегиращо вещество, от фосфолипидите. Под влияние на простагландин синтетазата се образуват циклични ендопероксиди на простагландините, стимулиращи свиването на фибрилите в тромбоцитите и упражняващи мощен агрегиращ ефект. Под влияние на тромбоксан синтетазата, тромбоксан А1 се синтезира в тромбоцитите. Последният насърчава транспорта на Ca2 ⁺ в тромбоцитите, което води до образуването на ADP, основният ендогенен стимулатор на агрегацията. Нивото на cAMP, универсален биологичен носител, се регулира от аденилат циклаза, която катализира АТФ-cAMP реакцията.

Подобен процес протича и в съдовия ендотел - под влияние на простагландин синтетазата от арахидонова киселина се образуват простагландинови ендопероксиди. След това, под влияние на простациклин синтетазата, се образува простациклин (простагландин L), който има мощен дезагрегиращ ефект и активира аденилат циклазата.

Така се формира така нареченият тромбоксан-простациклинов баланс - един от основните регулатори на състоянието на тонуса на съдовата стена и тромбоцитната агрегация.

Прокоагулантна връзка на хемостазата

Съединенията, съдържащи се в плазмата (прокоагуланти), участват в процеса на кръвосъсирване. Това е сложен многоетапен ензимен процес, който може да бъде разделен на 3 етапа.

• Етап I е комплекс от реакции, водещи до образуването на протромбинов активен комплекс или протромбиназа. Комплексът включва фактор X, третия фактор на тромбоцитите (фосфолипид), фактор V и Ca2 ⁺ йони. Това е най-сложната и най-дългата фаза.
• Етап II - под влияние на протромбиназа, протромбинът се превръща в тромбин.
• Етап III - под влияние на тромбина, фибриногенът се превръща във фибрин.

Ключовият момент в образуването на протромбиназата е активирането на фактор X на кръвосъсирването, което може да се осъществи чрез два основни механизма за иницииране на процеса на коагулация - външен и вътрешен.

При външния механизъм коагулацията се стимулира от навлизането на тъканен тромбоплазмин (III или фосфолипид-апопротеин III комплекс) в плазмата. Този механизъм се определя чрез тест за протромбиново време (PT).

При вътрешния механизъм коагулацията протича без участието на тъканния тромбопластин. Пусковият фактор за този път на коагулация е активирането на фактор X. Активирането на фактор X може да се случи поради контакт с колаген, когато съдовата стена е увредена, или по ензимен път под влиянието на каликреин, плазмин или други протеази.

Както при външния, така и при вътрешния път на коагулация, взаимодействието и активирането на факторите се осъществяват върху фосфолипидни мембрани, върху които протеиновите коагулационни фактори се фиксират с помощта на калциеви йони.

Номенклатура на плазмените коагулационни фактори:

• I - фибриноген;
• II - протромбин;
• III - тъканен тромбопластин;
• IV - калций;
• V - ускоряващ фактор;
• VI - активатор на фактор V;
• VII - проконвертин;
• VIII - антихемофилен глобулин А;
• IX - антихемофилен фактор B (фактор на Коледа);
• X - протромбиназа;
• XI - плазмен тромбопластинов прекурсор;
• XII - фактор на Хагеман;
• XIII - фибриназа.

Външните и вътрешните механизми на активиране на системата за кръвосъсирване не са изолирани един от друг. Включването на „мостове“ между тях служи като диагностичен признак при разпознаване на вътресъдовата активация на системата за кръвосъсирване. При анализа на резултатите от основните коагулационни тестове трябва да се вземе предвид следното:

1. От плазмените коагулационни фактори, само фактор VII участва във външния коагулационен механизъм и когато той е дефицит, се удължава само протромбиновото време.
2. Фактори XII, IX, XI, VIII и прекаликреин участват само във вътрешния механизъм на активиране и следователно, при техния дефицит, APTT и автокоагулационният тест се нарушават, докато протромбиновото време остава нормално.
3. При дефицит на фактори X, V, II, I, при които и двата коагулационни механизма са затворени, патологията се открива при всички изброени тестове.

В допълнение към външните и вътрешните механизми на хемокоагулация, тялото има допълнителни резервни пътища за активиране, които се активират при „започване“. Най-важният път е макрофаго-моноцитният механизъм на хемокоагулация. Когато се активират от ендотоксини или други инфекциозни антигени, тези клетки започват да секретират по-голямо количество тъканен тромбопластин.

