Хиперандрогенството като причина за спонтанен аборт

Сред хормоналните нарушения, които водят до спонтанен аборт, много голямо място се занимава с хиперандрогенизъм - патологично състояние, причинено от промени в секрецията и метаболизма на андрогените. Според многобройни проучвания, 46-77% от менструалните нередности, 60-74% от ендокринното безплодие и 21-32% от спонтанните аборти до известна степен се дължат на хиперандрогенизъм. Една от тежките последици от хипераандроизма е ендокринното безплодие. За спонтанен аборт характеризиращ се изтриват "некласически", "късно начало" форма хиперандрогенизъм които представляват най-голямата трудност при идентифициране на източника на излишните нива на андроген, оценка на патогенеза, диагноза и тактика.

Хиперандрогенността на надбъбречния произход - неговите "изтрити" форми са, според нашите данни, водещ фактор за спонтанен аборт при 30% от жените с хиперандрогенство. Кората на надбъбречната жлеза се състои от три зони; гломерулна зона, която произвежда алдостерон; кортикална зона, произвеждаща кортизол; ретикулярна зона, която генерира повече андрогени и в по-малка степен кортизол. В процеса на метаболизма, дефектът на ензимните системи причинява редица нарушения по пътищата на биосинтезата на хормоните, което води до натрупване на прекурсори над мястото на дефекта на ензимната система. Предавани чрез наследяване като автозомно повтарящи се черти, такива дефекти засягат различни ензими и причиняват недостиг на различна тежест, което води до различна тежест на клиничните прояви.

Основните андрогени, продуцирани от надбъбречните жлези, са DEA, DEA-C и андростендион. Те са слаби андрогени, но в телесните тъкани, особено мастните, те се превръщат в андрогени по-активни - тестостерон и дихидротестостерон и т.н.

Ако ролята на ACTH е ясно доказана за синтезата на кортизол и минералкортикоиди, тогава за синтеза на андрогени, освен ACTH все още има някои стимулиращи фактори.

Дексаметазон, напълно потиска производството на кортизол не е в състояние да намали нивата на андрогените под 20%, но въпреки това секреция на андрогени се потиска от дексаметазон по-бързо от кортизол и бързо възстановява, независимо от факта, че е налице пълно намаляване на тяхното ниво. Установено е, че пролактин участва в синтеза на андрогени, но не и кортизол и андростендион.

Инсулиноподобният растежен фактор очевидно стимулира нивото си в плазмата. Циркулиращи стероидни хормони са открити в плазмата свързан с протеини състояние - кортикостерон-свързващ глобулин (CBG или транскортин), тестостерон-свързващ глобулин (TeBg) и албумин. В свободна форма хормоните са в малко количество.

Некласически изтрити синдром форма адреногенитален започнат да се проявяват в зряла възраст и са напомня на синдром на поликистозните яйчници, но тези състояния трябва да бъдат диференцирани различни тактики.

Андрогените се екскретират в урината под формата на метаболити, обединени в групата на 17-кетостероидите. Чрез нивото на тези метаболити може да се прецени нивото на хиперандрогенезата, но не и техният източник.

Адренаният източник на андрогени е показан с високо ниво на 17а-хидроксипрогестерон и дехидроепиандростерон-сулфат в кръвта. При диагностицирането на това заболяване, настъпило в изтрита форма, има нужда от функционални тестове. Ако нивото на 17а-хидроксипрогестерон е над 500 ng / dl - не се извършват допълнителни тестове, диагнозата е ясна.

Когато нивото на 17 SNPs 200 нг / дл, но под 500 нг / дл се извършва с проба от АСТН (0.25 мл АСТН (sinakten депо) на / в час - контрола). Ако нивото на 17а-хидроксипрогестерон увеличи повече от 1000 нг / дл, според някои източници в 236-392%, диагностициране на не-класически форми адреногенитален синдром може да бъде дефиниран.

Адреногенитален синдром е автозомно рецисивно заболяване и се предава по наследство чрез 21-хидроксилаза гени, разположени на късото рамо на хромозома 6 в зоната на HLA (главен комплекс за тъканна съвместимост). Понастоящем хидроксилазният ген 21 е означен с термина CUR21 и неговата хомогенност е псевдоген на CUR21P.

