Хиперандрогенизмът като причина за неуспешна бременност

Сред хормоналните нарушения, които водят до спонтанен аборт, много голямо място заема хиперандрогенизмът - патологично състояние, причинено от промени в секрецията и метаболизма на андрогените. Според многобройни проучвания, 46-77% от нарушенията на менструалния цикъл, 60-74% от ендокринния инфертилитет и 21-32% от спонтанните аборти са причинени до известна степен от хиперандрогенизъм. Едно от тежките последици от хиперандрогенизма е ендокринният инфертилитет. Спонтанният аборт се характеризира със заличени „некласически“, „късно проявени“ форми на хиперандрогенизъм, които са най-трудни за идентифициране на източника на излишък на андрогени, оценка на патогенезата, диагностика и тактики на лечение.

Хиперандрогенизъм на надбъбречния генезис- неговите "изтрити" форми са, според нашите данни, водещ фактор за спонтанен аборт при 30% от жените с хиперандрогенизъм. Надбъбречната кора се състои от три зони: zona glomerulosa, която произвежда алдостерон; zona fasciculata, която произвежда кортизол; zona reticularis, която произвежда андрогени в по-голяма степен и кортизол в по-малка степен. В процеса на метаболизма, дефектът на ензимните системи причинява редица нарушения в пътищата на хормоналната биосинтеза, което води до натрупване на прекурсори над мястото на дефекта на ензимната система. Предавани по наследство като автозомно-рецесивен белег, такива дефекти засягат различни ензими и причиняват техен дефицит с различна тежест, което определя различната тежест на клиничните прояви.

Основните андрогени, произвеждани от надбъбречните жлези, са DHEA, DHEA-S и андростендион. Те са слаби андрогени, но в телесните тъкани, особено в мазнините, се превръщат в по-активни андрогени - тестостерон и дихидротестостерон и др.

Ако ролята на АКТХ в синтеза на кортизол и минералкортикоиди е ясно доказана, тогава за синтеза на андрогени са необходими някои други стимулиращи фактори в допълнение към АКТХ.

Прилагането на дексаметазон, който напълно потиска производството на кортизол, не е в състояние да намали нивата на андрогени под 20%, но въпреки това секрецията на андрогени се потиска от дексаметазон по-бързо, отколкото от кортизол, и се възстановява по-бързо, въпреки факта, че нивото им не е напълно намалено. Установено е, че пролактинът участва в синтеза на андрогени, но не и на кортизол и андростендион.

Инсулиноподобният растежен фактор изглежда стимулира плазмените им нива. Циркулиращите стероидни хормони се намират в плазмата, свързани с протеини - кортикостерон-свързващ глобулин (CBG или транскортин), тестостерон-свързващ глобулин (TeBg) и албумин. Свободните хормони присъстват в малки количества.

Некласическите, латентни форми на адреногенитален синдром започват да се проявяват в зряла възраст и наподобяват синдрома на поликистозните яйчници, но тези състояния трябва да се диференцират, тъй като тактиките на управление са различни.

Андрогените се екскретират с урината като метаболити, които са групирани в 17-кетостероиди. Нивото на тези метаболити може да се използва за оценка на нивото на хиперандрогенизъм, но не и за техния източник.

Надбъбречният източник на андрогени се индикира от високи нива на 17а-хидроксипрогестерон и дехидроепиандростерон сулфат в кръвта. При диагностициране на това нарушение, което протича в латентна форма, е необходимо провеждане на функционални тестове. Ако нивото на 17а-хидроксипрогестерон е над 500 ng/dl - не се извършват допълнителни изследвания, диагнозата е ясна.

Ако нивото на 17-ONP е повече от 200 ng/dl, но по-малко от 500 ng/dl, се провежда ACTH тест (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) интравенозно, след час - контрола). Ако нивото на 17a-хидроксипрогестерон се повиши с повече от 1000 ng/dl, а според някои данни с 236-392%, тогава може да се постави диагноза некласическа форма на адреногенитален синдром.

Адреногениталният синдром е автозомно-рецесивно заболяване и се унаследява чрез гените на 21-хидроксилазата, разположени на късото рамо на хромозома 6 в зоната на HLA (основен комплекс за хистосъвместимост). Понастоящем генът на 21-хидроксилазата се обозначава с термина CYP21, а неговият хомоген е псевдогенът CYP21P.

