Ефект на лекарствата върху плода

Проблемът с оценката на възможните негативни ефекти на лекарствата върху плода е един от най-трудните при работа с безопасна фармакотерапия, както преди, така и по време на бременността. Според литературата понастоящем 10 до 18% от родените деца имат известно отклонение в развитието. При 2/3 случаите на вродени аномалии основният етиологичен фактор като правило не може да бъде установен. Смята се, че това са комбинирани (включително медицински) ефекти и особено генетични нарушения и други дефекти на наследствения апарат. Обаче, не по-малко от 5% от аномалии се установяват от тяхната пряка причинна връзка с употребата на наркотици по време на бременност.

[1]

Историята на изучаването на ефектите на наркотиците върху плода

В началото на 60-те години на XX век, когато Европа е роден почти 10 000 деца с фокомелия се оказа, че връзката деформациите на рецепцията по време на бременността успокоително талидомид, т.е. Тя е създадена, че наркотиците тератогенези. Характерно е, че предклиничните проучвания на това лекарство, проведени върху няколко вида гризачи, не показват тератогенен ефект. Ето защо, в момента, повечето разработчици на нови лекарства в отсъствието на ембриотоксично, тератогенно и ембрионални материал в експеримента все още предпочитат да не препоръчва употребата по време на бременност, за да се потвърди пълната безопасност на лекарството след статистически анализ на използването му от бременна,

В края на 60-Х е установено, че на наркотици тератогенези, който носеше различен характер. Установено е, че много случаи на сквамозен клетъчен карцином на влагалището в юношеството и млада възраст са регистрирани в момичета, чиито майки по време на бременността се диетилстилбестрол - синтетичен наркотик нестероидни структура с ясно изразен естрогена ефект. В допълнително разкрива, че освен тумори такива момичета често откриват различни аномалии на половите органи (седловидната или Т-образна матката, матката, шийката на хипоплазия стеноза), докато мъжки фетус лекарството причинява развитието на кисти епидидима, тяхното хипоплазия и крипторхидизъм в постнатален период. С други думи, ако е доказано, че страничните ефекти от употребата на наркотици по време на бременността могат да се регистрират не само в плода и новороденото, но също така се развиват след достатъчно дълъг период от време.

В края на 80-- началото на 90-те години в експерименталната изучаването на характеристиките на ефекти върху плода на редица хормони (първите - синтетични прогестини, а след това някои глюкокортикоиди), назначени от бременните жени, е установено, че така наречените поведенчески тератогенези. Същността на това е, че преди 13-14-та седмица от бременността няма разлика в пола в структурата, метаболитните и физиологичните параметри на мозъка на плода. Едва след живота etoyu започнат да се появяват характерни за физически лица, мъжки или женски характеристики, които определят по-нататъшни различия между поведение, агресивност, колоездене (за жените) или acyclicity (за мъже), производството на полови хормони, което е очевидно свързана с последователното свързване на наследствения детерминистични механизми, които определят сексуалната, включително психологическата, диференциация на мъжкия или женския организъм, който се формира в бъдеще.

Така че, ако в началото на наркотици тератогенези разбира буквално (teratos - изрод, генезис - развитие) и са свързани с възможността на лекарства, използвани по време на бременността, предизвика брутни анатомични аномалии на развитието, през последните години, с натрупване на фактически материал, значението на термина значително разширено и сега се нарича тератогени вещества, чиято употреба преди или по време на бременността води до развитието на структурни аномалии, метаболитно или физиологична дисфункция, промяна ИОС психологични или поведенчески реакции при новороденото по време на раждането му или в постнаталния период.

Причините за тератогенеза в редица случаи могат да бъдат мутации в родителските клетки на родителите. С други думи, на тератогенен ефект в този случай косвено (чрез мутация) и настъпващи след известен период (ефекти върху родителите, извършени много преди началото на бременността). В такива случаи яйцеклетката е оплодена може да е неадекватен, което автоматично води или до невъзможност на своята концепция или ненормално неговото развитие след оплождането, което, от своя страна, може да доведе до спонтанно прекратяване или развитието на ембриона, или образуване на някои аномалии в плода. Пример за това е използването на метотрексат при жените за целите на консервативно лечение на извънматочна бременност. Както и при други цитотоксични лекарства, лекарството потиска митоза и инхибира растежа на активно пролифериращи клетки, включително пола. Бременност при такива жени се наблюдава с висок риск от аномалии на феталното развитие. Защото от фармакодинамиката на противоракови средства след прилагането им при жени в репродуктивна възраст ще остане рискът от раждане на бебе с малформации, които трябва да бъдат взети предвид при планирането на бременност при тези пациенти. След антинеопластич жени в детеродна възраст трябва да бъдат отнесени към групата на риска от малформации на плода, което допълнително изисква пренатална диагностика, като се започне от началото на бременността.

