Създаден е първият човешки минимозък с функционална кръвно-мозъчна бариера

Ново изследване на екип, ръководен от експерти в Детската болница в Синсинати, доведе до създаването на първия в света човешки мини-мозък с напълно функционална кръвно-мозъчна бариера (КМБ).

Този значителен пробив, публикуван в списанието Cell Stem Cell, обещава да ускори разбирането и да подобри лечението на широк спектър от мозъчни заболявания, включително инсулт, мозъчно-съдова болест, рак на мозъка, болест на Алцхаймер, болест на Хънтингтън, болест на Паркинсон и други невродегенеративни състояния.

„Липсата на автентичен модел на човешки кръвно-мозъчен баритогрес (КМБ) е основна пречка при изучаването на неврологичните заболявания“, каза водещият автор на изследването д-р Дзиюан Гуо.

„Нашият пробив включва генерирането на човешки органоиди на кръвно-мозъчната бариера (КМБ) от човешки плурипотентни стволови клетки, имитиращи човешкото невроваскуларно развитие, за да се създаде точно представяне на бариерата в растящата, функционираща мозъчна тъкан. Това е важен напредък, защото животинските модели, които използваме в момента, не отразяват точно развитието на човешкия мозък и функционалността на КМБ.“

Какво представлява кръвно-мозъчната бариера?

За разлика от останалата част от тялото ни, кръвоносните съдове в мозъка имат допълнителен слой от плътно опаковани клетки, които рязко ограничават размера на молекулите, които могат да преминат от кръвния поток в централната нервна система (ЦНС).

Правилно функциониращата бариера поддържа мозъка здрав, като предотвратява навлизането на вредни вещества, като същевременно позволява на жизненоважни хранителни вещества да достигнат до мозъка. Същата тази бариера обаче предотвратява и навлизането на много потенциално полезни лекарства в мозъка. Освен това, няколко неврологични разстройства се причиняват или влошават, когато кръвно-мозъчната бариера (КМБ) не се образува правилно или започне да се разпада.

Значителните разлики между човешкия и животинския мозък доведоха до това, че много обещаващи нови лекарства, разработени с помощта на животински модели, по-късно не успяват да оправдаят очакванията, когато са тествани върху хора.

„Сега, чрез биоинженерство със стволови клетки, разработихме иновативна платформа, базирана на човешки стволови клетки, която ни позволява да изучаваме сложните механизми, управляващи функцията и дисфункцията на кръвно-мозъчната бариера (КМБ). Това предоставя безпрецедентни възможности за откриване на лекарства и терапевтични интервенции“, казва Гуо.

Преодоляване на дългогодишен проблем

Изследователски екипи по целия свят се надпреварват да разработват мозъчни органоиди - малки, растящи 3D структури, които имитират ранните етапи на формиране на мозъка. За разлика от клетките, отглеждани в плоска лабораторна чиния, органоидните клетки са свързани помежду си. Те се самоорганизират в сферични форми и „разговарят“ помежду си, точно както правят човешките клетки по време на ембрионалното развитие.

Детската болница в Синсинати е лидер в разработването на други видове органоиди, включително първите в света функционални чревни, стомашни и езофагеални органоиди. Но досега нито един изследователски център не е успял да създаде мозъчен органоид, който съдържа специалния бариерен слой, намиращ се в кръвоносните съдове на човешкия мозък.

Наричаме ги нови модели „BBB асемблоиди“

Изследователският екип нарече новия си модел „BBB асемблоиди“. Името им отразява постижението, което направи този пробив възможен. Тези асемблоиди съчетават два различни вида органоиди: мозъчни органоиди, които възпроизвеждат човешка мозъчна тъкан, и органоиди на кръвоносните съдове, които имитират съдови структури.

Процесът на комбиниране започна с мозъчни органоиди с диаметър 3-4 милиметра и органоиди на кръвоносни съдове с диаметър около 1 милиметър. В течение на около месец тези отделни структури се сляха в една сфера с диаметър малко над 4 милиметра (около 1/8 от инча или приблизително колкото сусамово семе).

Описание на изображението: Процесът на сливане на два вида органоиди за създаване на органоид на човешки мозък, който включва кръвно-мозъчната бариера. Снимка: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Тези интегрирани органоиди пресъздават много от сложните невроваскуларни взаимодействия, наблюдавани в човешкия мозък, но не са пълни модели на мозъка. Например, тъканта не съдържа имунни клетки и няма връзки с останалата част от нервната система на тялото.

Изследователските екипи на Детската болница в Синсинати са постигнали и други постижения в сливането и наслояването на органоиди от различни клетъчни типове, за да създадат по-сложни „органоиди от следващо поколение“. Тези постижения са помогнали за информирането на нова работа по създаването на мозъчни органоиди.

Важно е да се отбележи, че BBB комплексите могат да се отглеждат с помощта на невротипични човешки стволови клетки или стволови клетки от хора с определени мозъчни заболявания, като по този начин се отразяват генни варианти и други състояния, които могат да доведат до нарушена функция на кръвно-мозъчната бариера.

Първоначално доказателство за концепцията

За да демонстрират потенциалната полезност на новите асамблоиди, изследователският екип използва линия от стволови клетки, получени от пациенти, за да създаде асамблоиди, които точно възпроизвеждат ключови характеристики на рядко мозъчно състояние, наречено церебрална кавернозна малформация.

Това генетично заболяване, характеризиращо се с нарушаване на целостта на кръвно-мозъчната бариера, води до образуването на клъстери от анормални кръвоносни съдове в мозъка, които често наподобяват малини на външен вид. Разстройството значително увеличава риска от инсулт.

„Нашият модел точно рекапитулира фенотипа на заболяването, предоставяйки нови прозрения за молекулярната и клетъчната патология на цереброваскуларните заболявания“, казва Гуо.

Потенциални приложения

Съавторите виждат различни потенциални приложения за BBB сглобки:

• Персонализиран скрининг на лекарства: Получените от пациента BBB асембли могат да служат като аватари за адаптиране на терапията към пациентите въз основа на техните уникални генетични и молекулярни профили.
• Моделиране на заболявания: За редица невроваскуларни нарушения, включително редки и генетично сложни състояния, липсват добри моделни системи за изследвания. Успехът в създаването на BBB комплекси би могъл да ускори разработването на модели на човешка мозъчна тъкан за по-широк спектър от състояния.
• Високопроизводително откриване на лекарства: Увеличаването на производството на асамблоиди би могло да позволи по-точен и бърз анализ на това дали потенциалните мозъчни лекарства могат ефективно да преминат през кръвно-мозъчната бариера (КМБ).
• Тестване за екологични токсини: Често базирани на животински модели, BBB сглобките могат да помогнат за оценка на токсичните ефекти на замърсители на околната среда, фармацевтични продукти и други химични съединения.
• Разработване на имунотерапия: Чрез изследване на ролята на кръвно-мозъчната бариера (КМБ) при невровъзпалителни и невродегенеративни заболявания, нови структури могат да подпомогнат доставянето на имунни терапии до мозъка.
• Биоинженерство и изследвания на биоматериали: Биомедицинските инженери и учените по материали могат да се възползват от наличието на лабораторен модел на кръвно-мозъчна бариера (КББ), за да тестват нови биоматериали, средства за доставяне на лекарства и стратегии за тъканно инженерство.

„Като цяло, сглобките на BBB представляват революционна технология с широки последици за невронауката, откриването на лекарства и персонализираната медицина“, казва Гуо.