Антифосфолипиден синдром и спонтанен аборт

Антифосфолипидният синдром е най-честата причина за тромбофилни усложнения и свързана с обичайната загуба на бременност. Има първичен антифосфолипиден синдром и вторичен - ако има и автоимунно заболяване (най-често е системен лупус еритематозус). Няма големи различия във всички параметри между първичния антифосфолипиден синдром и вторичния, при вторичния се добавят само симптомите на автоимунно заболяване. Съществува и "катастрофален антифосфолипиден синдром".

Причината за антифосфолипидния синдром остава неясна, смята се, че ролята на вирусните инфекции. Патогенезата на антифосфолипиден синдром е свързан с факта, че автоантитела към хетерогенна специфичност, насочени срещу отрицателно заредени фосфолипиди или фосфолипидни-свързващи протеини.

Въз основа на редица изследвания от работна група от експерти в тази област, на последния симпозиум през септември 2000 г. Във Франция бяха приети следните критерии за антифосфолипиден синдром, за да се сравнят проучванията, проведени в различни страни.

Критерии за класифициране и определяне на ГПС

Клинични критерии

Съдова тромбоза - един или повече клинични епизоди на артериална, венозна тъкан или орган. Тромбозата трябва да се потвърди чрез доплерометрично или хистологично изследване, с изключение на тромбозата на повърхностните малки вени. За хистологично потвърждение тромбозите не трябва да се придружават от възпалителни процеси в съдовата стена.

При бременност:

• Една или повече неясни смъртни случаи на морфологично нормален плод са по-стари от 10 седмици на бременността, с нормална морфология, дадена чрез ултразвуково сканиране или директен преглед на плода.
• Едно или повече преждевременни раждания от морфологично нормални новородени до 34-та седмица на бременността поради прееклампсия или еклампсия или тежка плацентна недостатъчност.
• Три или повече неясни причини за спонтанни аборти преди 10 седмици бременност в майката след изключване на анатомичните, хормонални и генетични причини за прекъсването.

Лабораторни критерии:

• Антикардиолипинови антитела IgG и / или IgM изотип в кръвта, средно или високо титър на 2 или повече пъти подред в изследването с интервал от 6 седмици, изследвани за стандартен ELISA бета2-гликопротеин-1-зависими антикардиолипинови антитела.
• Лупус антикоагулант присъства в плазмата два или повече пъти в един ред, в разследването на интервали от 6 седмици, разгледани в съответствие с насоките на Международното дружество на тромбоза и Haemostasis по следния начин:
  • Удължаване на фосфолипид-зависимата коагулация при коагулационни тестове: активирано парциално тромбопластиново време (APTT); време на съсирване с коза; изследване с змийска отрова; удължаване на протромбиновото време, текстурин-време.
  • Невъзможността да се коригира времето на коагулация при скринингов тест в смес с нормална плазма с тромбоцити.
  • Намаляване или коригиране на удълженото време на коагулация чрез добавяне на излишък от фосфолипиди към скрининговия тест.
  • Изключване на други коагулопатии, т.е. Инхибитор на фактор VІІІ, хепарин и други.

От критерии лабораторни тестове изключени като ниските нива на антикардиолипинови антитела, IgA- антикардиолипинови антитела, анти-бета2-гликопротеин-1, антитела срещу протромбиновото или Анексин неутрални фосфолипиди, фалшиво-положителна реакция Wassermann.

Работната група смята, че тези методи изискват допълнително проучване. Що се отнася до анти-бета2-гликопротеин-1, който според повечето изследователи играе ключова роля в развитието на тромбофилия, този тест изисква лабораторна стандартизация и техническо подобрение. Може би в бъдеще този тест ще бъде основният критерий при диагностицирането на антифосфолипидния синдром.

Понастоящем са се появили изследвания за ролята на анти-бета2-гликопротеин-1 IgA и IgG в развитието на антифосфолипиден синдром. При групи от жени с клинична картина на антифосфолипиден синдром при отсъствие на кардиолипинови антитела и ВА, беше открито високо ниво на тези антитела.

Според публикуваните данни, честотата на антифосфолипидния синдром при пациентите с обичайна загуба на бременност е 27-42%.