Ендогенни инхибитори на коагулацията

За да се поддържа кръвта в течно състояние и да се ограничи процесът на образуване на тромби, са необходими физиологични антикоагуланти. Понастоящем е известно, че естествените антикоагуланти представляват голяма група съединения, които действат върху различни фази на хемостатичния процес. Освен това, много антикоагуланти едновременно влияят върху фибриногенезата, генерирането на каликреин-кининовата система и системата на комплемента.

Естествените антикоагуланти се разделят на първични, постоянно присъстващи в плазмата и образуваните елементи на кръвта и действащи независимо от образуването или разтварянето на кръвен съсирек, и вторични, които възникват по време на кръвосъсирването и фибринолизата, поради протеолитичното действие на ензима върху субстрата. До 75% от естествения антикоагулантен потенциал се дължи на антитромбин III (AT III). Антитромбин III е способен да блокира протромбиназата както чрез външни, така и чрез вътрешни механизми, тъй като, бидейки инхибитор на фактори XIIa, XIa, IXa, VIIIa, каликреин, A III се свързва с плазмина. Активността на антитромбин III се увеличава повече от 100 пъти, когато се образуват комплекси с хепарин. Хепаринът, без да се свързва с антитромбин III, няма антикоагулантен ефект. Когато нивото на антитромбин III намалее, настъпва тежко тромбофилно състояние, което се характеризира с рецидивиращи тромбози, белодробна емболия и инфаркти. Когато антитромбин III намалее под 30%, пациентите умират от тромбоемболия, а хепаринът няма антикоагулантен ефект върху кръвта им. Дефицитът на антитромбин III формира резистентност към хепарин.

Естествените антикоагуланти включват протеин C, протеин S и алфа2-макроглобулин.

Протеин С е проензим, активиран от тромбин и фактор Ха. Активирането протича в комбинация с фосфолипид и калций. Процесът се усилва от тромбомодулин и протеин S, което отслабва способността на тромбина да активира фактори VIII и V. При дефицит на протеин С се отбелязва склонност към тромбоза, която се наблюдава при остър DIC синдром, респираторен дистрес синдром и др.

По време на процеса на кръвосъсирване и фибринолиза се образуват вторични, естествени антикоагуланти в резултат на по-нататъшно ензимно разграждане на коагулационните фактори.

Патологичните антикоагуланти липсват в кръвта при нормални условия, но се появяват при различни имунни нарушения; те включват антитела към фактори на кръвосъсирването, най-често към фактори VIII и V (често възникващи след раждане и масивни кръвопреливания), и имунни комплекси - лупусен антикоагулант, антитромбин V).

Фибринолитична система

Фибринолитичната система се състои от плазминоген и неговите активатори и инхибитори.

Плазминогенните активатори са група фактори, които превръщат плазминогена в плазмин. Те включват вещества като урокиназа и бактериални ензими. Активният плазмин бързо се блокира от антиплазмини и се елиминира от кръвния поток. Активирането на фибринолизата, както и активирането на кръвосъсирването, се осъществява както по външни, така и по вътрешни пътища.

Вътрешният път на активиране на фибринолизата се причинява от същите фактори като кръвосъсирването, т.е. фактори XIIa или XIII с каликреин и кининоген. Външният път на активиране се осъществява благодарение на тъканни активатори, синтезирани в ендотела. Тъканните активатори се съдържат в много тъкани и течности на тялото, кръвните клетки. Фибринолизата се инхибира от антиплазмини алфа2-глобулин, алфа2-макроглобулин, антитрипсин и др. Плазминовата система е адаптирана към лизиса на фибрин в съсиреци (тромби) и разтворими фибрин-мономерни комплекси (SFMC). И само при прекомерното му активиране се получава лизис на фибрин, фибриноген и други протеини. Активният плазмин причинява последователно разцепване на фибриноген/фибрин с образуването на техните продукти на разграждане (PDF), чието наличие показва активиране на фибринолизата.

Като правило, в повечето клинични наблюдения, активирането на фибринолизата е вторично и е свързано с дисеминирана интраваскуларна коагулация.

В процеса на коагулация и фибринолиза се появяват вторични, естествени антикоагуланти - PDF и други изразходвани фактори на кръвосъсирването - биологично активни, които действат като антитромбоцитни средства и антикоагуланти.

