Имунологични причини за спонтанен аборт

В продължение на няколко десетилетия, с появата на нови методологични възможности в имунологията, проблемът с имунологичните взаимоотношения майка-плод е получил най-голямо внимание. В литературата са обсъждани множество теории за имунологична толерантност по време на бременност, но този въпрос не е окончателно решен. Без да се спираме на този изключително важен аспект на бременността, ще се опитаме да обобщим литературните данни и нашите собствени относно имунологичните аспекти на спонтанния аборт.

Сред имунологичните аспекти се прави разлика между автоимунни и алоимунни.

Автоимунните реакции са насочени срещу собствените тъкани на майката, а плодът страда вторично, или от реакцията на майката към автоантитела, или от идентичността на антигените, към които майката е развила автоантитела. Примери за такива автоимунни взаимодействия са преходна тромбоцитопения на новородени, дифузна токсична гуша, миастения, системен лупус еритематозус и други автоимунни заболявания и състояния, при които неблагоприятна акушерска анамнеза предшества развитието на клиничната картина на автоимунното заболяване с много години. Пример за такова автоимунно състояние е антифосфолипидният синдром, при който в кръвта се откриват антитела към фосфолипиди (АФА), предотвратяващи фосфолипидно-зависимата коагулация, без да инхибират активността на специфични коагулационни фактори. Патогенетичният ефект на АФА е свързан с развитието на повтарящи се тромбоемболични състояния.

Пример за алоимунни ефекти може да бъде хемолитична болест на новороденото поради Rh или ABO сенсибилизация, или сенсибилизация към други еритроцитни антигени Kell, Duffy, Pp и др. Друг пример за алоимунни нарушения е прекъсването на бременността поради факта, че майката не може да произвежда антитела, които защитават плода от нейната имунна агресия, поради съвместимост на съпрузите според HLA системата.

Съществува огромна литература по всички тези въпроси, но позициите на някои автори се опровергават от данните на други изследователи. Рандомизирани проучвания за значението на определени имунологични аспекти на спонтанния аборт и различните възможности за лечение практически липсват.

Характеристики на имунния статус при пациенти с обичаен спонтанен аборт

Като се вземат предвид данните от вирусологичното и бактериологичното изследване, изглежда, че подобна персистиращост е свързана с особеностите на имунната система при този контингент пациенти. Има изключително голям брой изследвания по тази тема, но практически няма еднозначни резултати.

Общата оценка на абсолютните показатели на клетъчния имунитет при жени с обичаен спонтанен аборт и персистираща смесена вирусна инфекция не разкри съществени разлики между тези показатели и нормативните.

По-подробна индивидуална оценка на показателите на клетъчния имунитет разкри промени при почти всяка жена. Общият брой на CD3+ съответства на нормалното ниво само при 20%, при 50% е намален, а при 30% е повишен. Почти всички жени имаха промени в броя на CD4+: при 47,5% е намален, а при 50% е повишен. При 57,5% от жените CD8+ е намален, при 20% е значително повишен, а при 22,5% отговаря на стандартните параметри. В резултат на тези промени, при 30% от жените имунорегулаторният индекс (съотношение CD4+/CD8+) е повишен и възлиза на 2,06+0,08, а при 60% е намален и възлиза на 1,56+0,03, като само при 10% от жените е в нормалните граници. Съдържанието на естествени убийци CD16+ е било в нормалните граници само при 15% от жените, значително намалено при 50% и повишено при 35%. Броят на В-лимфоцитите CD19+ е бил намален при 45% и повишен при 42,5% от жените с обичаен спонтанен аборт.

По този начин, при изучаване на клетъчната връзка на имунитета при всички жени с обичаен спонтанен аборт, са разкрити промени в клетъчната връзка на имунитета към намаляване на всички показатели.

Сравнителният анализ на резултатите от изследването на относителните индекси на лимфоцитните субпопулации разкри по-значими промени, отколкото в предходната група. Установено е статистически значимо намаление на съдържанието на CD3+. Имунорегулаторни субпопулации CD4+.CD8+, общата им стойност е в нормалните граници, както и в контролната група. Въпреки това, при сравняването им помежду си се наблюдава значително намаление на относителното съдържание на Т-хелпери и Т-супресори при жени с обичаен спонтанен аборт. Имунорегулаторният индекс е в нормалните граници. Относителното съдържание на естествени убийци (CD16+) при жени с обичаен спонтанен аборт като цяло е по-високо от нормативните данни. Съдържанието на В-лимфоцити е в нормалните граници.

По този начин, структурният анализ на субпопулационния състав на лимфоцитите в периферната кръв показа отклонения от нормата при повече от 50% от жените в посока намаляване на съдържанието на Т-лимфоцити, Т-хелпери и Т-супресори и увеличение на съдържанието на естествени убийци при почти половината от жените в изследваната група.

Проучванията на хуморалния имунитет не разкриха никакви разлики от нормативните параметри. Откритите промени в имунните процеси на системно ниво могат най-общо да се характеризират като признаци на умерен вторичен имунодефицит.