Те представляват определена опасност и препарати с продължително действие, което, когато е въведен в не-бременна жена, дълго време в кръвта и може да има отрицателен ефект върху плода при бременност през този период. Например, етретинат - един метаболит ацитретин, синтетичен аналог на ретинова киселина, която се използва широко в последните години за лечение на псориазис и вродена ихтиоза, - има полуживот от 120 дни в експеримента има тератогенен ефект. Подобно на други синтетични ретиноиди, той принадлежи към класа на вещества, тя се абсолютно противопоказан за употреба по време на бременност, тъй като причинява аномалии на крайниците, костите на лицето и черепа, сърцето, централната нервна система, пикочните и репродуктивните системи, хипоплазия на ушите.

Синтетичният прогестин медроксипрогестерон под формата на депо е използван за контрацепция. Една инжекция осигурява контрацептивен ефект за 3 месеца, но по-късно, когато лекарството вече няма такъв ефект, неговите следи се откриват в кръвта в продължение на 9-12 месеца. Синтетичните прогестини също принадлежат към група лекарства, които са абсолютно противопоказани по време на бременност. В случай на отказ да се използва лекарството преди безопасна бременност, пациентите в продължение на 2 години трябва да използват други методи за контрацепция.

Как влияят наркотиците върху плода?

Най-често аномалиите на развитие на плода са резултат от неправилно развитие на оплоденото яйце, поради неблагоприятни фактори, по-специално наркотиците. В този случай периодът на влияние на този фактор е от голямо значение. Приложимо за едно лице прави разлика между три периода:

1. до 3 седмици. Бременност (период на бластогенеза). Характеризира се с бързо сегментиране на зиготата, образуване на бластомери и бластоцисти. Поради факта, че през този период не са диференциация на отделните органи и системи на ембриона, от дълго време се е смятало, че в този период на ембриона е нечувствителен към наркотиците. По-късно е доказано, че действието на лекарства в най-ранните етапи на бременността, въпреки че не се придружават от развитието на брутните аномалии в развитието на ембриона, но като правило, води до неговата смърт (embrioletalny ефект) и спонтанен аборт. Тъй като експозицията на лекарството в такива случаи се извършва преди установяването на факта на бременността, често е факт на прекратяване на бременността на жената остава незабелязана или се разглежда като забави началото на следващата менструация. Подробният хистологичен и ембриологичен анализ на аборта показва, че ефектът на лекарствата през този период се характеризира главно от обща токсичност. Доказано е също, че редица вещества са активни тератогени в този период (циклофосфамид, естрогени);
2. 4-9-тата седмица от бременността (период на органогенеза) се считат за най-критичното време за предизвикване на вродени дефекти при хората. През този период има интензивно смачкване на зародишните клетки, тяхната миграция и диференциация в различни органи. До 56-ия ден (10 седмици) на бременността се формират основните органи и системи, освен нервните, гениталните органи и сетивните органи, чиято хистогенеза трае до 150 дни. През този период почти всички лекарства се прехвърлят от кръвта на майката върху ембриона и концентрацията им в кръвта на майката и плода е почти същата. В същото време феталните клетъчни структури са по-чувствителни към действието на лекарствата, отколкото клетките на организма на майката, в резултат на което може да се наруши нормалната морфогенеза и да се образуват вродени малформации;
3. Фетален период, началото на който вече е настъпило диференциация на основните органи, характеризиращ хистогенеза и растежа на плода. През този период вече е в ход биотрансформацията на лекарствените препарати в системата майка-плацента-фетус. Създадена плацентата започва да изпълнява функцията на бариера и следователно концентрацията на лекарство в тялото на плода обикновено е по-ниска от майката. Негативният ефект на лекарствата през този период обикновено не предизвиква груби структурни или специфични аномалии на развитието и се характеризира със забавяне на растежа на плода. В същото време запазва тяхното възможно въздействие върху развитието на нервната система, органите на слуха, зрението, репродуктивната система, особено на жените, както и излизането от плода метаболитни и функционални системи. Така че, атрофия на зрителния нерв, глухота, хидроцефалия и умствена изостаналост са били докладвани при новородени, чиито майки са използвали кумарин производно варфарин II и дори III триместър на бременността. В същото време се образува гореописания явлението "поведението" тератогенеза свързани, очевидно, че е в нарушение на процесите на фино диференциацията на метаболитните процеси в тъканите на мозъка и функционални връзки на неврони под влияние на пола стероидни хормони.