Тясната връзка между 21-хидроксилазните гени и HLA системата (B14.B35) ни позволява да идентифицираме възможни носители на активни гени за тази патология в рискови семейства.

Предполага се, че локусът на алелните варианти на 21-хидроксилазен дефицит определя различни степени на дефицит, което води до фенотипно различни форми (класическа, латентна или латентна) на това заболяване.

Когато 11 бета-хидроксилазата е нарушена, ензим, отговорен за превръщането на 11-дезоксикортизола в кортизол и дезоксикортикостерона в кортикостерон, производството на кортизол намалява и нивото на ACTH се увеличава компенсаторно, а производството на дезоксикортизол и дезоксикортикостерон, DHEA и андростендион се увеличава.

Заболяването може да се прояви в детеродна възраст с избелени прояви и се характеризира с хирзутизъм, менструални нарушения. В класическата форма заболяването се характеризира с много ранно начало, понякога от момента на раждане (солегубна форма на адреногенитален синдром), изразена вирилизация, хипертония и често е съпроводено с миопатия, ретинопатия. Генът за 11-хидроксилаза е разположен на дългото рамо на хромозома 8 и не е установена връзка с HLA системата.

Всички пациенти са имали повишени плазмени нива на андрогени и дезоксикортизол, особено след стимулация с ACTH.

Дефицитът на 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназа е доста рядък, но този ензим участва в метаболизма както на надбъбречните жлези, така и на яйчниците и е отговорен за синтеза на прогестерон от прегненолон. В случай на дефицит на този ензим, производството на кортизол се нарушава и излишъкът от прегненолон се превръща в дехидроепиандростерон.

При частичен дефект на тази система, възрастните жени могат да имат лек хирзутизъм (DHEA и DHEA-S са слаби андрогени), но се наблюдават нарушения на менструалния цикъл, напомнящи тези при синдрома на поликистозните яйчници.

Тази форма на адреногенитален синдром се наблюдава главно при тумор на надбъбречната жлеза. Най-често туморът засяга едната надбъбречна жлеза, така че производството на кортизол и АКТХ се поддържа в състояние на баланс.

В случай на развитие на хиперплазия на ретикуларната зона на надбъбречната кора или образуване на тумор в нея, което води до атрофия на други слоеве на надбъбречната жлеза, адреногениталният синдром може да се комбинира с болестта на Адисон - първична недостатъчност на надбъбречната кора. При хиперплазия на ретикуларните и фасцикуларните зони се развиват адреногенитален синдром и синдром на Кушинг.

Въпреки това, такива тежки заболявания не са типични за спонтанен аборт.

Механизмът на прекъсване на бременността при латентни форми на адреногенитален синдром се дължи на нарушаване на процесите на хормонален метаболизъм, наличие на ановулация и непълна втора фаза на менструалния цикъл, което служи като клинична проява на латентната форма на адреногенитален синдром. При класическата форма на заболяването се наблюдават аменорея и безплодие.

При пациентки с обичаен спонтанен аборт с надбъбречна хиперандрогения са наблюдавани повишени нива на 17-OP, 17KS и DHEA, което показва нарушена стероидогенеза, подобна на къснопроявяващ се адреногенитален синдром с 21-хидроксилазен дефицит. След дексаметазоновия тест е установено значително намаление (съответно с 80,9%, 92%, 75,8% и 90%) на нивата на 17KS, DHEA, 17-OP и кортизол. Неадекватно увеличение (с 236-392%) на концентрацията на кортизол, DHEA и 17-OP след ACTH теста при жени с леки признаци на хиперандрогенизъм и леко променени базални хормонални нива разкрива скрити форми на надбъбречна хиперандрогения. 90,5% от пациентките в тази група са имали редовен двуфазен менструален цикъл, лек хирзутизъм (число на хирзутизъм 9,4±0,6), т.е. клиничните прояви на хиперандрогенизъм са слабо изразени. 76,2% от пациентите са имали анамнеза за обичаен спонтанен аборт, а 23,8% са имали вторичен инфертилитет.

Хиперандрогенизъм на яйчниковия генезис - синдром на поликистозните яйчници е открит само при 12,1% от тези, които са се обърнали към отделението за спонтанни аборти поради анамнеза за прекъсване на бременността след успешно лечение на безплодие.