От гореизложеното става ясно, че системните промени в клетъчните и хуморалните връзки на имунната система не могат да се разглеждат като определящи фактори, влияещи върху протичането на гестационния процес и неговия резултат. Необходимо е да се търсят нови, по-чувствителни тестове от показателите за субпопулационния състав на лимфоцитите, които биха могли да се превърнат в маркери за функционалното състояние на клетките на имунната система. В регулирането на възпалителния отговор, включително хроничния, централна роля играят медиаторите на междуклетъчните взаимодействия - цитокините.

Сред имунологичните причини за спонтанен аборт през последните години се откроява активирането на CD19+5+ клетки, чиято основна цел е свързана с производството на автоантитела към хормони, които са от съществено значение за нормалното развитие на бременността: естрадиол, прогестерон, човешки хорионгонадотропин.

Нормалното ниво на CD19 ⁺ 5 ⁺ клетки е от 2 до 10%. Нивото над 10% се счита за патологично. В случай на патологично активиране на CD19+5+ поради повишено съдържание на автоантитела към хормони, пациентите изпитват дефицит на лутеалната фаза, неадекватен отговор на стимулация на овулацията, синдром на „резистентни яйчници“, преждевременно „стареене“ на яйчниците и преждевременна менопауза. В допълнение към директния ефект върху изброените хормони, патологичната активност на тези клетки е съпроводена с недостатъчни реакции в ендометриума и децидуалната тъкан, подготвящи се за имплантация. Това се изразява в децидуално възпаление и некроза, нарушаване на образуването на фибриноиди и прекомерно отлагане на фибрин. По време на бременност се наблюдава бавно повишаване на хорионния гонадотропин, увреждане на жълтъчния сак и субхорионни хематоми.

В продължение на повече от 20 години се провеждат проучвания в съответствие с програмата на СЗО за създаване на приемлива контрацептивна ваксина на базата на човешки хорионгонадотропин. За успешното създаване на ваксина е необходимо да се решат проблемите, свързани с ниската имуногенност на молекулата на човешкия хорионгонадотропин и високата кръстосана реактивност с молекулите LH, TSH и FSH. Понастоящем са описани два механизма на действие на ваксината на базата на човешки хорионгонадотропин. Първо, свързването на антитела към човешкия хорионгонадотропин нарушава взаимодействието на хормона с рецептора, което води до регресия на жълтото тяло и изхвърляне на бластоциста. Второ, антителата към човешкия хорионгонадотропин са способни да усилят антитялозависимата цитотоксичност на Т-лимфоцитите, насочена към трофобластните клетки, произвеждащи човешки хорионгонадотропин. Ваксината към човешкия хорионгонадотропин обаче е счетена за неефективна поради кръстосана реакция с гонадотропни хормони, предимно с LH. Направен е опит за създаване на ваксина, базирана на производството на антитела към бета субединицата на човешкия хорионгонадотропин, което определя уникалната биологична активност и имунологична специфичност на този хормон. Ефективността на ваксината, базирана на човешки хорионгонадотропин, е доста висока. Според Talwar G. et al. (1994), при титър на антитела към човешки хорионгонадотропин над 50 ng/ml е отбелязана само една бременност в 1224 цикъла. Фертилитетът е възстановен при титър на антитела под 35 ng/ml. Ваксината обаче не е намерила приложение, тъй като за да се поддържа определен титър на антитела, човешкият хорионгонадотропин трябва да се прилага 3-5 пъти годишно; необходимо е почти месечно наблюдение на титъра на антителата; Има съобщения за кръстосано развитие на хипотиреоидизъм при продължителна употреба на ваксината, поради кръстосана реакция на хорионгонадотропин и TSH, автоимунна агресия срещу клетки, съдържащи рецептори към хорионгонадотропин в яйчниците и фалопиевите тръби. Данните за протичането на бременността след приложение на ваксината при опити с животни и при жени са много оскъдни и противоречиви.

Антитела към човешки хорион гонадотропин са открити при използване на гонадотропини за лечение на безплодие и в програми за ин витро фертилизация. Според Sokol R. et al. (1980), резистентност към терапията е установена по време на 3 курса на лечение с лекарства, съдържащи човешки хорион гонадотропин. В този случай са открити антитела с висок афинитет към човешки хорион гонадотропин, LH, и по-нисък афинитет към FSH. Baunstein G. et al. (1983) откриват антитела с нисък афинитет и висока специфичност към човешки хорион гонадотропин в серума на жени след употреба на менопаузален гонадотропин и човешки хорион гонадотропин за лечение на безплодие. Предполага се, че тези антитела могат да доведат до субклинични аборти, които са маскирани като безплодие с неизвестен генезис.

Според Pala A. et al. (1988), антитела срещу човешки хорион гонадотропин са били откривани в продължение на няколко месеца след спонтанен спонтанен аборт. Проучването отбелязва, че антителата срещу човешки хорион гонадотропин могат да попречат на образуването на hCG рецепторния комплекс и да блокират неговия биологичен ефект. Според Tulppala M. et al. (1992), антитела срещу човешки хорион гонадотропин се откриват след аборти, както спонтанни, така и изкуствени. Авторите отбелязват, че тези антитела не са били инхибирани от добавянето на човешки хорион гонадотропин и че при изкуствена сенсибилизация с ваксина, антителата се инактивират чрез добавянето на човешки хорион гонадотропин; те също така смятат, че наличието на антитела срещу човешки хорион гонадотропин не води непременно до спонтанен аборт.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]