Окситоцин, окситоцинови рецептори и ефективност на възбуждането и стимулирането на раждането

Основното биологично действие на окситоцина при бозайници, както in vivo, така и in vitro, е да стимулира контракциите на маточните мускули и миоепителните клетки, обграждащи алвеолите на млечната жлеза. Още преди да стане достъпен маркираният окситоцин, е установено, че скоростта на екскреция на екзогенен окситоцин е значително по-висока при лактиращи женски плъхове, отколкото при нелактиращи плъхове, а тъканното разпределение на ^eH -окситоцин при небременни плъхове показва, че матката проявява относително висок афинитет към окситоцин. Специфични места за свързване на окситоцин са установени в матката, млечната жлеза и други целеви органи на този хормон. По този начин местата за свързване са неразделна част от окситоцин-рецепторните системи на матката и млечната жлеза.

Смята се, че почти нищо не е известно за химическата природа на окситоциновия рецептор. Предполага се, че окситоцинът действа върху плазмените мембрани, тъй като този хормон променя електрофизиологичния статус на миометриума и млечните каналчета.

При изследване на ефекта на естрогените върху окситоциновите рецептори в матката е показано, че естрогените причиняват увеличаване на спонтанните контракции на матката и утеротоничната активност на окситоцина. Чувствителността на матката към действието на окситоцин става максимална с повишаване на концентрацията на ендогенни естрогени както на етапа на проеструс, така и на етапа на еструса, което вероятно се дължи на увеличаване на броя на окситоцин-рецепторните места в матката.

Матката на жената реагира на окситоцин през цялата бременност. Чувствителността на матката към този хормон се увеличава с напредването на бременността, достигайки максимум непосредствено преди или по време на раждането. Това може да се дължи на повишаването на естрогена в кръвта по време на бременност, а сигналът за начало на раждането не е самото повишаване на окситоцина в кръвта, а способността на матката да реагира на това повишаване.

Цикличният АМФ и калций очевидно играят роля в механизмите на действие на окситоцина. Окситоцинът може да увеличи снабдяването с извънклетъчен Ca2 ⁺ и да стимулира освобождаването на този йон от вътреклетъчните депа.

Източникът на Ca ²⁺ изглежда се определя от електрохимичното състояние на матката. Например, извънклетъчният Ca ²⁺ изглежда стимулира свиването на деполяризирания миометриум, докато вътреклетъчният Ca ²⁺ стимулира свиването на поляризирания миометриум. Точните механизми на действие на окситоцина все още не са определени.

В тази връзка, нивото на екзогенен окситоцин в кръвта е от интерес. Fuchs et al. сравняват нивата на окситоцин при спонтанно и окситоцин-индуцирано раждане. Нивата на окситоцин в кръвната плазма не се различават в двете групи при разкриване на маточния зев от 2 cm и 4 cm. Започвайки с разкриване на маточния зев от 4-6 cm, 7-9 cm и 10 cm, е наблюдавано статистически значимо повишаване на концентрацията на окситоцин в кръвната плазма както при спонтанно, така и при окситоцин-индуцирано раждане с честота на инфузия съответно 4-6, 7-9 и 10-16 милиединици/мин (mU/min). Amico et al. (1984) изследват нивото на окситоцин в кръвната плазма на 11 родилки със слаб родов цикъл. Базалното ниво на окситоцин варира в диапазона от 0.4-5.94 pg/ml. На тези родилки е прилаган синтетичен окситоцин с постепенно увеличаване на честотата на инфузията с 1 милиединици/мин, като след 40 минути се постига постоянно ниво на окситоцин в кръвната плазма. Установена е линейна зависимост между дозата на инфузирания окситоцин и средното ниво на окситоцин в кръвната плазма в съответните единици.

Наред с определянето на нивото на окситоцин в кръвната плазма, важен момент е определянето на чувствителността на матката към окситоцин. Последната варира значително при различните пациентки и чувствителността на матката към окситоцин постепенно се увеличава към края на бременността, достигайки максимум при доносена бременност и продължава да се увеличава дори по време на раждане. По този начин, дори при относително постоянно ниво на окситоцин в кръвната плазма, маточната активност се увеличава в динамиката на бременността.