Честотата на популацията на това състояние не е проучена в нашата страна, а в Съединените щати е 5%.

Съществуват два класа антифосфолипидни антитела, образувани под въздействието на ендогенни стимули:

1. Антифосфолипидни антитела ин витро fosfolipidzavisimye удължаване реакция коагулация чрез въздействие върху Са ²⁺ - зависимо свързване на протромбина и фактор Ха, Va време на монтажа комплекс протромбинов активатор (протромбиназата) - лупус антикоагулант (LA);
2. Антифосфолипидни антитела, които се определят чрез имунологични тестове, базирани на кардиолипин - антикардиолипинови антитела (AKA).

Автоантитела към фосфолипиди могат да се появят под въздействието на екзогенни и ендогенни стимули. Екзогенните стимули са свързани предимно с инфекциозни антигени, те водят до образуването на преходни антитела, които не причиняват тромбоемболични нарушения. Пример за такива екзогенни антифосфолипидни антитела са антителата, открити от реакцията на Wasserman.

Антителата, продуцирани от ендогенни стимули, са свързани с нарушена ендотелиална хемостаза. Тези антифосфолипидни антитела причиняват тромбоемболични заболявания често са свързани с инсулти, инфаркти в младите хора, с останалите тромбоза и тромбоемболия, развитие синдром Snedona. Обяснението за това явление е получена през последните години, когато определя, че свързването на антителата, присъстващи в серума на автоимунни пациенти, но не-инфекциозни заболявания, кардиолипин, изисква плазмен компонент (кофактор), което се идентифицира като бета-1-гликопротеин бета1- GP-1). В по-подробно изследване на това явление, учените са показали, че антитела срещу кардиолипин изолиран от серума на пациенти с автоимунни заболявания, реагират с кардиолипин само в присъствието на UGP-1, докато свързването на антитела срещу кардиолипин (АКА), синтезирано в пациенти с различни инфекциозни заболявания ( малария, инфекциозна мононуклеоза, туберкулоза, хепатит а и сифилис), не изисква кофактор в системата. Освен това, добавянето на бета 2 GP-1 в някои случаи да инхибира взаимодействието серуми на пациенти с инфекциозни заболявания кардиолипин. В клиничен анализ на резултатите се оказа, че развитието на тромботични усложнения, свързани със синтезата на коензима зависим антитела срещу кардиолипин на. Въпреки това, други данни, дори при пациенти с антифосфолипиден синдром, въпреки присъствието на бета2-GP-1, способността на антителата да фосфолипиди (AFA) се причинява да взаимодействат с кардиолипин и други фактори. По този начин, свързване на антитела с нисък афинитет антифосфолипиден кардиолипин е до голяма степен зависи от присъствието на кофактор система, отколкото е необходимо в случай на присъствието в серума на пациенти с висок авидитет антитела. Напротив, А. Е. Gharavi (1992) подчертава, че кофакторната зависимост е характерна за високо антитела. Преди, в серумите проучване пациенти с антифосфолипиден синдром е показано, че те са в серума, освен антифосфолипидни антитела съдържат голямо разнообразие от фосфолипидни-свързващи протеини, реагиращи с анионни фосфолипиди (аполипопротеини, lipocortin, плацентата антикоагулантен протеин, коагулационни инхибитори, С-реактивен протеин и др.).

Тези данни предполагат наличието на най-малко две популации на свързващ кардиолипин антитела. Някои от тях ( "инфекциозни" антитела) имат способността да разпознават директно отрицателно заредени фосфолипиди епитопи, докато други ( "автоимунни" антитела) взаимодействат със сложна епитоп състояща izfosfolipida и бета2-GP-1, и евентуално други fosfolipidsvyazyvayuschih протеини.

Развитието на тромботичните усложнения е свързано със синтеза на "автоимунни" (зависими от кофакторите) антитела.

В акушерската практика голямо значение има антикоагулантът на лупуса. Смята се, че идентификацията на лупус антикоагулант в кръвта е качествен експресия на действия на определени нива на автоантитела фосфолипидни (кардиолипин, фосфатидилетанол, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, fosfatidilinazitol, fosfotidilovaya киселина) за хемостаза.