В момента се прави разлика между имунни тромбофилни усложнения и наследствени дефекти на хемостазата.

Хемостазна система по време на бременност

Преобладаващата гледна точка е, че в организма на бременната жена се създават определени условия за развитие на синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация. Това се изразява в повишаване на общия коагулантен потенциал (обща активност на коагулационните фактори), повишаване на функционалната активност на тромбоцитите с леко намаляване на техния брой, намаляване на фибринолитичната активност с повишаване на ФДП, намаляване на активността на антитромбин III с леко намаляване на съдържанието му. Тези характеристики имат компенсаторен и адаптивен характер и са необходими както за нормалното формиране на фетоплацентарния комплекс, така и за ограничаване на кръвозагубата по време на раждане. Промените в общата хемодинамика в организма на бременната жена играят основна роля в активирането на хемостатичната система. За нормалното функциониране на фетоплацентарната система при условия на висок коагулационен потенциал на кръвта, влизат в действие компенсаторни и адаптивни механизми: увеличаване на броя на дребнокалибрените терминални вили с хиперплазия и периферно разположение на капилярите, намаляване на дебелината на плацентарната бариера с изтъняване на синцитиума, образуване на синцитиокапиларни мембрани, синцитиални възли.

Характеристиките на функционирането на хемостатичната система са свързани с определени промени в системата от спирални артерии на матката. Това са инвазия на трофобластните клетки в стената на спиралните артерии, заместване на вътрешната еластична мембрана и вътрешните среди с дебел слой фибрин, нарушаване на целостта на ендотела и оголване на колагенови субендотелни структури. В този процес е важно и разгръщането на интервилозното пространство с присъщите му морфологични и хемодинамични характеристики.

Характеристиките на хемостатичната система по време на физиологично нормална бременност се определят от формирането на утероплацентарното кръвообращение.

Нивото на тромбоцитите по време на неусложнена бременност остава практически непроменено, въпреки че има проучвания, които отбелязват намаляване на нивото им. Ако нивото на тромбоцитите падне под 150 000/мл, са необходими изследвания за установяване на причините за тромбоцитопения.

По време на бременност се наблюдава повишаване на коагулантния потенциал, тялото сякаш се подготвя за евентуално кървене по време на раждане. Отбелязва се повишаване на всички коагулационни фактори, с изключение на фактори XI и XIII.

Повишаването на нивата на фибриноген започва през 3-тия месец на бременността и въпреки увеличаването на обема на циркулиращата плазма, нивото на фибриноген в края на бременността се увеличава поне два пъти повече, отколкото в небременно състояние.

Активността на фактор VIII (фактор на фон Вилебранд) също се повишава, не само при здрави жени, но и при пациенти с хемофилия и болест на фон Вилебранд. Трябва да се има предвид, че при леки и умерени случаи на това заболяване нивото на този фактор може да бъде почти нормално. За разлика от общото повишаване на коагулационните фактори, по време на бременност се наблюдава леко понижение на фактор XI в края на бременността и по-забележимо понижение на фактор XIII (фибрин-стабилизиращ фактор). Физиологичната роля на тези промени все още не е ясна.

Коагулационният потенциал на кръвта също се увеличава поради факта, че нивото на антитромбин III намалява, протеин С се увеличава главно в следродилния период, а протеин S е намален по време на бременност и значително намалява след раждането.

По време на бременност е наблюдавано намаляване на фибринолизата в края на бременността и по време на раждането. В ранния следродилен период активността на фибринолизата се връща към нормалното. В литературата има противоречиви данни относно наличието на ФДП в кръвния поток. Според резултатите от проучването е наблюдавано леко повишаване на ФДП през последните месеци на бременността. Според данни от изследвания, при неусложнена бременност, повишаване на съдържанието на продукти от разграждане не се установява до началото на раждането. Според J. Rand et al. (1991), нивото на някои фрагменти от продукти от разграждане на фибрина се увеличава от 16-та седмица на бременността и достига плато на 36-40-та седмица. Значителното повишаване на ФДП по време на бременност обаче най-вероятно е отражение на фибринолитичния процес, дължащ се на активирането на вътресъдовата коагулация.