Дълго време се смяташе, че окситоциназата в кръвта на майката предотвратява достигането на праговото ниво на циркулиращия окситоцин по време на бременност. Тази хипотеза обаче не е потвърдена. К. Н. Смит в Лондон разработва окситоцинов тест и показва, че максималната чувствителност на матката към окситоцин се достига в деня на раждането, което е паралелно с узряването на шийката на матката, въпреки че не е известно дали има връзка между чувствителността на матката и узряването на шийката на матката.

Установена е връзка между нивото на стероиди в кръвта и чувствителността на матката към окситоцин. Така, кортизолът, естрадиолът и дехидроепиандростерон сулфатът се повишават, а прогестеронът намалява чувствителността на матката към окситоцин. Доказано е, че стероидните хормони, по-специално естрогените, са способни да променят клетъчния метаболизъм, пропускливостта на мембраните, ензимната активност, да повлияят на генетичния апарат на целевите клетки и да повлияят на липидната пероксидация, като са антихипоксанти. Биотрансформацията на стероидни хормони от естрогенния ред в еритроцитите е възможна чрез пероксидазна реакция.

Окситоцинови рецептори. Матката на някои животински видове (плъхове, зайци) и хора съдържа окситоцинови рецептори. Въпреки факта, че окситоцинът е най-мощният и специфичен утеротропен агент, участието на окситоцин в активирането на матката при хора по време на раждане отдавна е под въпрос, тъй като много изследователи не са успели да открият повишаване на нивото на окситоцин в кръвта на родилки.

Значително увеличение на броя на окситоциновите рецептори в миометриума може да доведе до активиране на матката, без да се променя плазменото ниво на окситоцин. В началото на раждането концентрацията на окситоцинови рецептори е значително по-висока, отколкото без раждане. Започвайки от разширяването на маточния зев със 7 см или повече, както и при липса на ефект от индуцирането на раждането, е установена ниска концентрация на окситоцинови рецептори. Най-ниската концентрация на окситоцинови рецептори е установена в началото на втория етап на раждането. Интересно е да се отбележи, че концентрациите на окситоцинови рецептори във фундуса, тялото и долния сегмент на матката не се различават. Истмусът или долната част на долния сегмент на матката имат значително по-ниски концентрации на окситоцинови рецептори, а шийката на матката има още по-ниски концентрации. Установеният отчетлив градиент в концентрацията на окситоцинови рецептори от фундуса до шийката на матката осигурява молекулярна основа за директната организация на контрактилните сили на матката. Относителната неактивност на долния сегмент може да се обясни с ниската концентрация на окситоцинови рецептори. В децидуалната тъкан те бяха подобни на миометриума както по размер, така и по разпределение. Това е изненадващо, тъй като децидуата не е контрактилна тъкан. Децидуата обаче е много активна синтеза на простагландини от серията E2, F2a _и е установено, че окситоцинът стимулира синтеза на простагландини в децидуата. Този ефект, въпреки че има малко доказателства, все още очевидно се медиира от висока концентрация на окситоцинови рецептори.

Смята се, че чувствителността на миометриума към окситоцин се повишава значително в присъствието на малки количества простагландини и че стимулираните от окситоцин контракции на миометриума са съпроводени с освобождаване на простагландини; този ефект се блокира от инхибитора на простагландин синтетазата индометацин. Липсата на този механизъм може да обясни нечувствителността на матката към окситоцин по време на бременност, а освобождаването на простагландини може да обясни високата чувствителност към окситоцин по време на раждане. Това може също да обясни значителното повишаване на чувствителността към окситоцин, което се случва при разкъсване на мембраните и е съпроводено с локално освобождаване на простагландини.

Въпреки че клиничното приложение на окситоцин би трябвало да е добре разбрано към днешна дата, е необходимо да се повторят няколко отличителни характеристики, тъй като те се забравят в постоянно променящата се среда на акушерската практика.