Изключително интересен подход при интерпретирането на имунологичните аспекти на спонтанните аборти е представен в произведенията на А. Биър и Дж. Квак (1999, 2000). Авторите разграничават 5 категории имунни нарушения, които са причина за обичайния спонтанен аборт, инфекциите на IVF и някои форми на безплодие.

1. I категория - съвместимостта на съпрузите на системата HLA и свързването на сега познатите антигени на системата HLA с репродуктивна вреда. Съвместимостта с HLA, според авторите, води до неефективна "камуфлаж" на плацентата и я прави достъпна за имунната атака на майката.
2. II категория - антифосфолипиден синдром, свързан с циркулацията на антифосфолипидни антитела. Честотата на антифосфолипидния синдром при пациентите с обичаен аборт е 27-42%. Патогенетичната основа на неуспешното завършване на бременността с APS е тромботичните усложнения, възникващи на нивото на утророплацентарния басейн. Освен това фосфотидилсеринът и фосфотидилетаноламинът играят важна роля в процеса на имплантиране като "молекулно адхезивно средство". В присъствието на антитела към тези фосфолипиди, диференциацията на цитотрофобласта в синцитиотрофобласт може да бъде нарушена, което води до смърт на бременността в ранните стадии.
3. ІІІ категория имунологични разстройства включват антинуклеарни, антихистонови антитела, които представляват 22% от спонтанните аборти на имунна генезия. Ако тези антитела са налице, може да няма прояви на автоимунни заболявания, но в плацентата се откриват възпалителни промени.
4. IV категория - наличие на антитеспермични антитела. Тази категория имунологични нарушения се проявява при 10% от пациентите с обичайните спонтанни аборти и безплодие. Антиспермните антитела се откриват, когато жените имат антифосфолипидни антитела към серин или етаноламин.
5. V категория - най-тежката, за нея носи 45% от жените с неуспех IVF с нарушение на имплантацията. В тази категория се разграничават няколко раздела.

Раздел 1 е свързан с увеличаване на съдържанието на естествен убиец CD 56 в кръвта над 12%. Според авторите, с увеличение на CD 56 + над 18% - винаги смъртта на ембриона. Този тип клетки се определя както в кръвта, така и в ендометриума. В допълнение към цитотоксичната функция, те синтезират провъзпалителни цитокини, включително TNFa. В резултат на излишък на провъзпалителни цитокини нарушени имплантация процеси, увреждане настъпва трофобластни клетки с последващо развитие на трофобластна болест, плацентата и смърт на ембриона / плода (подобно на данни, получени от други автори).

Втората част от категория V е свързана с активирането на CD19 + 5 + клетки. Нивото над 10% се счита за патологично. Основното значение на тези клетки е свързано с производството на антитела към хормони, които са от решаващо значение за нормалното развитие на бременността: естрадиол, прогестерон, хорион гонадотропин. В допълнение, може да има антитела към хормони на щитовидната жлеза, хормони на растежа. В патологична активиране на CD 19 + 5 + развива лутеалната фаза недостатъчност, недостатъчен отговор на синдром на овулацията стимулация "устойчив на яйчниците" преждевременно "стареене" на яйчниците, преждевременна менопауза. В допълнение към директното засягане на изброените хормони с прекомерна активност на тези клетки, липсват подготвителни реакции за имплантиране в ендометриума и в миометриума, а по-късно и в децидуалната тъкан. Това се проявява при възпалителни и некротични процеси в decidua, в нарушение на образуването на фибриноиди, при прекомерно отлагане на фибрин.

Секция 3 е свързана с високо съдържание на CD 19 + 5 + клетки, които продуцират антитела срещу невротрансмитери. Включително серотонин, ендорфини и енкефалини. Тези антитела допринасят за овариалната резистентност към стимулиране, засягат развитието на миометриума, допринасят за намаляване на кръвообращението в матката по време на имплантацията. Ако тези антитела са налице, пациентите могат да имат депресия, фибромиалгия, нарушение на съня, паническо разстройство.