Поради сложния ход на бременността при тази категория пациенти, решихме да се съсредоточим върху тази форма на хиперандрогенизъм, въпреки че характерните ѝ белези са безплодие, нередовна менструация до аменорея, хирзутизъм. Основният източник на хиперпродукция на андрогени при тази група пациенти са яйчниците. Дисрегулацията на цитохром p450c17, андроген-образуващ ензим в яйчниците и надбъбречните жлези, очевидно е централният патогенетичен механизъм за развитие на синдром на поликистозните яйчници.

Причините за синдрома на поликистозните яйчници остават неясни. Смята се, че това заболяване започва с адренархе. По време на адренархе се стимулира ретикуларната зона на надбъбречната кора (сравнимо с това, което се случва по време на стрес), което води до повишена секреция на андрогени от надбъбречните жлези и, като следствие, повишено образуване на естрогени в периферията (мастна тъкан, кожа). Повишените нива на естроген нарушават съотношението LH/FSH, което стимулира яйчниците да произвеждат андрогени. Андрогенната основа на този синдром се измества от надбъбречните жлези към яйчниците. Нарушена секреция на андрогени от надбъбречната кора се наблюдава при 50% от пациентите със синдром на поликистозните яйчници, като тази комбинирана форма на хиперандрогенизъм се наблюдава най-често в нашата клиника при преглед на жени със спонтанен аборт и хиперандрогенизъм.

Има доказателства за наследяването на синдрома на поликистозните яйчници като Х-свързана патология.

Този синдром не е свързан с нарушения в хипоталамо-хипофизно-яйчниковата система. В резултат на ароматизация на излишното производство на андрогени в периферните тъкани, нивото на естрогени, главно естрон, се повишава, съотношението EVE се нарушава. Според механизма на обратна връзка, нивото на FSH се инхибира и съответно нивото на LH се повишава, което води до допълнителна стимулация на андрогените. При наличие на високи нива на андрогени, фоликуларната атрезия започва много рано. Фоликуларната атрезия води до намаляване на FSH и повишаване на LH. Едновременно с това се наблюдава повишаване на пулсовата секреция на GnRH, причинено от намаляване на производството на прогестерон и дисоциация на опиоидно-допаминергичните инхибиторни ефекти. Повишеното ниво на естрогени, което не е подложено на циклични промени, причинява самоподдържащо се състояние на хронична ановулация.

Приблизително половината от пациентите с овариален хиперандрогенизъм са със затлъстяване. Тези пациенти често имат хиперинсулинемия и инсулинова резистентност, но това е по-вероятно да се дължи на затлъстяване, отколкото на хиперандрогенизъм. Инсулинът променя стероидогенезата, независимо от секрецията на гонадотропин при синдром на поликистозните яйчници. Инсулин и инсулиноподобен растежен фактор I присъстват в стромалните клетки на яйчниците, а специфичен дефект (намалено автофосфорилиране) в свързването с инсулиновите рецептори се наблюдава при 50% от пациентите със синдром на поликистозните яйчници. В тази връзка, пациентите със синдром на поликистозните яйчници често развиват диабет и глюкозният толеранс трябва да се следи по време на бременност. Нормализирането на въглехидратния метаболизъм може да се постигне чрез загуба на тегло, което също така намалява нивата на андрогени.

Диагнозата на синдрома на поликистозните яйчници се основава на клинични, хормонални данни от изследване и ултразвуково изследване. Според данни от изследвания, пациентите със синдром на поликистозните яйчници имат по-изразени прояви на андрогенизация: брой хирзути 15,2 ± 0,6; повишен индекс на телесна маса (26,3 ± 0,8). Всички пациенти са имали олигоменорея, ановулация, значително намаляване на генеративната функция (анамнеза за първичен инфертилитет, а след прекъсната бременност при 64,7% - вторичен инфертилитет).

Хормоналното изследване разкри висока концентрация на LH, T, повишено ниво на FSH при всички пациенти. Ултразвуковото изследване разкри уголемени яйчници при 78,6% с характерна картина - увеличен обем на яйчниците, стромална хиперплазия, повече от 10 атретични фоликула, с размер от 5 до 10 mm, разположени по периферията под удебелена капсула.