Освен експозиция важно да има тератогенеза медикамент доза, вида чувствителност към действието на лекарства и чувствителност генетично детерминирана индивида на действието на дадено лекарство. Така че, talidomidovaya настъпила трагедия до голяма степен, защото действието на лекарството е проучен в експеримент, при плъхове, хамстери и кучета, които са били открити в бъдеще, за разлика от човека, не е чувствителен към действието на талидомид. В същото време плодът на мишката се оказва чувствителен към действието на ацетилсалициловата киселина и е силно чувствителен към глюкокортикостероидите. Последните, прилагани в ранните етапи на бременността при хора, водят до разцепване на небцето в не повече от 1% от случаите. Важно е да се оцени степента на риска от употреба по време на бременност на определени класове лекарства. Според качеството на препоръки за контрола на Службата за храните и лекарствата, фондове в САЩ (FDA), всички лекарства, в зависимост от степента на риска, както и нивото на вредни, особено тератогенни ефекти върху плода, разделени в пет групи.

1. Категория X - препарати, чийто тератогенен ефект е доказан в експеримента и клиниката. Рискът от употребата им по време на бременност надхвърля възможните ползи, във връзка с които те категорично са противопоказани на бременни жени.
2. Категория D - препарати, тератогенни или други нежелани ефекти върху плода се установяват. Употребата им по време на бременност е рисковано, но е по-ниска от очакваната полза.
3. Категория С - препарати, чийто тератогенен или ембриотоксичен ефект е установено в експеримента, но не са провеждани клинични изпитвания. Използването на приложението надвишава риска.
4. Категория В - препарати, чийто тератогенен ефект не е открит в експеримента, и ембриотоксичен ефект не е открит при деца, чиито майки са употребявали това лекарство.
5. Категория А: Не са установени нежелани ефекти на лекарството върху плода в експеримента и в контролирани клинични изпитвания.

Лекарства, които са абсолютно противопоказани по време на бременност (категория X)

Медицина	Ефекти върху плода
Aminoptyerin	Множество аномалии, постнатално забавяне на развитието на плода, аномалии на черепната част на лицето, смърт на фетуса
Androgeny	Маскулинизация на женския плод, съкращаване на крайниците, трахеални аномалии, хранопровод, дефекти на сърдечно-съдовата система
Диетилстилбестрол	Аденокарцином на вагината, патология на шийката на матката, патология на пениса и тестисите
Стрептомицин	Глухота
Диеулъфирам	Спонтанни аборти, разкъсване на крайниците, крака на клуба
Ерготамин	Спонтанни аборти, симптоми на дразнене на централната нервна система
Естрогени	Вродени сърдечни дефекти, феминизация на мъжкия плод, съдови аномалии
Инхалационни анестетици	Спонтанни аборти, малформации
Йодиди, йод 131	Готие, хипотиреоидизъм, кретинизъм
Quinones	Умствена изостаналост, ототоксичност, вродена глаукома, аномалии на пикочните и репродуктивните системи, смърт на фетуса
Талидомид	Дефекти на крайниците, аномалии на сърцето, бъбреците и храносмилателния тракт
Триметадион	Характерно лице (Y-образни вежди, epikant, изостаналост и ниска позиция на ушите, разредени зъбите, цепка на небцето, ниско набор очи), сърдечни аномалии, хранопровода, трахеята, умствена изостаналост
Синтетични ретиноиди (изотретиноин, еретинат)	Аномалии на крайниците, лицева част на черепа, сърдечни дефекти, централна нервна система (хидроцефалия, глухота), уринарни и репродуктивни системи, недостатъчно развитие на ушите. Умствено изоставане (> 50%)
Ралоксифен	Нарушения в развитието на репродуктивната система
Прогестини (19-норстероиди)	Маскулинизация на женския плод, увеличаване на клитора, лумбозакрален синтез

Лекарствата, чиято употреба по време на бременност е свързана с висок риск (категория Б)

