Проучване идентифицира свързани биологични пътища, причиняващи кожно възпаление при псориазис

Ново изследване идентифицира биологичен път – набор от свързани реакции в тялото – който води до възпаление, наблюдавано при кожното заболяване псориазис. Авторите на изследването казват, че тези открития могат да доведат до подобрено лечение на всички възпалителни кожни заболявания, включително атопичен и алергичен дерматит, както и вид цирей, наречен пустулозен хидраденит.

Възпалението е естествената реакция на тялото към дразнене и инфекция, но когато се остави неконтролирано, може да доведе до червеникави, люспести, сърбящи лезии, характерни за тези кожни състояния.

Водещи изследователи от NYU Langone Health са открили, че пътят на интерлевкин-17 (IL-17), чиято активност е блокирана от съществуващите противовъзпалителни лекарства, активира протеин, наречен хипоксия-индуцируем фактор 1-алфа (HIF-1- алфа) при псориазис. Изследователите казват, че IL-17 отдавна е известно, че е активен при възпаление, но ролята на HIF-1alpha досега е била неясна.

Екипът откри също, че HIF-1 alpha позволява на възпалените кожни клетки да разграждат по-активно захарта за енергия, поддържайки техния метаболизъм и водещ до производството на страничен продукт, наречен лактат. Когато възпалителните Т клетки консумират лактат, той задейства производството на IL-17, увеличавайки възпалението.

Резултатите показват, че в проби от кожна тъкан от хора с псориазис мерките за генна активност около IL-17 и HIF-1-алфа са сходни, което предполага, че тези фактори са свързани. Експерименти върху мишки, при които е индуциран псориазис, показват, че последващото лечение с експериментално лекарство, което блокира действието на HIF-1-алфа, наречено BAY-87-2243, разрешава възпалителните кожни лезии.

В допълнение, кожни проби от 10 пациенти, успешно лекувани с противовъзпалителното лекарство етанерцепт, показват намалена активност както на IL-17, така и на HIF-1алфа, което показва, че блокирането на IL-17 блокира и HIF-1алфа. Алфа.

„Нашите резултати показват, че активирането на HIF-1alpha е ключов двигател на метаболитната дисфункция, наблюдавана при псориазис, и че неговото действие се задейства от IL-17, друга ключова възпалителна сигнална молекула“, каза водещият автор на изследването Шрути Наик, Ph.D., доцент, Медицински факултет Гросман към Нюйоркския университет, Катедри по патология и медицина и Катедра по дерматология на Роналд О. Перелман.

Бяха проведени допълнителни експерименти върху кожни проби от петима пациенти с псориазис, чиято здрава и възпалена кожа бяха отделно третирани или с BAY-87-2243, или със съществуваща комбинация от локални лекарства (калципотриен и бетаметазон дипропионат).

След това изследователите сравняват разликите във възпалителната генна активност като мярка за въздействие и откриват, че инхибиторът на HIF-1-алфа има по-голямо въздействие от съществуващите локални лекарства. По-конкретно, пробите от кожа, които са отговорили на терапията с HIF-1alpha, имат 2698 диференциално експресирани гена, докато пробите, третирани със стандартна терапия, имат 147 диференциално експресирани гена.

Генетичният анализ на кожни проби от други 24 пациенти с псориазис, лекувани с блокиращото IL-17A лекарство секукинумаб, показва само намаление, но не и повишаване на активността на HIF-1 алфа-свързаните гени в сравнение с активността на HIF-1 гени -алфа при девет здрави пациенти без псориазис. Изследователите смятат, че това показва, че блокирането на действието на HIF-1-alpha зависи от блокирането на IL-17.

Допълнителни експерименти с мишки показаха, че блокирането на абсорбцията на захар (глюкоза) в кожата забавя растежа на псориазис чрез ограничаване на метаболизма на глюкозата или гликолизата. Броят на възпалителните Т клетки и нивата на IL-17 намаляват. Установено е също, че нивата на лактат, основен страничен продукт на гликолизата, в клетъчни култури от псориатична кожа намаляват след излагане на инхибиращото гликолизата лекарство 2-DG.

Директното насочване към производството на лактат при мишки с псориазис, използвайки кожен крем, съдържащ лактат дехидрогеназа, която разгражда лактата, също забави прогресията на заболяването в кожата, с намаляване на броя на възпалителните гама делта Т клетки и намаляване на активността на IL-17. Доказано е, че гама делта Т клетките поемат лактат и го използват за производството на IL-17.

„Нашите констатации предполагат, че блокирането на действието на HIF-1alpha или неговата гликолитична метаболитна подкрепа може да бъде ефективна терапия за ограничаване на възпалението“, добави Найк, който също е асоцииран директор на Центъра за автоимунитет Judith and Stuart Colton в NYU Langone.

p>

"Доказателство за понижена регулация на HIF-1alpha или неговото потискане може също да служи като биомаркер или молекулярен знак, че други противовъзпалителни терапии работят", каза д-р Хосе У. Шер, съавтор на изследването и асистент по медицина в Медицинския факултет. Гросман в Нюйоркския университет.

Шер, който също е директор на Центъра за псориатичен артрит и Центъра за автоимунитет на Джудит и Стюарт Колтън в NYU Langone, казва, че екипът планира да разработи експериментални лекарства, които могат да блокират ефектите на HIF-1 алфа и лактат в кожата „до края порочният кръг на предизвиканото от IL-17 възпаление при кожни заболявания значително разширява възможностите за терапевтични възможности."

Nike подчертава, че докато много налични лечения за псориазис, включително стероиди и имуносупресивни лекарства, намаляват възпалението и симптомите, те не лекуват болестта. Тя каза, че са необходими повече експерименти, за да се изясни кое експериментално лекарство работи най-добре при инхибиране на HIF-1alpha, преди да започнат клиничните изпитвания. Naik и водещите съавтори на изследването Ипсита Субудхи и Пьотр Конечни са подали заявление за патент (номер на заявка в САЩ 63/540,794) за терапия за възпалителни кожни заболявания въз основа на тяхната работа върху инхибирането на HIF-1alpha.

Изчислено е, че повече от 8 милиона американци и 125 милиона души по света страдат от псориазис. Това състояние засяга еднакво мъжете и жените.

Резултатите бяха публикувани в списание Immunity.