Създаден е първият човешки минимозък с функционираща кръвно-мозъчна бариера

Ново изследване на екип, ръководен от експерти от Cincinnati Children's, създаде първия в света миничовешки мозък с напълно функционална кръвно-мозъчна бариера (BBB).

Този значителен пробив, публикуван в списанието Cell Stem Cell, обещава да ускори разбирането и да подобри лечението на широк спектър от мозъчни заболявания, включително инсулт, мозъчно-съдови заболявания, рак на мозъка, болест на Алцхаймер, болест на Хънтингтън, болест на Паркинсон и други невродегенеративни състояния.

„Липсата на автентичен човешки BBB модел е основна пречка в изследването на неврологичните заболявания“, каза водещият автор на изследването д-р Ziyuan Guo.

„Нашият пробив включва генерирането на човешки BBB органоиди от човешки плурипотентни стволови клетки, имитиращи човешкото невроваскуларно развитие, за да се създаде точно представяне на бариерата в растящата, функционираща мозъчна тъкан. Това е важен напредък, тъй като животинските модели, които използваме в момента не отразяват точно развитието на човешкия мозък и функционалността на BBB."

Какво представлява кръвно-мозъчната бариера?

За разлика от останалата част от нашето тяло, кръвоносните съдове в мозъка имат допълнителен слой от плътно опаковани клетки, които рязко ограничават размера на молекулите, които могат да преминат от кръвния поток в централната нервна система (ЦНС).

Правилно функциониращата бариера поддържа здравето на мозъка, като предотвратява навлизането на вредни вещества, като същевременно позволява на жизненоважни хранителни вещества да достигнат до мозъка. Същата тази бариера обаче пречи на много потенциално полезни лекарства да достигнат до мозъка. В допълнение, няколко неврологични разстройства се причиняват или влошават, когато BBB не се образува правилно или започне да се разпада.

Значителни разлики между човешкия и животинския мозък означават, че много обещаващи нови лекарства, разработени с помощта на животински модели, по-късно не успяват да се представят според очакванията при изпитвания върху хора.

„Сега, чрез биоинженерство на стволови клетки, ние разработихме иновативна платформа, базирана на човешки стволови клетки, която ни позволява да изучаваме сложните механизми, които управляват функцията и дисфункцията на BBB. Това предоставя безпрецедентни възможности за откриване на нови лекарства и терапевтични интервенции, “, казва Гуо.

Преодоляване на дългогодишен проблем

Изследователски екипи по целия свят се надпреварват да разработят мозъчни органоиди – малки, нарастващи 3D структури, които имитират ранните етапи на формиране на мозъка. За разлика от клетките, отглеждани в плоска лабораторна чиния, клетките на органоидите са свързани помежду си. Те се самоорганизират в сферични форми и „комуникират“ помежду си, точно както правят човешките клетки по време на ембрионалното развитие.

Cincinnati Children's е лидер в разработването на други видове органоиди, включително първите в света функционални чревни, стомашни и езофагеални органоиди. Но досега нито един изследователски център не е успял да създаде мозъчен органоид, съдържащ специален бариерен слой, открит в кръвоносните съдове на човешкия мозък.

Наричаме ги новите модели „BBB assembloids“

Изследователският екип нарече новия си модел „BBB assembloids“. Името им отразява постижението, което направи този пробив възможен. Тези асембелоиди съчетават два различни вида органоиди: мозъчни органоиди, които възпроизвеждат човешка мозъчна тъкан, и органоиди на кръвоносни съдове, които имитират съдови структури.

Процесът на комбиниране започна с мозъчни органоиди с диаметър 3-4 милиметра и органоиди на кръвоносни съдове с диаметър около 1 милиметър. В продължение на около месец тези отделни структури се сляха в една сфера с диаметър малко над 4 милиметра (около 1/8 инча или приблизително с размера на сусамово семе).

Описание на изображението: Процесът на сливане на два вида органоиди за създаване на човешки мозъчен органоид, който включва кръвно-мозъчната бариера. Кредит: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Тези интегрирани органоиди обобщават много от сложните невроваскуларни взаимодействия, наблюдавани в човешкия мозък, но те не са пълни модели на мозъка. Например тъканта не съдържа имунни клетки и няма връзки с останалата част от нервната система на тялото.

Изследователските екипи на Cincinnati Children's постигнаха друг напредък в сливането и наслояването на органоиди от различни видове клетки, за да създадат по-сложни „органоиди от следващо поколение“. Тези постижения са помогнали за информиране на нова работа за създаване на мозъчни органоиди.

Важно е да се отбележи, че BBB асамблеидите могат да се отглеждат с помощта на невротипични човешки стволови клетки или стволови клетки от хора с определени мозъчни заболявания, като по този начин отразяват генни варианти и други състояния, които могат да доведат до дисфункция на кръвно-мозъчната бариера. p>

Първоначално доказателство за концепцията

За да демонстрира потенциалната полезност на новите асамблеиди, изследователският екип използва линия от стволови клетки, получена от пациент, за да създаде асамблеиди, които точно рекапитулират ключови характеристики на рядко състояние на мозъка, наречено церебрална кавернозна малформация.

Това генетично заболяване, характеризиращо се с нарушаване целостта на кръвно-мозъчната бариера, води до образуването на клъстери от необичайни кръвоносни съдове в мозъка, които често приличат на малини на външен вид. Разстройството значително повишава риска от инсулт.

„Нашият модел възпроизвежда точно фенотипа на заболяването, предоставяйки нови прозрения за молекулярната и клетъчната патология на мозъчно-съдовите заболявания“, казва Гуо.

Потенциални приложения

Съавторите виждат много потенциални приложения за асамблелоидите на BBB:

• Персонализиран скрининг на лекарства: Извлечените от пациенти BBB асамблеиди могат да служат като аватари за адаптиране на терапии към пациенти въз основа на техните уникални генетични и молекулярни профили.
• Моделиране на заболяване: Редица невроваскуларни разстройства, включително редки и генетично сложни състояния, нямат добри моделни системи за изследване. Успехът в създаването на BBB модули може да ускори развитието на модели на човешки мозъчни тъкани за повече условия.
• Откриване на лекарства с висока производителност: Увеличаването на производството на асембилоиди може да позволи по-точен и бърз анализ на това дали потенциалните лекарства за мозъка могат ефективно да преминат през BBB.
• Тестване на токсини в околната среда: Често базирани на системи от животински модели, асамблелоидите BBB могат да помогнат за оценка на токсичните ефекти на замърсители на околната среда, фармацевтични продукти и други химични съединения.
• Разработване на имунотерапии: Чрез изследване на ролята на BBB при невровъзпалителни и невродегенеративни заболявания, новите асамблелоиди могат да подпомогнат доставянето на имунни терапии към мозъка.
• Биоинженерство и изследване на биоматериали: Биомедицинските инженери и учените по материали могат да се възползват от лабораторния модел на BBB, за да тестват нови биоматериали, превозни средства за доставяне на лекарства и стратегии за тъканно инженерство.

„Като цяло асембелоидите BBB представляват революционна технология с широки последици за неврологията, откриването на лекарства и персонализираната медицина“, казва Гуо.