Медицина	Последици за плода на новородено
Антибиотики Тетрациклины (доксициклин, демеклопиклин, миноциклин) Аминогликозиды (амикацин, канамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин) Фторхинолоны Хлорамфеникол (левомицетин)	Безопасен за първите 18 седмици от бременността. В по-късен момент причина diskoloratsiyu зъби (кафяв цвят), хипоплазия на зъбния емайл, костен дисплазия вродена глухота, нефротоксичен ефект действат на хрущял (hondrotoksichnost) агранулоцитоза, апластична анемия, синдром на сив неонатална
Nitrofurintoin	Хемолиза, жълт цвят на зъбите, хипербилирубинемия в новородения период
Антивирусни лекарства Ganciclovir Рибавирин Zalcitabine	В експеримента има тератогенен и ембриотоксичен ефект, който има тератогенен и / или ембрио-летален ефект при почти всички животински видове. Тератогенният ефект е описан при два вида животни
Антифунгицид означава Гризоуфлувин Флуконазол	Артропатия Единична доза от 150 mg не води до отрицателен ефект върху хода на бременността. Редовният прием на 400-800 mg / ден причинява вътрематочни малформации
Антипаразитни продукти Албендазол	При експеримент с някои видове животни е регистриран тератогенен ефект
Антидепресанти Литиев карбонат Трициклични МАО инхибитори	Вродени дефекти на сърцето (1: 150), най-често аномалия на Ebstein, сърдечна аритмия, гуша, депресия на централната нервна система, хипотония, неонатални цианоза заболявания на дихателната система, тахикардия, задържане на урина, дистрес синдром на новородено бавно развитието на плода и новороденото, нарушена поведенчески реакции
Кумаринови производни	Варфарин (комарино) embryopathy с назална хипоплазия, choanal атрезия, кардиоваскуларни, слепота, глухота, хидроцефалия, макроцефалия, умствена изостаналост
Индометацин	Преждевременно затваряне на дуктус артериос, белодробна хипертония с продължителна употреба - забавяне на растежа, нарушена кардиопулмонална адаптация (по-опасна в III триместър на бременността)
Антиконвулсанти Фенитоин (дифенин) Валпроева киселина Фенобарбитал	Хидантоин фетален синдром (удължен плосък и ниско разположен отвор, кратко носа, птоза, хипертелоризъм, хипоплазия на горната челюст, голям устата, изпъкнали устните, заешка устна и др.) Спина бифида, цепка на небцето, често по-малки аномалии - хемангиома, ингвинална херния, несъответствие RECTI, телангиектазии, хипертелоризъм, деформация на ушите, бавно развитие. CNS депресия, загуба на слуха, анемия, тремор, синдром на отнемане, хипертония
ACE инхибитори	Злокачествени хипотрофии, контузи на крайниците, деформация на черепната част на лицето, белодробна хипоплазия, понякога пренатална смърт (по-опасна през втората половина на бременността)
Многократен	Хиперемия на носната лигавица, хипотермия, брадикардия, депресия на ЦНС, летаргия
Хлороквин	Нервни нарушения, слух, равновесие, зрение
Антинеопластични средства	Многобройни деформации, замразена бременност, вътрематочно забавяне на растежа на плода
Антитироидни лекарства (тиамазол)	Готие, язви на средната част на скалпа
Инхибитори на хипофизните хормони Даназол Gesterinon	На приема след 8-и декември, от момента на зачеването може да доведе до вирилизацията на плода на женската. Може да причини мъжественост на женския плод
Производни на бензодиазепин (диазепам, hlozepid)	Депресия, сънливост по време на неонаталния период (поради много бавното елиминиране), по-рядко - малформации, наподобяващи фетален алкохолен синдром, вродена болест на сърцето и кръвоносните съдове (не е показан)
Витамин D в голяма доза	Калцификация на органите
Пенициламин	Възможни дефекти в развитието на съединителната тъкан - забавяне на развитието, кожна патология, разширени вени, чупливост на венозните съдове, херния

В заключение, бих искал да отбележа, че въпреки 40-те години от първото описание на случаите на наркотици тератогенези, изучаването на този проблем е все още до голяма степен остава на етапа на първичното натрупване и разбиране на материала, който се дължи на няколко причини. Само относително малък списък на лекарствените средства се използват систематично, и не винаги могат да бъдат анулирани при пациента поради бременност (protivoepileticheskie, TB, транквиланти за психични заболявания оралните хипогликемични средства при диабет, антикоагуланти след изкуствена клапа на сърцето, и т.н.). Това е страничен ефект върху плода на такива лекарства, който е изучен най-пълно. Годишно в медицинската практика реализира редица нови лекарства, често с принципно нова химична структура, и въпреки че, в съответствие с международните правила изследва техните възможни тератогенни ефекти, има различия, които, които не позволяват на етапа на предклинични изследвания или клинични изпитания, за пълна оценка на безопасността на лекарството в планът за тератогенен ефект. Тези данни могат да бъдат получени само със скъпи мултицентрово фармако-анализ на епидемиологични проучвания при използването на голям набор от пациентите лекарства. Значителни трудности са представени прогнозни дългосрочни ефекти на употребата на наркотици по време на бременността, особено когато става въпрос за евентуалното им въздействие върху психическото състояние или поведенчески реакции на лицето, тъй като техните функции могат не само да бъдат в резултат на употребата на наркотици, но също така и определени генетично определени фактори, социални условия и образованието на лицето, както и други неблагоприятни действия (включително химикали) фактори, относно регистрацията на някои аномалии на плода Дали детето след използване на лекарството бременна, е трудно да се прави разлика дали това е резултат от наркотици или в резултат на въздействие върху плода патогена, която е предизвикала необходимостта от лекарството.

Разглеждането от страна на лекарите на различни специалности в ежедневните им дейности, натрупани досега, ще позволи да се оптимизира фармакотерапията на заболяванията както преди, така и по време на бременността и да се избегне рискът от странични ефекти на лекарствата върху плода.