Малка молекула е обещаваща за възстановяване на миелиновата обвивка

Когато са третирани с нов инхибитор на протеиновата функция, наречен ESI1, мишки, имитиращи симптомите на множествена склероза (МС), и лабораторно отгледани човешки мозъчни клетки, показват способността да възстановяват жизненоважни миелинови обвивки, които защитават здравата функция на аксоните.

Пробивът, публикуван в списание Cell, изглежда преодолява трудностите, които отдавна са възпрепятствали предишни опити за обръщане на формата на нервно увреждане, която лишава хората с множествена склероза от двигателен контрол и постепенно намалява когнитивната функция при много хора с напредване на възрастта.

„В момента няма ефективни терапии за възстановяване на увреждането на миелина при опустошителни демиелинизиращи заболявания като множествената склероза“, казва съответният автор К. Ричард Лу, доктор, експерт по изследвания на мозъка в Детската болница в Синсинати. „Тези открития са значими, защото предлагат нови пътища за лечение, които потенциално променят терапевтичния фокус от управление на симптомите към активно насърчаване на възстановяването и регенерацията на миелина.“

Стимулиране на изцелението чрез премахване на препятствия

Критичното прозрение, довело до новите открития, беше наблюдението, че увредените области на мозъка при множествена склероза все още съдържат вида клетки, необходими за възстановяване на миелиновите увреждания, но заболяването активира други клетъчни типове и сигнали, които работят заедно, за да потиснат възстановителната функция.

Тези полезни клетки в мозъка, наречени олигодендроцити, са отговорни за производството на миелиновите обвивки, които обвиват аксоните на нервните клетки, подобно на пластмасова изолация около проводник. Когато защитният миелин е увреден, независимо дали поради заболяване или износване от възрастта, нервната сигнализация се нарушава. В зависимост от това къде водят увредените нерви, тези нарушения могат да повлияят на движението, зрението, мисленето и други.

По същество, изследователският екип е намерил начин да отключи потиснатия процес на възстановяване, освобождавайки олигодендроцитите (OLs), за да си вършат работата.

Идентифицирането на генетичните промени и сигнали, участващи в процеса на потискане на възстановяването, и намирането на нискомолекулно съединение, което би могло да обърне потискането, беше сложна задача. Проектът, който продължи повече от пет години, включваше четирима съавтори и 29 съавтори от Детската болница в Синсинати, Университета в Синсинати и 14 други институции, включително университети в Австралия, Китай, Германия, Индия, Сингапур и Обединеното кралство.

Основните констатации на екипа:

Идентифициране на механизъм, който предотвратява производството на миелин при множествена склероза (МС)

Анализът на запазена аутопсийна тъкан показа, че OLs в лезии на MS нямат активиращ хистонов маркер, наречен H3K27ac, като същевременно експресират високи нива на два други репресивни хистонови маркера, H3K27me3 и H3K9me3, свързани със заглушаването на генетичната активност.

Намиране на съединение, което може да обърне потискането

Изследователският екип е изследвал библиотека от стотици нискомолекулни съединения, за които е известно, че са насочени към ензими, които могат да модифицират генната експресия и да повлияят на потиснатите OLs. Екипът е установил, че съединението ESI1 (епигенетичен инхибитор на заглушаване-1) е почти пет пъти по-мощно от всяко друго изследвано съединение.

Съединението утроява нивата на желаната хистонова маркировка H3K27ac в OLs, като същевременно драстично намалява нивата на две репресивни хистонови маркировки. Освен това, проучването разкрива нов начин, по който ESI1 насърчава създаването на специални регулаторни възли без мембрана, известни като „биомолекулни кондензати“ вътре в клетъчното ядро, които контролират нивата на мазнини и холестерол.

Тези възли действат като фокусни точки за засилване на производството на есенциални мазнини и холестерол, необходими за създаването на миелин, важен компонент на нервните влакна.

Демонстриране на ползи при мишки и лабораторно отгледана човешка тъкан

Както при стареещи мишки, така и при мишки, имитиращи множествена склероза (МС), лечението с ESI1 е повишило производството на миелинова обвивка и е подобрило загубената неврологична функция. Тестването е включвало проследяване на активирането на гени, измерване на микроскопични нови миелинови обвивки около аксоните и установяване, че третираните мишки са по-бързи в завършването на воден лабиринт.

След това екипът тества лечението върху лабораторно отгледани човешки мозъчни клетки. Екипът използва вид мозъчен органоид, наречен миелинови органоиди, които са много по-прости от пълноценните мозъци, но все пак произвеждат сложни миелинизиращи клетки. Когато органоидите са били изложени на ESI1, лечението е удължило миелиновата обвивка на миелинизиращите клетки, се съобщава в проучването.

Последици и следващи стъпки

МС е най-известното от няколко основни невродегенеративни заболявания. Новите открития биха могли да вдъхновят нов подход за спиране на дегенеративните ефекти на тези състояния, казва Лу.

Леченията за регенерация на миелин могат да бъдат полезни и за хора, възстановяващи се от травми на мозъка и гръбначния мозък.

Но най-мащабното последствие от изследването е възможността ESI1 или подобни съединения да бъдат използвани за забавяне или дори обръщане на когнитивните загуби, които често се случват с възрастта. Много проучвания показват, че загубата на миелин играе роля в свързания с възрастта когнитивен спад, казва Лу.

Необходими са обаче още изследвания, за да се определи дали ESI1 може да бъде включен в клинични изпитвания като потенциално лечение. Например, ефектите на ESI1 може да се нуждаят от промяна чрез коригиране на дозата и продължителността на лечението или чрез използване на „пулсова терапия“ в определени времеви прозорци. Необходими са и още изследвания, за да се определи дали могат да бъдат разработени дори по-ефективни съединения от ESI1.

„Това проучване е само началото“, казва Лу. „Преди откриването на ESI1, повечето учени смятаха, че ремиелинизационната недостатъчност при множествена склероза (МС) се дължи на забавено развитие на прогениторните клетки. Сега ние показваме доказателство, че обръщането на понижената регулация на OLs, присъстващи в увредения мозък, може да позволи регенерация на миелина.“