Тясната връзка между гените на 21-хидроксилазата и HLA системата (В14.Б35) прави възможно идентифицирането на възможни носители на активни гени от тази патология в рискови семейства.

Това подсказва, че траекторията на алелни варианти на дефицит на 21-хидроксилаза определя различните степени на дефицит, което води до фенотипно различни форми (класически, скрити или изтрити) на заболяването.

Когато справяне 11 бета-хидроксилаза - ензимът, отговорен за превръщането на 11-дезоксикортизол на кортизол и кортикостерон в deoksikortikosterona - намалено производство на кортизол и повишено ниво компенсаторна АСТН и увеличава производството и deoksikortikosterona дезоксикортизол, DHEA и андростендион.

Болестта може да се появи в детеродна възраст със заличаване на проявите й и се характеризира с хирзутизъм, менструални нередности. В класическата форма на заболяването се характеризира с много ранно начало, понякога от раждането (solteryayuschaya образуват адреногенитален синдром), тежка вирилизация, хипертония, и често се придружават от миопатия, ретинопатия. Генът на 11-хидроксилазата е разположен на дългата ръка на хромозома 8 и не е намерена връзка с HLA системата.

Всички пациенти повишиха съдържанието на андрогени и дезоксикортизол в плазмата, особено след стимулиране в проба с ACTH.

Недостигът на 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназа случва рядко, но този ензим участва в метаболизма и надбъбречните жлези и яйчниците и е отговорен за синтеза на прогестерон от прегненолон. В случай на дефицит на този ензим, продукцията на кортизол се нарушава и излишъкът от прегненолон се превръща в дехидроепиандростерон.

В случай на частично дефект на системата при възрастни жени може да бъде леко хирзутизъм (DHEA и DHEA-S слаби андрогени), но има менструални смущения, наподобяващи нарушения в синдром на поликистозни яйчници.

Тази форма на адреногенитален синдром се наблюдава главно при надбъбречните тумори. По-често туморът засяга една надбъбречна жлеза, поради което производството на кортизол и ACTH се поддържа в състояние на равновесие.

В случай на хиперплазия зона ретикуларис на надбъбречната кора или тумор образуването в нея, което води до атрофия на другите слоеве на надбъбречната жлеза, адреногенитален синдром може да бъде свързана с болестта на Адисон - първична надбъбречна недостатъчност. При хиперплазия на ретикуларните и фасцикуларните зони се развива адреногенитален синдром и синдром на Кушинг.

Обаче такива тежки заболявания за спонтанен аборт не са характерни.

Механизмът на аборт на изтрити форми на адреногенитален синдром, причинени от нарушение на хормон метаболизъм, присъствието на дефектен ановулация и втората фаза на менструалния цикъл, която е клинично проявление на изтрита форма адреногенитален синдром. При класическата форма на заболяването се наблюдава аменорея и безплодие.

Пациенти с повтарящи се спонтанни аборти с надбъбречна форма хиперандрогенизъм наблюдават повишени нива на 17-OP, 17KS и DEA, което показва нарушение на стероидогенезата от тип късно има адреногенитален синдром с дефицит на 21-хидроксилаза. След проба с дексаметазон показва значително намаление (съответно 80,9%, 92%, 75,8% и 90%) 17KS нива на DEA, 17-OD и кортизол. Неадекватно увеличение (до 236-392%) кортизол, DHEA, 17-OP след теста с АСТН не изразено при жени с признаци на хиперандрогения и леко променена базалните нива на хормона разкриват скритите форми на надбъбречната хиперандрогения генезис. В 90,5% от пациентите в тази група имаше редовен менструален цикъл е двуфазна, хирзутизъм не експресира (броят girsutnoe 9,4 ± 0,6), т.е. Клиничните прояви на хиперандрогенизма са слабо изразени. 76,2% от пациентите са имали анамнеза за обичайно спонтанен аборт, а 23,8% са имали вторично безплодие.