Подобен диференциран подход ни позволява да разглеждаме индивидуално решаването на проблема за ролята на различните имунни аспекти в генезиса на обичайната загуба на бременност. За съжаление, такова ясно разделение в клиничната практика не работи. Най-често пациентите с антифосфолипиден синдром могат да имат антитела срещу HCG и антитироидни антитела и т.н.

През последните години проблемът с алоимунните отношения по отношение на съвместимостта с антигени на HLA системата е много обсъден. Много изследователи поставят под въпрос съществуването на този проблем, като се има предвид, че HLA антигените не се експресират върху трофобласта. Проучванията по този проблем бяха повдигнати още през 70-те години. Редица изследователи вярват, че левкоцитната сенсибилизация като еритроцитите е придружена от спонтанен аборт на бременността. С бременността на Rhesus и ABO-конфликта най-честата усложнение на бременността е заплахата от прекъсването й. Но дори без повишена чувствителност заплахата от прекъсване е най-честата усложнение. Дори при тежко увреждане на плода и смъртта му от хемолитична болест, прекратяването на бременността често не се случва спонтанно. Работата, извършена от нас през годините са показали, че обичайното спонтанен аборт, обикновено, без пряка връзка с етиологичната Rh и АВО сенсибилизация. Честите прекъсвания, особено в периода след 7-8 седмици (времето на появата на фактора Rh в плода), може да доведе до появата на чувствителност, което усложнява протичането на бременността. При провеждането на такава бременност има сложни проблеми. Дали това е необходимо да се изследва и лекува обичайното спонтанен аборт, ако Rh сенсибилизация на пациента, така че да продължи бременността в ранен стадий, може да бъде получено от плода на оточна форма на хемолитична болест в по-късните си периоди.

В литературата се отделя специално внимание на въпроса за ролята на хистосъвместимите антигени при спонтанен аборт. Вероятността от алосензитизация на майчиния организъм към плодови левкоцитни антигени е достатъчно висока, предвид ранното им образуване и способността им да проникнат в плацентата. Въпросът за етиологичната роля на левкоцитната сенсибилизация се счита за изключително противоречив. Много изследователи етиологично свързват левко-чувствителността с аборт и препоръчват имуносупресивна терапия.

Анализът на данните показва, че при здрави жени мултипарна antileykotsitarnaya сенсибилизация се случва много по-често, отколкото при жени с повтарящи се спонтанни аборти (съответно 33,6% и 14,9%). Това разкрива редица функции: жените, които са имали многоплодни бременности завършиха нормално раждане leykosensibilizatsiya е 4 пъти по-голяма вероятност, отколкото тези, които прекъсната бременност предизвикан аборт (съответно 33,6% срещу 7,2%). Честото откриване на тези антитела в кръвта на здрави, многопосочни жени свидетелства за безвредността им за репродуктивните процеси. От друга страна, увеличаването на честотата на поява на кръв при здрави жени и leukoagglutinating лимфоцитотоксични антитела като по-нормална бременност, раждане прекратен, а показва, физиологическото от патологично значение даден вид izosensibilizatsii. Продукти protivoleykotsitarnyh антитела е естествен процес, тъй като плодовете трябва да съдържа трансплантационни антигени, които не са съвместими с майка си, и те като че ли да се предпази плода от увреждащото действие на имунните клетки на майката.

Според изследванията, когато се изследват показателите за клетъчен имунитет при бременни жени с аборт, не е било възможно да се открият значителни разлики в тях от жените с физиологична бременност. Значение с реакция фитохемаглутинин бластна трансформация, интензитетът на blasttransformation реакция на лимфоцити в смесена култура, съдържанието на серумния имуноглобулин не са статистически различни. В същото време, при спонтанен аборт, серумът на жените значително по-често стимулира клетъчния имунитет, а серумният блокиращ фактор се открива при неусложнена бременност. Във физиологичния ход на бременността 83.3% от жените са диагностицирани с чувствителност на лимфоцити към фетални антигени. При бременни жени с обичайни спонтанни аборти, сенсибилизирането на клетките е по-слабо и по-рядко, блокиращият ефект на серума обикновено липсва.

