Генна мутация на ARID1A прави туморите чувствителни към имунотерапия
Последно прегледани: 14.06.2024
Цялото съдържание на iLive е медицински прегледано или е проверено, за да се гарантира възможно най-голяма точност.
Имаме строги насоки за снабдяване и само свързваме реномирани медийни сайтове, академични изследователски институции и, когато е възможно, медицински проучвания, които се разглеждат от специалисти. Имайте предвид, че номерата в скоби ([1], [2] и т.н.) са линкове към тези проучвания.
Ако смятате, че някое от съдържанието ни е неточно, остаряло или под съмнение, моля, изберете го и натиснете Ctrl + Enter.
Имунотерапията революционизира лечението на рака през последните години. Вместо директно насочване към тумори, имунотерапията насочва имунната система на пациентите да атакува по-ефективно туморите. Това е особено ефективно при някои трудни за лечение видове рак. Въпреки това, по-малко от половината от всички пациенти с рак реагират на настоящите имунотерапии, създавайки спешна нужда от идентифициране на биомаркери, които могат да предскажат кои пациенти е най-вероятно да се възползват от лечението.
Наскоро учени забелязаха, че пациентите, чиито тумори имат генна мутация на ARID1A, е по-вероятно да реагират положително на блокада на имунната контролна точка, вид имунотерапия, която работи. Поддържа активиране на имунните клетки, борещи се с рака.
Тъй като мутацията на гена ARID1A присъства при много видове рак, включително рак на ендометриума, яйчниците, колоректала, стомаха, черния дроб и панкреаса, изследователите от Salk Institute се чудеха как може да допринесе за чувствителността на лечението и как клиницистите могат да използват тази информация, за да персонализират рака лечение за всеки пациент.
Тяхното ново проучване, публикувано в списание Cell, показва, че мутацията ARID1A прави туморите чувствителни към имунотерапия чрез набиране на имунни клетки, борещи се с рака, към тумора чрез имунен отговор. Подобно на антивирусно.
Изследователите предполагат, че тази мутация и антивирусният имунен отговор могат да се използват като биомаркер за по-добър подбор на пациенти за специфични имунотерапии, като блокада на имунна контролна точка. Тези резултати също насърчават разработването на лекарства, които са насочени към ARID1A и свързаните с него протеини, за да направят други тумори по-чувствителни към имунотерапия.
„Това наистина може да промени изхода от лечението на рак за пациентите“, казва доцент Даяна Харгрийвс, старши автор на изследването. „Пациентите с мутация ARID1A вече имат имунен отговор, така че всичко, което трябва да направим, е да засилим този отговор с блокада на имунната контролна точка, за да им помогнем да унищожат туморите си отвътре.“
Въпреки че е известно, че хората с мутации на ARID1A реагират добре на блокада на имунната контролна точка, точната връзка между двете остава неясна. За да изяснят механизма на този процес, учените от Salk Institute използваха миши модели на меланом и колоректален рак с ARID1A мутация и функционален ARID1A.
Източник: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025
Екипът наблюдава мощен имунен отговор при всички модели с мутация ARID1A, но не и при тези, при които ARID1A е функционален, подкрепяйки идеята, че мутацията ARID1A наистина стимулира този отговор. Но как работи на молекулярно ниво?
„Открихме, че ARID1A играе важна роля в ядрото, като поддържа правилната организация на ДНК“, казва Матю Максуел, първи автор на изследването и аспирант в лабораторията Харгрийвс. „Без функционален ARID1A, свободната ДНК може да бъде изрязана и освободена в цитозола, което активира желания антивирусен имунен отговор, който може да бъде подобрен чрез блокада на имунната контролна точка.“
Генът ARID1A кодира протеин, който помага за регулирането на формата на нашата ДНК и поддържа стабилността на генома. Когато ARID1A мутира, в раковите клетки се задейства верига от събития, подобна на машината на Rube Goldberg.
Първоначално липсата на функционален ARID1A води до освобождаване на ДНК в цитозола. След това цитозолната ДНК активира антивирусна алармена система, пътя cGAS-STING, тъй като нашите клетки са адаптирани да маркират всяка ДНК в цитозола като чужда, за да се предпазят от вирусни инфекции. В крайна сметка, пътят cGAS-STING набира имунната система да набира Т клетки към тумора и да ги активира в специализирани Т клетки убийци на рак.
На всяка стъпка, в зависимост от предходната, тази верига от събития — мутация на ARID1A, бягство на ДНК, предупреждение за cGAS-STING, набиране на Т клетки — води до увеличаване на броя на борещите се с рака Т клетки в тумора. След това може да се използва блокада на имунната контролна точка, за да се гарантира, че тези Т клетки остават активирани, повишавайки способността им да победят рака.
„Нашите открития осигуряват нов молекулярен механизъм, чрез който мутацията ARID1A може да допринесе за антитуморния имунен отговор“, казва Харгрийвс. "Най-вълнуващото в тези резултати е техният транслационен потенциал. Можем да използваме ARID1A мутации, за да подберем пациенти за блокада на имунната контролна точка и сега виждаме механизъм, чрез който лекарства, които инхибират ARID1A или неговия протеинов комплекс, могат да бъдат използвани за допълнително подобряване на имунотерапията при други пациенти."
Като описват механизма, чрез който блокадата на имунната контролна точка е по-ефективна при ракови заболявания с ARID1A мутация, изследователите предоставят обосновка на клиницистите да дадат приоритет на тази имунотерапия за пациенти с ARID1A мутация. Тези резултати представляват важна стъпка в персонализирането на лечението на рака и вдъхновяват разработването на нови терапии, насочени към инхибиране на ARID1A и неговия протеинов комплекс.
В бъдеще екипът на Salk Institute се надява, че техните открития ще подобрят резултатите при пациенти с различни видове рак, свързани с ARID1A мутации, и възнамерява да проучи този клиничен превод в сътрудничество с Калифорнийския университет в Сан Диего. p>