Малка молекула показва обещание за възстановяване на миелиновата обвивка

При лечение с нов инхибитор на протеиновата функция, наречен ESI1, мишки, имитиращи симптоми на множествена склероза (MS) и лабораторно отгледани човешки мозъчни клетки демонстрираха способността да възстановяват жизненоважни миелинови обвивки, които предпазват здравата аксонална функция.

Този пробив, публикуван в списанието Cell, изглежда преодолява предизвикателствата, които дълго са възпрепятствали предишни опити за обръщане на форма на увреждане на нервите, което лишава хората с МС от двигателен контрол и когнитивната функция постепенно намалява при много хора с възрастта.

„Понастоящем няма ефективни терапии за възстановяване на увреждането на миелина при опустошителни демиелинизиращи заболявания като MS“, казва съответният автор на изследването Q. Richard Lu, Ph.D., експерт по мозъчни изследвания в Cincinnati Children's. „Тези резултати са значителни, защото предполагат нови пътища на лечение, които потенциално променят терапевтичния фокус от управление на симптомите към активно насърчаване на възстановяването и регенерацията на миелин.“

Стимулиране на изцеление чрез премахване на пречки

Критичното прозрение, което доведе до новите открития, беше наблюдението, че увредените области на мозъка при МС все още съдържат типа клетки, необходими за възстановяване на увреждането на миелина, но болестта активира други видове клетки и сигнали, които работят заедно, за да потиснат ремонтна функция.

Тези полезни клетки в мозъка, наречени олигодендроцити, са отговорни за производството на миелинови обвивки, които се увиват около аксоните на нервните клетки, като пластмасова изолация около проводник. Когато защитният миелин е повреден, независимо дали поради заболяване или износване с възрастта, нервната сигнализация се нарушава. В зависимост от това къде водят увредените нерви, тези нарушения могат да засегнат движението, зрението, мисленето и т.н.

По същество изследователският екип е намерил начин да деблокира потиснатия възстановителен процес, освобождавайки олигодендроцитите (OL) да си вършат работата.

Идентифицирането на генетичните промени и сигнали, включени в процеса на потискане на възстановяването и намирането на съединение с малка молекула, което може да обърне потискането, е предизвикателна задача. Проектът, който продължи повече от пет години, включваше четирима съавтори и 29 съавтори от Синсинати Детски, Университета на Синсинати и 14 други институции, включително университети в Австралия, Китай, Германия, Индия, Сингапур и Обединеното кралство.

Основните констатации на екипа:

Идентифициране на механизъм, който предотвратява производството на миелин при МС

Анализът на запазени аутопсионни тъкани разкри, че OLs в MS лезиите нямат активираща хистонова маркировка, наречена H3K27ac, докато експресират високи нива на две други репресивни хистонови маркировки, H3K27me3 и H3K9me3, свързани с потискане на генетичната активност.

Намиране на съединение, което може да обърне потискането

Изследователският екип изследва библиотека от стотици съединения с малки молекули, за които е известно, че са насочени към ензими, които могат да променят генната експресия и да повлияят на потиснатите ОЛ. Екипът установи, че съединението ESI1 (Инхибитор на епигенетична супресия-1) е почти пет пъти по-мощно от всяко друго изследвано съединение.

Съединението утрои нивата на желаната хистонова маркировка H3K27ac в OLs, като същевременно драстично намали нивата на две репресивни хистонови маркировки. В допълнение, проучването разкри нов начин, по който ESI1 насърчава създаването на специални безмембранни регулаторни възли, известни като „биомолекулни кондензати“, вътре в клетъчното ядро, които контролират нивата на мазнини и холестерол.

Тези възли действат като фокусни точки за подобряване на производството на основни мазнини и холестерол, необходими за създаването на миелин, важен компонент на нервните влакна.

Демонстрация на ползи при мишки и лабораторно отгледана човешка тъкан

Както при стареещи, така и при имитиращи MS мишки, лечението с ESI1 стимулира производството на миелинова обвивка и подобрява загубената неврологична функция. Тестването включваше проследяване на генното активиране, измерване на микроскопични нови миелинови обвивки около аксоните и наблюдение, че третираните мишки изпълняват воден лабиринт по-бързо.

След това екипът тества лечението върху лабораторно отгледани човешки мозъчни клетки. Екипът използва вид мозъчен органоид, миелинови органоиди, които са значително опростени в сравнение с пълен мозък, но все още произвеждат сложни миелинизиращи клетки. Когато органоидите бяха изложени на ESI1, лечението удължи миелиновата обвивка на миелинизиращите клетки, съобщава проучването.

Последствия и следващи стъпки

МС е най-известното от няколко големи невродегенеративни заболявания. Новите открития могат да вдъхновят нов подход за спиране на дегенеративните ефекти на тези състояния, казва Лу.

Леченията за регенерация на миелин също могат да бъдат полезни за хора, които се възстановяват от наранявания на мозъка и гръбначния мозък.

Но най-обхватното значение на изследването е възможността за използване на ESI1 или подобни съединения, за да се помогне за забавяне или дори обръщане на когнитивната загуба, която често се случва с възрастта. Много проучвания показват, че загубата на миелин играе роля в свързаната с възрастта когнитивна загуба, казва Лу.

Необходими са обаче повече изследвания, за да се определи дали клиничните изпитвания на ESI1 могат да бъдат започнати като потенциално лечение. Например, ефектите от ESI1 може да изискват промяна чрез коригиране на дозата и продължителността на лечението или използване на „пулсираща терапия“ през определени времеви прозорци. Необходими са още изследвания, за да се определи дали могат да бъдат разработени още по-ефективни съединения от ESI1.

„Това проучване е само началото“, казва Лу. "Преди откриването на ESI1, повечето учени вярваха, че неуспехът на ремиелинизацията при МС се дължи на задържано развитие на прогениторите. Сега показваме доказателство за концепцията, че обратното инхибиране на активността в OLs, присъстващи в увредения мозък, може да позволи регенерация на миелин." p>