Разкритите различия показват отслабване на блокиращите свойства на серума на бременни жени с застрашаващ спонтанен аборт. Очевидно, имунорегулаторните свойства на кръвния серум играят решаваща роля в развитието на бременността. При намаляване на блокиращите свойства на серума се активират механизмите, водещи до аборт. Подобни данни са получени от много изследователи.

Тази теория за ролята на блокиращите свойства на серума при поддържането на бременността не се признава от много изследователи. Основната им мотивация е, че има жени с нормална бременност, които нямат блокиращи антитела.

Освен това, методите за определяне на блокиращите антитела не са стандартизирани и имат ниска чувствителност, така че да могат да получат сходни резултати точно и в различни лаборатории. Откриването на блокиращи антитела чрез реакцията на смесена култура на лимфоцити също има редица дефекти:

1. Променливост на отговорите между различни пациенти и дори същите, но провеждани в различно време;
2. трудности при оценката на степента на потискане по отношение на блокиращата активност;
3. чувствителността на метода е неизвестна;
4. Няма стандартизация на метода и стандартите за оценка на резултата;
5. Няма единствен метод за тълкуване на данни.

Въпреки това много групи изследователи смятат този проблем за имунологични фактори за спонтанен аборт. Счита се, че блокиращите антитела могат да действат по няколко начина. Те могат да бъдат насочени срещу антиген-специфични рецептори върху майчините лимфоцити, което предотвратява тяхната реакция към антигените на фетоплацентната тъкан; или те могат да реагират с антигени на фетоплацентна тъкан и да блокират разпознаването им от майчините лимфоцити. Счита се също, че блокиращите антитела са анти-идиотипни антитела, насочени срещу антиген-специфични страни (идиоти) на други антитела, т.е. Рецепторни антигени на повърхността на Т-лимфоцитите могат да бъдат свързани и следователно да предотвратят тяхното действие срещу ембриона. Има доказателства, че те могат да бъдат свързани с анти-HLA-DR антигени и с анти-Fc рецепторни антитела.

В допълнение към блокирането на антитела има доказателства за ролята на лимфоцитните антитела срещу лимфоцитите на съпруга. Повечето изследователи вярват, че те, както и блокирането на антитела, са последица от обикновено настъпващата бременност. При 20% те се откриват след първата нормална бременност, а 64% от тях имат много и успешно дават жени. При жените със спонтанен аборт те са много по-рядко срещани (от 9 до 23%).

Заедно с това има и произведения, които показват, че наличието на неутрофилни специфични антитела срещу бащите антигени в майката може да бъде придружено от тежка неутропения в плода. Неутрофилните специфични антигени NA1, NA2, NB1 и NC1 се характеризират първо с Lalezari et al. (1960). Други антигени на неутрофилите NB2, ND1, NE1 са открити от Lalezari et al. (1971), Verheugt F. Et al. (1978), ClaasF. Et al. (1979) съответно.

N антигените са независими от други антигени, присъстващи на повърхността на неутрофили, като HLAf. Най-значимите антигени, които причиняват продуцирането на антитела, са NA1 и NB1 антигени. Честотата на откриване на неутрофилни специфични антитела варира в различни изследвания от 0,2% до 20%. Тази разлика се дължи на факта, че едва наскоро са имали методи за откриване на тези антитела и защото тежката неутропения при кърмачета е рядка. Най-често тези деца развиват ранна инфекция и много бързо стават сепсис. Ето защо авторите препоръчват при всички новородени с неясна неутропения, особено при недоносени деца, да провеждат кръвни изследвания на майката за наличие на антитела към неутрофили. При майката наличието на антитела към неутрофилите не води до неутропения, подобна на Rh антителата, при условие че те не са автоимунни.

E жени с аборт могат да бъдат открити антитела срещу собствените си лимфоцити - лимфоцитотоксични автоантитела, че при жени с повтарящи се загуби на бременност, открити в 20,5% от случаите, докато при физиологична бременност, те не са открити.

Намаляването на блокиращите свойства на серума е свързано със съвместимостта на съпрузите с антигени на системата HLA (човешки лейкоцитиангени). HLA система или старото име "главния хистосъвместим комплекс" означава група от гени, протеини, които служат като маркери за идентичността на различни клетъчната повърхност, с която Т лимфоцити взаимодействат чрез техните собствени рецептори в имунния отговор. За първи път те бяха открити в реакцията на отхвърляне на трансплантацията. HLA се състои от група от класове I, II и III, разположени на 6-ия хромозом. Тази система има огромен полиморфизъм и само в една хромозома, броят на възможните комбинации от гени е 3x10 ⁶.