Човешката матка е силно нечувствителна към окситоцин по време на бременност. Тази липса на чувствителност вероятно е резултат от наличието на непокътната плацента, която произвежда големи количества прогестерон, и може да се дължи на много ниски нива на локален синтез на простагландин. В резултат на това окситоцинът е безполезен като основно средство за предизвикване на аборт или за лечение на хидатидиформен мол или пропуснат аборт. „Стартовият естроген“ е безполезен при вътрематочна смърт на плода, която настъпва с непокътнати мембрани; окситоцинът става ефективен само 3 до 4 седмици след смъртта на плода, когато плацентата е престанала да функционира, или след амниотомия, която активира локалното освобождаване на простагландин. По подобен начин окситоцинът е неефективен при „узряването“ на шийката на матката, преди мембраните да са се разкъсали. От друга страна, окситоцинът може да бъде ефективен за усилване на действието на ергометрина, насърчавайки маточните контракции след аборт или раждане. Изследван е ефектът на окситоцин върху метаболизма на фосфоинозитидите в свиваща се ивица от изолиран човешки миометриум и е установено, че този ефект е универсален и се проявява както извън, така и по време на бременност. Спонтанната контрактилна активност на миометриума се модулира от фосфоинозитидната система.

Неомицин (0,5 mM), инхибитор на метаболизма на фосфоинозитидите, намалява амплитудата на спонтанните и индуцираните от окситоцин (10 IU/ml) контракции. Въпреки това, увеличаването на концентрацията на окситоцин (10 IU/ml) отново предизвиква контракции на миометриалната лента. Необходима е по-висока концентрация на окситоцин (10 IU/ml), за да се работи с ленти от небременен миометриум. Неомицин (0,5 mM) не повлиява ефекта на активаторите на протеин киназа С. Глицеролът причинява повишаване на честотата на контракциите, а форболовият естер индуцира удължен тоничен компонент. Ставроспорин, блокер на протеин киназа С, намалява амплитудата и честотата както на спонтанните, така и на индуцираните от окситоцин миометриални контракции. Разкрит е конкурентен ефект на ставроспорин и форболов естер върху протеин киназа С.

Повишаването на вътреклетъчното ниво на Ca е едно от последствията от хидролизата на фосфоинозитид. Когато калциевите канали бяха блокирани от верапамил (1 μM) и Ca йоните в разтвора бяха намалени, спонтанните и индуцираните от окситоцин миометриални контракции винаги бяха потиснати. Тези експериментални данни се потвърждават и от клинични наблюдения на аномалии в раждането при първораждалки. Висока честота на аномалии в раждането е установена сред първораждалки, чиято соматична и акушерска анамнеза е била неусложнена, което предполага промени в много звена, регулиращи контрактилитета на матката. Изясняването на патогенетичните механизми на развитие на аномалии в раждането при първораждалки изисква задълбочени научни изследвания, включително хормонални, биохимични и електрофизиологични методи.

Изучавайки биомеханиката на ефективните родови контракции, той смята, че външната работа по деформационното възстановяване на шийката на матката в първия период на раждането е неразделна производна на взаимозависимото взаимодействие на редица функционално-морфологични и физиологични явления:

• пълно премахване на блокадата на „хипертрофията в покой“ от миоцитите с активиране на тяхната спонтанна контрактилна активност;
• функционална хомогенност на контрактилните единици на миометриума, които са в пряка механична връзка помежду си;
• оптимална степен на устойчивост на цервикалната тъкан към деформация;
• образуването на две функционално изолирани хидравлични кухини в раждащата матка;
• отлагане и ексфузия на кръв от съдовите резервоари на матката с промени във вътрекухинните обеми на нейните функционални секции.

Известно е, че чувствителността на миометриума се повишава в последните дни на бременността и биохимичният еквивалент на това повишаване на чувствителността е увеличаване на броя на окситоциновите рецептори в миометриума. По този начин може да се постулира, че окситоцинът участва в процесите, отговорни за развитието на раждането, като внезапно увеличение на окситоциновите рецептори в миометриума и децидуата се наблюдава малко преди края на бременността. Използвайки специално разработена техника на много тънки ленти от човешки миометриум с напречно сечение 2,2 - 10³ ^mm² и 6,1 - 10⁻³ ^{mm²,беше} установено, че максималната амплитуда на контракциите, причинени от окситоцин, е най-висока в сравнение с простагландин F2a _и малко по-малка от тази, причинена от простагландин E2.