Промени в хемостатичната система при бременни жени с антифосфолипиден синдром

Параметрите на хемостатичната система при бременни жени с антифосфолипиден синдром се различават значително от тези при жени с физиологична бременност. От момента на настъпване на бременността, повечето пациентки имат промени в хемостатичната връзка на тромбоцитите. Агрегацията на тромбоцитите при стимулация с ADP е с 55-33% по-висока, отколкото при физиологична бременност. Тенденцията за повишаване на агрегацията се запазва на фона на антитромбоцитна терапия.

Агрегацията на тромбоцитите под влияние на колаген е 1,8 пъти по-висока, отколкото при физиологичен ход на бременността. Агрегацията на тромбоцитите под влияние на адреналин е с 39% по-висока, отколкото в контролната група. Ако тези показатели не могат да бъдат намалени под влияние на терапията, такава персистираща тромбоцитна хиперактивност е основа за увеличаване на дозата на антитромбоцитни средства или предписване на допълнителни антитромбоцитни средства. Показателите за агрегация на ристомицин остават в нормалните граници средно през първия триместър. Проучванията показват, че от ранните етапи на бременността пациентите с APS имат повишен тромбоцитен отговор към ефектите на биологични индуктори, идентифициран главно в тестове за функционална активност на тромбоцитите, като агрегация под влияние на ADP 1x103 ^M и 1x105 ^M, арахидонова киселина.

При оценката на качествените характеристики по видовете агрегационограми, нито едно наблюдение не показа дезагрегация (обратима агрегация) под влияние дори на слаби стимули от ADP 1 x 10 ⁷ M. Това се доказва от промяната в профила на кривите към така наречените „атипични“ хиперфункционални агрегационограми.

Параметрите на плазмената хемостаза през първия триместър на бременността също се променят в сравнение с контролата: отбелязва се значително ускорение на AVR, параметърът r+k е скъсен на тромбоеластограмата, а параметърът структурни свойства на фибриновия съсирек - ITP - е значително по-висок.

По този начин, при бременни жени с APS, умерена хиперкоагулация в плазмената връзка на хемостазата се наблюдава още през първия триместър, развивайки се по-рано от хиперкоагулацията, свързана с адаптацията на хемостазата по време на физиологично протичаща бременност. Тези промени, определящи хиперактивността на хемостазата като цяло през първия триместър на бременността, не се считат за патологично активиране на вътресъдовото образуване на тромби, тъй като изключително рядко наблюдавахме появата на DIC маркери - продукти на разграждане на фибрин и фибриноген (FDP) на този етап от бременността. Съдържанието на FDP през първия триместър не надвишаваше 2x10 g/l. Това беше основата за оценка на хиперактивността на тромбоцитните и плазмените връзки на хемостазата като хиперкоагулация, която не съответства на гестационната възраст и фона за развитие на DIC.

През втория триместър на бременността, въпреки терапията, са наблюдавани промени в плазмената връзка на хемостазата. Установено е, че APTT е с 10% по-кратък, а AVR е с 5% по-кратък, отколкото при физиологична бременност. Тези данни показват засилена хиперкоагулация. Същата тенденция е наблюдавана и в тромбоеластограмата: хронометричните коагулационни индекси r+k, Ma параметрите и стойностите на ITP са по-високи, отколкото при физиологична бременност.

В хемостазата на тромбоцитите се наблюдава статистически значимо повишаване на агрегацията и увеличаване на хиперфункционалните типове криви при излагане на слаби стимуланти, което показва персистираща тромбоцитна хиперактивност при бременни жени с APS, резистентни на терапията.

В третия триместър на бременността е наблюдавана същата тенденция към засилване на хиперкоагулационните явления, въпреки терапията. Показателите за концентрация на фибриноген, AVR и APTT, показват развитие на хиперкоагулация. Въпреки че поради по-големия контрол на хемостазиограмите, терапевтичните мерки успяват да поддържат хиперкоагулацията в граници, близки до физиологичните параметри.

Като се има предвид, че основните, естествени инхибитори на кръвосъсирването се синтезират от съдовата стена, включително плацентарните съдове, от голям интерес е да се оцени общата активност на инхибитора на плазминогенния активатор (PAI) с напредването на бременността при жени с антифосфолипиден синдром. Определянето на съдържанието на PAI по време на бременност показва, че бременните жени с антифосфолипиден синдром не показват повишаване на блокиращия ефект на PAI 1 и плацентарния PAI 2.