HLA клас I включва HLA-AB и -C loci - тези гени представляват семейство от пептиди, които реагират с Т-цитотоксични (CD8 +) клетки.

Към втория клас се включват локуси HU \ DP, -DQ и DR - те главно взаимодействат с T-помощници (CD4 +). Клас от гени от клас III играе основна роля в възпалителните процеси, съдържа алели на компонентите на комплемента С2, С4 и Bf (фактор на свойството), както и TNF (тумор некрозисфактор) и редица изоензими. В допълнение, наскоро беше открито, че молекулите клас I също взаимодействат с NK клетките, предотвратявайки лизирането на клетките.

Голяма група от имуноглобулин-подобни рецептори на NK клетки, намерени на хромозом 19 - т.нар некласически локуси HLA-E, -F, и G. Те също са включени в имунните реакции и мястото на HLA-G се експресира върху плода трофобласти.

Алеличните варианти на гени имат различна честота на възникване. Симптомът на честотата на алелите се използва като генетичен маркер на редица патологични състояния.

През последните години се изследват интензивно връзките на системата HLA с различни заболявания. Така се установява, че автоимунни заболявания като артрит, болест на Ройтерс в 95% се наблюдават при пациенти с алел HLA B27, т.е. Почти 20 пъти по-често от този антиген се наблюдава при популацията.

При 86,4% от пациентите с антифосфолипиден синдром се определя HLA DQ4. Ако имате съпруг HLA DQ 201 - в 50% от случаите ще бъдете съпруг.

В присъствието на HLA В14, съпрузите трябва да бъдат изследвани за наличие на ген на адреногениталния синдром; при HLA B18 вероятността за дете с аномалии на развитие е висока.

Когато обичайно спонтанен аборт значително повишаване на честотата на някои HLA-алели и фенотипове: А19, В8, В13, В15, В35, DR5, DR7 тяхната честота е 19%, 9.5%, 19%, 17.5%, 22.2% , 69,6% и 39,1% спрямо 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% и 22,7%, съответно при жени с неусложнена бременност.

В допълнение към HLA фенотипа, много изследователи вярват, че съвместимостта на съпрузите с антигени HLA играе много голяма роля. Основната идея е, че когато съвместимостта с HLA системата не развива антитела, които играят ролята на блокиращ фактор. Ако съпрузите са съвместими с повече от 2 HLA антигена, рискът от спонтанен аборт е почти 100%.

Съвместимостта на съпрузите в системата на HLA и нейното значение за размножаването за дълго време остава в областта на вниманието на имунологичните специалисти и акушерките. Има цяла линия на изследване на ролята на лимфоцитотерапията при лечението на обичайния спонтанен аборт, използвайки лимфоцитите на бащата или донора или и двете. Има много поддръжници на тази терапия.

В същото време има много противници на тази терапия, които вярват, че съвместимостта е малко вероятно да играе роля, а лимфоцитната терапия не дава същия ефект като този на привържениците на тази терапия.

Различни резултати се получават от методологически различни подходи за решаване на този проблем: различни групи пациенти, различни количества инжектирани лимфоцити, различни периоди на бременност, при които се прилага терапия и т.н.

В литературата все още има оригинална гледна точка за системата HLA Според Chiristiansen OB et al. (1996), съвместимостта на родителските антигени може да бъде от неимунологичен произход. В експерименти върху мишки ембриони автори разкриха съществуването на рецесивен ген смъртоносно е тясно свързана с ембриони HLA мишка хомозиготни за определен HLA алел, умират в различни етапи на ембриогенезата. HLA подобен комплекс може да бъде и при хората. Ако е така, родителската HLA съвместимост може да бъде вторична, отразяваща хомозигозността на ембриона за HLA-свързания летален ген.

По-нататъшни изследвания в тази област ще позволят по-точно определяне на местоположението на HLA в репродуктивната система.

[1]