Редица съвременни експериментални изследвания показват, че физиологичното значение на маточната активност в ранните етапи е неизвестно. Така, в ранните етапи на бременността е установена висока концентрация на окситоцин в кръвната плазма на овцете, което не води до повишаване на миометриалната активност. Това може да се обясни с ниското ниво на окситоцинови рецептори в миометриума в тези етапи. Те стимулират маточните контракции при овцете и са от основно значение в процеса на раждане, докато окситоциновите рецептори в ендометриума на овцете медиират хуморалния отговор - освобождаването на простагландин _F2a.

Концентрацията на окситоцинови рецептори остава ниска през цялата бременност и се увеличава внезапно няколко часа преди раждането, остава на максимално ниво по време на раждането и след това намалява до нива преди раждането 1-2 дни след раждането. Установена е и положителна корелация между концентрацията на окситоцинови рецептори и маточната активност, измерена в единици Монтевидео. По този начин чувствителността на матката към окситоцин се регулира от концентрацията на окситоцинови рецептори. Освен това, човешката матка е относително нечувствителна към окситоцин в ранна бременност, но става много чувствителна към него непосредствено преди раждането. Необходимо е 50-100-кратно увеличение на дозата окситоцин, за да се предизвикат маточни контракции на 7-та седмица от бременността в сравнение с доносената бременност.

В съответствие с промените в чувствителността на миометриума към окситоцин, концентрацията на окситоцинови рецептори е била ниска в небременната матка, след което е наблюдавано повишаване на концентрацията им в 13-17 гестационна седмица и последното 10-кратно увеличение в 28-36 гестационна седмица. Непосредствено преди раждането нивото на окситоциновите рецептори допълнително се увеличава с 40%. В ранните етапи на бременността се наблюдава само 2-кратно увеличение на концентрацията им, а по време на раждането броят на окситоциновите рецептори в миометриума се увеличава ISO пъти в сравнение с този при небременни жени.

Важно е да се отбележи, че концентрацията на окситоцинови рецептори е била значително по-ниска при бременните жени, при които индуцирането на раждане с окситоцин е било неефективно, както и при бременности след термин.

Сърдечно-съдовите странични ефекти на окситоцин са минимални, когато се прилага интравенозно в големи дози. Въпреки това, водна интоксикация и енцефалопатия все още се появяват поради неразпознаването на факта, че окситоцинът има антидиуретичен ефект, когато се прилага в големи дози, и че е необходим строг контрол на приема на течности и електролитния баланс, когато се използва. Водната интоксикация се характеризира с гадене, повръщане, анорексия, наддаване на тегло и летаргия. Сега е общоприето, че интрамускулният, назалният и оралният начин на приложение на окситоцин са неприемливи по време на раждане и са свързани с известен риск от руптура на матката. Фактът, че простагландините значително повишават чувствителността на матката към окситоцин, все още не е напълно оценен в акушерската практика и са наблюдавани случаи на руптура на матката при жени, получаващи пълни дози окситоцин, след като са приложени простагландини за ускоряване на узряването и разширяването на шийката на матката.

Много голям брой аналози на окситоцина са синтезирани и тествани в експерименти. Нито един от тях не е показал ясни предимства пред окситоцина в клиничната практика.

Противопоказания за прилагането на утеротонични лекарства са:

• несъответствие между размера на плода и таза на майката (анатомично и клинично тесен таз);
• наличието на белег върху матката след предишни операции (цезарово сечение, енуклеация на миоматозни възли, метропластика и др.);
• умора на родилката;
• неправилни позиции и предлежания на плода;
• вътрематочен фетален дистрес;
• пълно предлежание на плацента;
• отлепване на нормално и ниско разположена плацента;
• наличието на вагинална стеноза, белег след заздравяла руптура на перинеума от трета степен и други белези в мекия родилен канал;
• цервикална дистопия, атрезия и белези;
• алергична непоносимост към окситотични агенти.

Прилагането на окситоцин трябва да започне с 0,5-1,0 mIU/min и ако внимателната оценка не разкрие признаци на хиперстимулация или заплашително състояние на плода, тогава дозата на лекарството може периодично да се увеличава с 0,5 mIU/min с почивка от 20-30 минути. При повечето родилки ефектът се наблюдава при дози окситоцин, ненадвишаващи 8 mIU/min.