Проучването подчертава необходимостта от специфични за типа клетки терапии за ХИВ

Изследователи от Университета на Илинойс демонстрираха важността на насочването към специфични типове клетки при лечението на ХИВ. Тяхното проучване, публикувано в Proceedings of the National Academy of Sciences, е едно от първите, които изследват диференциалните или специфични за клетъчния тип ефекти от модулирането на латентността на HIV върху миелоидните клетки. Клетки, вид имунна клетка, произвеждана в костния мозък.

Една от основните пречки пред елиминирането на HIV инфекцията е управлението на латентността или периода, през който заразената клетка е в латентно състояние и не може да произвежда вирус. Латентните ХИВ клетки се събират в тялото на места, известни като резервоари. Латентните резервоари са проблематични, защото могат да започнат да произвеждат вирус във всеки един момент.

Пълното изкореняване на болестта ще изисква отстраняване на всички латентни клетки от тялото или постоянна резистентност към стимулите за активиране. Въпреки това, повторното активиране може да бъде причинено от различни фактори, включително сигнали, които насочват диференциацията на миелоидните клетки.

Регулирането на латентността на ХИВ в макрофагите, получени от моноцити (MDM), може да представлява риск за разпространение на вируса. Диференциацията на моноцитите в макрофаги може да причини повторно активиране на ХИВ, което потенциално насърчава разпространението на вируса в тъканите (горе вляво). Клиничният кандидат, Auranofin, намалява вирусната ДНК в кръвта и насърчава HIV латентността в Т клетките и моноцитите, но причинява реактивиране на HIV при MDM (долу вляво). В MDM, ние предполагаме, че инхибирането на TrxR от Auranofin води до натрупване на реактивни кислородни видове (ROS), което причинява NF-κB активиране и активиране на HIV LTR промотора (вдясно). Инхибирането на TrxR потенциално намалява намаляването на субстрата, като позволява на протеина Tat да остане предимно окислен, където може да се свърже с TAR и да инициира HIV транскрипция. Източник: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

В продължение на много години изследванията за лечение на ХИВ са съсредоточени около два подхода, известни като „шок и убиване“ и „блокиране и блокиране“. Първият действа във връзка с антиретровирусна терапия, за да активира латентно инфектираните клетки и да ги убие чрез апоптоза или програмирана клетъчна смърт, докато вторият кара заразените клетки да навлязат в дълбоко латентно състояние, от което не могат да се реактивират сами.

Изследванията около тези техники традиционно се фокусират върху вид бели кръвни клетки, наречени Т клетки, които са основната мишена на ХИВ инфекцията. Въпреки това, латентните резервоари не се състоят само от Т клетки; всъщност те съдържат десетки различни типове клетки, всеки със свои собствени уникални модели на експресия на HIV ген.

„Има огромно разнообразие от клетки, дори в рамките на една линия“, каза Колин Кийфър, асистент по микробиология и автор на статията. „Променливостта на реакцията в тези резервоари се увеличава с всеки нов тип клетка.“

Александра Бланко, аспирант в лабораторията на Кийфър, искаше да изследва клетъчни типове, които са пропуснати в традиционните изследвания на ХИВ. Фокусирайки се върху миелоидните клетки, тя генерира библиотека с клонинги, съдържаща 70 популации от латентно инфектирани моноцити. След това Бланко анализира клоновите популации и техните отговори на активиране. Отговорите варират значително, подчертавайки голямото разнообразие в рамките на един тип клетки.

Това наблюдение повдига нов въпрос: Наистина ли различните типове клетки показват различни отговори на латентното лечение на ХИВ? Наистина, резултатите от тяхното проучване показаха, че някои анти-HIV латентни терапевтици могат да стимулират латентността в Т клетките и моноцитите, докато в макрофагите те могат да обърнат латентността.

„Не всички клетки в тялото са еднакви“, каза Кийфър. „Така че има смисъл, че не всички заразени клетки ще реагират на вируса по един и същи начин.“

Техният документ подчертава необходимостта бъдещите лечения за ХИВ да вземат предвид всички типове клетки и как всяка клетка може да реагира на потенциални терапии.

Техните констатации се основават на изследване на Рой Дар, бивш професор по биоинженерство в Илинойс, чиято лаборатория изследва хетерогенността в експресията на ХИВ ген.

„Той го започна и ние го поехме и го доведохме до мястото, където е сега“, каза Кийфър. „Така че сътрудничеството наистина даде началото на тези резултати. То се превърна в нова посока за нашата лаборатория и ние сме наистина развълнувани от това.“

Допълнително и неочаквано откритие от анализа на Blanco разкрива промени в размера и формата на клетките в отговор на инфекция, което предполага, че ХИВ може да промени клетъчната морфология. Следващата цел на Blanco е да определи биологичните механизми, лежащи в основата на тези фенотипни промени.

Кийфър и членовете на неговата лаборатория също очакват с нетърпение да повторят своите резултати, които до голяма степен са направени върху клетъчна линия, в първични клетки. Възпроизвеждането на резултатите в по-човешки модел би подобрило клиничното значение на изследването, обясни Кийфър.

„Бихме искали да направим по-големи екрани в Т клетки, моноцити и макрофаги, за да идентифицираме потенциални лекарства, които биха могли да действат във всички тези типове клетки“, каза Бланко. „Можем да открием още повече молекули, които не се държат по специфичен за типа клетка начин.“