Смесен хиперандрогенизъм - тази група пациенти е най-хетерогенна по отношение на хормоналното съдържание (както и клиничните параметри). Сред контингента жени с хиперандрогенизъм, тази група е най-многобройна и възлиза на 57,9%. Характерно за тази група е достоверно повишаване на нивото на DHEA (p < 0,001) и умерена хиперпролактинемия (p < 0,001). В сравнение с хормоналните параметри при жени с надбъбречен хиперандрогенизъм, пациентите със смесена форма не са имали достоверно повишаване на 17-OP, а нивото на екскреция на 17KS е повишено само при 51,3% от жените. Отличителна черта по отношение на хормоналното съдържание при пациенти с яйчников хиперандрогенизъм е умерено повишаване на LH при нормални стойности на FSH; при 1/3 от пациентите съдържанието на FSH е намалено.

Клиничната картина при пациенти със смесена форма на хиперандрогенизъм включва симптоми, характерни за пациенти с надбъбречна и яйчникова хиперандрогения. При 49,9% от жените е нарушен менструалният цикъл (олигоменорея, аменорея), наблюдавани са ановулация и безплодие. Според ултразвукови данни, 46,1% от пациентите в тази група са имали уголемени яйчници, а 69,2% са имали микрокистозни промени, характерни за синдрома на поликистозните яйчници.

Броят на хирзутите (18,3 ± 1,0) и ИТМ (26,5 ± 0,7) при пациенти с повишени нива на 17KS са значително по-високи от тези при жени от тази група с нормални нива на 17KS. Повечето пациенти (96%) са имали промени в ЕЕГ, 60,6% са имали промени в краниограмите. Всеки втори пациент е имал стресови ситуации, наранявания и висок инфекциозен индекс в живота си.

Използване на тест за дексаметазон и човешки хорионгонадотропинни позволи да идентифицираме смесен източник на излишно съдържание на андрогени: тенденция към повишаване на нивото на 17KS, надеждно повишаване на съдържанието на тестостерон и 17-хидроксипрогестерон след стимулация с hCG, докато приемаме дексаметазон.

Данните от медико-генетичното проучване, проведено при жени с хиперандрогенизъм, показват, че 14,3% от жените с надбъбречна и смесена форма на хиперандрогенизъм имат фамилни форми на репродуктивна дисфункция и хирзутизъм. При роднините на пациенти с тези форми на хиперандрогенизъм, в сравнение с популационните данни, честотата на безплодие е 4 пъти по-висока, спонтанните аборти са 10 пъти по-високи, нарушенията на менструалния цикъл са 11 пъти по-високи, а хирзутизмът е 14 пъти по-висок. При пациенти с яйчникова форма на хиперандрогенизъм генетичният характер на заболяването е по-слабо изразен. В същото време 50% от пациентите имат фамилна анамнеза за хирзутизъм, нарушения на менструалния цикъл, спонтанни аборти и вродени малформации.

Комплекс от клинични и хормонални изследвания, проведени при пациенти с различни форми на хиперандрогенизъм, страдащи от спонтанен аборт, показа, че тези форми са по същество проява на клиничен полиморфизъм на една единствена патология, зависеща от продължителността и дълбочината на патологичния процес и имаща една единствена коренна причина - нарушение на хипоталамо-хипофизно-надбъбречно-яйчниковите взаимоотношения на различни етапи от развитието на женския организъм. Значителна роля в генезиса на тези нарушения играят факторите на околната среда (различни заболявания, инфекции, травми, психоемоционален стрес и др.), които са спусък в осъществяването на патологичния процес при пациенти с утежнен генетичен фон. Според получените данни, пациентите с надбъбречен хиперандрогенизъм могат да бъдат отнесени към началния стадий на заболяването. Това се доказва от особеностите на клиничния и хормонален статус с леко изразени симптоми на андрогенизация, висока честота на рехабилитирани пациенти. С задълбочаване на нарушенията в хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система, яйчниците се въвличат в патологичния процес, с появата на структурни и функционални нарушения в тях, което води до формирането на по-тежки смесени форми на патология, които представляват значителни трудности при диагностиката и лечението, и изключително големи трудности при воденето на бременността при тази група пациенти.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]