Максималното увеличение на инхибитора на плазминогенния активатор в отделни наблюдения е 9,2-9,7 U/ml (нормално този показател е 0,3-3,5 U/ml) на фона на сравнително висока активност и съдържание на плазминоген - основният фибринолитичен субстрат (112-115% и 15,3-16,3 g/l, като нормата е съответно 75-150% и 8 g/l). Ранни признаци на патологична активност на хемостазната система (тромбинемия) през първия триместър по нивото на неактивен антитромбин III комплекс (ТАТ) са отбелязани само в изолирани наблюдения, което потвърждава действителното вътресъдово генериране на прокоагулантна активност.

Проучванията на компонентите на антикоагулантните механизми на хемостазната система разкриват голяма вариабилност в съдържанието на протеин С (PrC); в повечето наблюдения намаляването на нивото му не зависи от гестационната възраст. Максималната активност на PrC не надвишава 97%, в повечето наблюдения - 53-78% (нормално 70-140%).

Индивидуалният анализ на съдържанието на инхибитор на плазминогенния активатор през втория триместър на бременността разкрива рязко увеличение на инхибитора на плазминогенния активатор до 75 U/ml само в 1 случай, докато е наблюдавана комбинация от увеличение на инхибитора на плазминогенния активатор с тежка патология на AT III, активност 45,5%, концентрация 0,423 g/l. Във всички останали наблюдения съдържанието на инхибитор на плазминогенния активатор варира от 0,6-12,7 U/ml, средно 4,7±0,08 U/ml. Освен това, през третия триместър, съдържанието на инхибитор на плазминогенния активатор също остава ниско, колебанията са от 0,8 до 10,7 U/ml, средно 3,2±0,04 U/ml, само в едно наблюдение - 16,6 U/ml. Като се има предвид, че обикновено рязкото повишаване на съдържанието на инхибитор на плазминогенния активатор насърчава намаляване на фибринолитичната активност и локалното образуване на тромби (поради потискане на репаративната фибринолиза), отбелязаните от нас факти могат да се разглеждат като липса на ендотелна реакция при бременни жени с APS, насочена към синтеза на ендотелния компонент PAI 1, синтезиран от ендотела на съдовата стена, и, което е по-важно, липса на система от плацентарния компонент PAI 2, произвеждан от съдовете на плацентата. Възможно обяснение за отбелязаните от нас фактори може да бъде нарушение на функцията на ендотелните клетки и на първо място на плацентарните съдове при бременни жени с антифосфолипиден синдром, вероятно поради фиксирането на антиген-антител комплекси върху ендотела.

Прави впечатление, че има значително намаление на активността на PRS през втория триместър на бременността, с 29% по-ниско, отколкото в контролната група.

Оценката на фибринолитичната система показа следните резултати: плазминогенната активност в повечето наблюдения е висока през първия триместър 102±6,4% и концентрация 15,7±0,0 g/l; през втория триместър плазминогенната активност е подложена на още по-големи колебания от 112 до 277% и концентрация от 11,7 g/l до 25,3 g/l, средно 136,8±11,2% концентрация 14,5±0,11 g/l. През третия триместър се запазват подобни условия: плазминогенната активност варира от 104 до 234% (нормална 126,8±9,9%), концентрация от 10,8 до 16,3 g/l, средно 14,5±0,11 g/l. По този начин, фибринолитичният потенциал при бременни жени с антифосфолипиден синдром е доста висок.

За разлика от това, съдържанието на основния инхибитор на фибринолизата, алфа2-макроглобулин (алфа 2Mg), е било доста високо през първия триместър на бременността, варирайки от 3,2 до 6,2 g/l (нормално 2,4 g/l), средно 3,36±0,08 g/l; през втория триместър, съответно, от 2,9 до 6,2 g/l, средно 3,82±0,14 g/l.

Подобни данни са получени и относно съдържанието на алфа1-антитрипсин (алфа1АТ), което във всички триместри на бременността варира от 2,0 до 7,9 g/l. Тъй като CL-Mg и a1-AT са буферни инхибитори със забавено и индиректно действие, техният ефект върху активирането на фибринолитичната система, дори при условия на високо съдържание на плазминоген, се проявява чрез намаляване на фибринолитичния потенциал при бременни жени с антифосфолипиден синдром, подобно на това при физиологично протичане на бременността.