Яйчниците хиперандрогения генезис - синдром на поликистозните яйчници диагностицирана при само 12.1% от кандидатите на Министерството на спонтанен аборт поради прекъсването на бременността в историята след успешно лечение на безплодие.

Поради усложнената бременността при тези пациенти, ние решихме да останете на тази форма на хиперандрогения, въпреки че е характерна черта - безплодие, нередовна менструация, докато аменорея, хирзутизъм. Основният източник на хиперпродукция на андрогени в тази група пациенти са яйчниците. Нарушената регулация цитохром P450c17-андроген-образуващият ензим в яйчниците и надбъбречните жлези, както изглежда, е централната патогенен механизъм за развитието на синдром на поликистозни яйчници.

Причините за образуването на синдрома на поликистозните яйчници остават неясни. Смята се, че тази болест започва с adrenarche. По време на стимулация настъпва adrenarche зона ретикуларис на надбъбречната кора (сравнимо с това, което се случва при стрес), което води до повишена секреция на надбъбречните андрогени и, следователно, повишено образуване на естрогени в периферията (мастна тъкан, кожа). Повишените нива на естроген нарушават съотношението LH / FSH, което стимулира яйчниците да произвеждат андрогени. Андрогенната основа на този синдром се премества от надбъбречната жлеза до яйчниците. Нарушаването на андроген секреция от надбъбречната кора наблюдава при 50% от пациентите със синдром на поликистозни яйчници, и тази смесена форма на хиперандрогенизъм възниква най-често в клиниката по време на изследване на жените с аборт и хиперандрогенизъм.

Има данни за наследствеността на синдрома на поликистозните яйчници, като патология, свързана с Х хромозомата.

Този синдром не е свързан с нарушения в системата на хипоталамус-хипофизата-яйчник. В резултат на ароматизиране в периферните тъкани на прекомерно производство на андрогени, нивото на естрогени, главно естрон, се увеличава, съотношението на EVE, се нарушава. Чрез механизма за обратна връзка нивото на FSH се инхибира и съответно се повишава нивото на LH, което води до допълнително стимулиране на андрогените. При наличието на високо ниво на андрогени започва много ранна атрезия на фоликулите. Атрезия на фоликулите води до намаляване на FSH и увеличаване на LH. В този случай се наблюдава увеличаване на импулсната секреция на GnRH, причинена от намаляването на производството на прогестерон и дисоциацията на опиоид-допаминергичните инхибиторни ефекти. Повишеното ниво на естроген, което не претърпява циклични промени, причинява самостоятелно поддържащо състояние на хронична ановулация.

Приблизително половината от пациентите с хиперандрогения на генерирането на яйчниците имат затлъстяване. Тези пациенти често имат хиперинсулинемия и инсулинова резистентност, но това се дължи по-скоро на затлъстяване, отколкото на хиперандрогенност. Инсулинът променя стероидогенезата независимо от секрецията на гонадотропини в синдрома на поликистозните яйчници. Инсулин и инсулин-подобен растежен фактор I присъства в овариални клетки от строма и специфичен дефект (намалена autofosforilyatsii), наблюдавани при 50% от пациентите със синдром на поликистозни яйчници в свързването на инсулинови рецептори. В тази връзка, пациентите с синдром на поликистозните яйчници често развиват диабет, а по време на бременност е необходим контрол на глюкозния толеранс. Нормализирането на метаболизма на въглехидратите може да бъде с намаление на телесното тегло, докато нивото на андрогените намалява.

Диагнозата на синдрома на поликистозните яйчници се основава на публикувани клинични, хормонални и ултразвукови данни. Според изследването при пациентите с синдром на поликистозните яйчници проявите на андрогенизация са по-изразени: коренният брой е 15,2 ± 0,6; повишен индекс на телесна маса (26,3 ± 0,8). Всички пациенти са имали олигоменорея, ановулация, значително понижение на генеративната функция (в историята на първичното безплодие и след прекъсната бременност при 64,7% - вторично безплодие).

Хормоналното изследване показва при всички пациенти висока концентрация на LH, T, повишаване на нивото на FSH. Когато ултразвук се наблюдава при 78.6% увеличение на яйчниците характеристика картина - увеличаване количество на яйчниците, стромален хиперплазия, над 10 atretichnyh фоликули размер от 5 до 10 mm, разположени по периферията по сгъсти капсула.