Изброените характеристики на хемостатичната система подчертават голямото значение на контролните изследвания на хемостазата по време на бременност за оптимизиране на антитромботичната терапия и предотвратяване на ятрогенни усложнения.

Проучване на хемостазната система преди раждане показа, че хемостатичният потенциал остава непокътнат и въпреки антитромбоцитната терапия, тенденцията към тромбоцитна хиперфункция се запазва.

Като се има предвид, че пациентите с антифосфолипиден синдром получават антитромботични средства по време на бременност, а след раждането съществува висок риск от тромбоемболични усложнения, присъщи на пациентите с антифосфолипиден синдром, изследването на хемостазата в следродилния период е изключително актуално.

Подценяването на хемостазиограмите, прекъсването на терапията веднага след раждането може да доведе до бързо развиваща се хиперкоагулация и тромбоемболични усложнения. Проучванията показват, че след раждането потенциалът за кръвосъсирване остава висок, дори в онези наблюдения, където пациентите са получавали хепаринова терапия. Препоръчително е да се провеждат изследвания на хемостазната система на 1-ви, 3-ти и 5-ти ден след раждането. Умерена хиперкоагулация е отбелязана при 49% от родилките, а 51% от родилките показват активиране на хемостазната система - повишаване на хиперкоагулацията и поява на PDF.

Вродени дефекти на хемостазата

В момента се обръща голямо внимание на генетично обусловените форми на тромбофилия, които, подобно на антифосфолипидния синдром, са съпроводени с тромбоемболични усложнения по време на бременност и водят до загуба на бременност на всеки етап. Основните причини за наследствена тромбофилия са: дефицит на антитромбин, протеин C и S, хепаринов кофактор H, дефицит на фактор XII, дис- и хипоплазминогенемия, дисфибриногенемия, дефицит на тъканен плазминогенен активатор, Лайденска мутация на гена на кръвосъсирващия фактор V.

В допълнение към тези нарушения, през последните години хиперхомоцистеинемията е класифицирана като наследствено тромбофилно състояние - състояние, при което поради наследствен дефект в ензима метилентетрахидрофолат редуктаза съществува риск от развитие на венозни и артериални тромбози и във връзка с това - загуба на бременност с възможно ранно развитие на еклампсия. Трябва да се отбележи, че една от последните публикации отбелязва, че хиперхомоцистеинемията е открита при 11% от европейското население. За разлика от други наследствени дефекти на хемостазата, тази патология се характеризира с ранни загуби на бременност още през първия триместър. При хиперхомоцистеинемия фолиевата киселина е много ефективна превенция на тромбозата.

Когато се открият бременни жени с наследствена тромбофилия, е необходима много внимателна оценка на фамилната анамнеза. Ако има анамнеза за тромбоемболични усложнения при близки роднини в ранна възраст, по време на бременност, при употреба на хормонална терапия, включително перорални контрацептиви, е необходимо изследване за наследствени дефекти на хемостазата, които носят изключително висок риск от тромбоемболични усложнения.

Антитромбинът инактивира тромбина, фактори IXa, Xa, XIa и XPa. Дефицитът на алфа1-антитромбин е силно тромбогенен и е причина за до 50% от случаите на тромбоза по време на бременност. Поради хетерогенността на нарушенията, честотата на този дефект варира от 1:600 до 1:5000.

Протеин C инактивира фактори Va и VIIIa. Протеин S действа като кофактор на протеин C, усилвайки неговото действие. Дефицитът на протеини C и S се среща с честота 1:500. Протеин C по време на бременност остава практически непроменен, протеин S намалява през втората половина на бременността и се връща към нормалното скоро след раждането. Следователно, ако протеин S се определи по време на бременност, могат да се получат фалшиво положителни резултати.

През последните години има много публикации за тромбофилия, дължаща се на мутация в гена на V фактора, т. нар. Лайденска мутация. В резултат на тази мутация, протеин С не повлиява V фактора, което води до тромбофилия. Тази патология се среща при 9% от европейското население. Тази мутация трябва да бъде потвърдена чрез ДНК тест за V Лайден фактор. Честотата на поява на Лайденската мутация варира значително. Така, според шведски изследователи, честотата на поява на този дефект на хемостазата сред бременни жени с тромбоза е била от 46 до 60%, докато в Англия - само 14%, а в Шотландия - 8%.