Смесена форма на хиперандрогенизъм - тази група пациенти е най-хетерогенната по отношение на хормоните (както и клиничните параметри). Сред контингента на жените с хиперандрогенизъм тази група е най-многобройна и възлиза на 57.9%. Характерна за тази група е значителното повишаване на нивото на DEA (p <0.001) и леката хиперпролактинемия (р <0.001). В сравнение с хормонални параметри при жени с надбъбречна хиперандрогенизъм при пациенти със смесено отсъства значително увеличение в 17-OD и 17KS екскреция се повишава само 51.3% от жените. Отличителна черта в съдържанието на хормони от пациенти с хиперандрогенност на яйчниците е умерено повишение на LH при нормални стойности на FSH, при 1/3 пациентите е намалено съдържанието на FSH.

Клиничната картина при пациенти със смесена форма на хиперундрогенност включва симптоми, характерни за пациенти с хипер андрогенност на надбъбречните жлези и яйчниците. При 49.9% от жените е нарушена менструалния цикъл (олигоморея, аменорея), ановулация и безплодие. Според ултразвук, 46,1% от пациентите в тази група са имали яйчници, а 69,2% са имали малки кистозни промени, характерни за синдрома на поликистозните яйчници.

Броят на фетуса (18,3 ± 1,0) и телесното тегло (26,5 ± 0,7) при пациенти с повишено ниво на 17С са значително по-високи от тези при жените от тази група с нормално 17С ниво. Повечето пациенти (96%) са имали промени в ЕЕГ, 60,6% са имали промени в краниограмите. При всеки втори пациент се наблюдават стресови ситуации, наранявания и висок инфекциозен индекс.

Използване на проба с дексамвтазон и хорион гонадотропинразкрива смесен източник на излишък от андроген: тенденция за увеличаване на нивото на 17KS, значително увеличаване на тестостерон и 17-oksiprogesteronaposle ЧХГ стимулация при пациенти, получаващи дексаметазон.

Тези медицински генетични проучвания при жени с хиперандрогенизъм, показаха, че 14.3% от жените с надбъбречните и смесени форми на хиперандрогенизъм бяха идентифицирани фамилни форми на репродуктивни нарушения и хирзутизъм. Роднини на пациенти с тези форми на хиперандрогенизъм сравнени с данни за населението показаха повишена честота на безплодие 4 пъти, спонтанен аборт - 10 пъти, менструални нарушения - в 11 пъти, и хирзутизъм - 14 пъти. При пациентите с овариална форма на хиперандрогенност генетичният характер на заболяването е по-слабо изразен. Въпреки това, 50% от пациентите родословие е обременен хирзутизъм, менструални нарушения, спонтанен аборт, както и вродени дефекти.

Комплексът на клинико-хормонално проучвания при пациенти с различни форми на хиперандрогенизъм страдание спонтанен аборт, показва, че тези форми, По-същество проява на клинични полиморфизъм единични патологии, който зависи от дължината и дебелината на патологичния процес, и притежаващи най-основната си един основната причина - нарушение хипоталамо-хипофизарно-надбъбречни-овариални взаимоотношения в различните етапи на развитие на женското тяло. Значителна роля в генезиса на тези нарушения принадлежи към екологичните фактори (различни болестни, инфекции, травми, психо-емоционален стрес и т.н.), които са за задействане на изпълнението на патологичния процес при пациенти с анамнеза за генетична основа. Според получените данни пациентите с надбъбречна хиперандрогенност могат да бъдат отнесени към началния стадий на заболяването. Това се доказва от характеристики на клиничната и хормоналния статус със значително по-симптоматично андрогенизация, висока честота рехабилитирани пациенти. С задълбочаване на нарушения в системата на хипоталамус-хипофиза-надбъбречна ос в патологичния процес участва яйчниците с повишаването на техните структурни и функционални нарушения, което води до образуването на по-тежки смесени форми на патология, представляващи значителни трудности в диагностиката и лечението, и много големи трудности в управлението на бременност в този контингент от пациенти.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]