Ефекти на лекарствата върху плода

Проблемът с оценката на евентуалния отрицателен ефект на лекарствата върху плода е един от най-трудните при решаване на въпросите за безопасна фармакотерапия както преди, така и по време на бременност. Според литературни данни, в момента от 10 до 18% от родените деца имат някаква аномалия в развитието. В 2/3 от случаите на вродени аномалии етиологичният фактор, който ги е причинил, като правило не може да бъде установен. Смята се, че това са комбинирани (включително лекарствени) ефекти и особено генетични нарушения и други дефекти на наследствения апарат. Въпреки това, за поне 5% от аномалиите е установена пряката им причинно-следствена връзка с употребата на лекарства по време на бременност.

[ 1 ]

История на изследването на ефектите на лекарствата върху плода

В началото на 60-те години на миналия век, когато в Европа са родени почти 10 000 деца с фокомелия, е доказана връзката между тази деформация на развитието и употребата на транквиланта талидомид по време на бременност, т.е. е установен фактът на лекарствена тератогенеза. Характерно е, че предклиничните изследвания на това лекарство, проведени върху няколко вида гризачи, не са разкрили никакъв тератогенен ефект. В тази връзка, в момента повечето разработчици на нови лекарства, при липса на ембриотоксични, ембрионални и тератогенни ефекти на веществото в експеримента, все още предпочитат да не препоръчват употребата му по време на бременност, докато не се потвърди пълната безопасност на такова лекарство след провеждане на статистически анализ на употребата му от бременни жени.

В края на 60-те години на миналия век е установен фактът на лекарствено-индуцирана тератогенеза, която е с различен характер. Установено е, че много случаи на плоскоклетъчен вагинален рак в пубертета и юношеството са регистрирани при момичета, чиито майки са приемали диетилстилбестрол по време на бременност - синтетичен наркотик с нестероидна структура с изразен естрогеноподобен ефект. По-късно е установено, че освен тумори, такива момичета по-често имат различни аномалии в развитието на гениталиите (седловидна или Т-образна матка, хипоплазия на матката, цервикална стеноза), а при мъжките плодове лекарството е причинило развитието на кисти на епидидима, тяхната хипоплазия и крипторхизъм в постнаталния период. С други думи, доказано е, че страничните ефекти от употребата на лекарства по време на бременност могат да се регистрират не само при плода и новороденото, но и да се развият след доста дълъг период от време.

В края на 80-те - началото на 90-те години, по време на експериментално изследване на ефектите на редица хормонални лекарства (първоначално синтетични прогестини, а след това и някои глюкокортикоиди), предписвани на бременни жени, върху плода, е установен фактът на така наречената поведенческа тератогенеза. Същността ѝ се състои в това, че до 13-14-та седмица от бременността няма полови различия в структурата, метаболитните и физиологичните показатели на мозъка на плода. Едва след този период започват да се появяват характеристиките, характерни за мъжете и жените, които впоследствие определят разликите между тях в поведението, агресивността, цикличността (за жените) или ацикличността (за мъжете) на производството на полови хормони, което очевидно е свързано с последователното включване на наследствено обусловени механизми, определящи половата, включително психологическата диференциация на формиращия се впоследствие мъжки или женски организъм.

По този начин, ако първоначално лекарствено-индуцираната тератогенеза се е разбирала буквално (teratos - изрод, genesis - развитие) и се е свързвала със способността на лекарствата, използвани по време на бременност, да причиняват груби анатомични аномалии в развитието, то през последните години, с натрупването на фактически материал, значението на термина е значително разширено и в момента тератогените са вещества, чиято употреба преди или по време на бременност причинява развитие на структурни нарушения, метаболитна или физиологична дисфункция, промени в психологическите или поведенческите реакции при новородено по време на раждането или в постнаталния период.

В някои случаи тератогенезата може да бъде причинена от мутации в половите клетки на родителите. С други думи, тератогенният ефект в този случай е косвен (чрез мутации) и забавен (ефектът върху организма на родителите настъпва много преди бременността). В такива случаи оплодената яйцеклетка може да е дефектна, което автоматично води или до невъзможност за нейното оплождане, или до нейното анормално развитие след оплождането, което от своя страна може да завърши или със спонтанно прекъсване на ембрионалното развитие, или с образуването на определени аномалии в плода. Пример за това е употребата на метотрексат при жени за консервативно лечение на извънматочна бременност. Подобно на други цитостатици, лекарството потиска митозата и инхибира растежа на активно пролифериращи клетки, включително половите клетки. Бременността при такива жени протича с висок риск от аномалии в развитието на плода. Поради фармакодинамиката на противотуморните средства, след употребата им при жени в репродуктивна възраст ще съществува риск от раждане на дете с аномалии в развитието, което трябва да се вземе предвид при планиране на бременност при такива пациенти. След антинеопластична терапия, жените в детеродна възраст трябва да бъдат класифицирани като рискова група за развитие на аномалии в развитието на плода, което впоследствие изисква пренатална диагностика, започвайки от ранните етапи на бременността.

Известна опасност представляват и лекарствата с удължено действие, които при приложение на небременна жена остават в кръвта за дълго време и могат да окажат отрицателно въздействие върху плода, ако бременността настъпи през този период. Например, етретинатът - един от метаболитите на ацитретин, синтетичен аналог на ретиноевата киселина, широко използван през последните години за лечение на псориазис и вродена ихтиоза - има период на полуразпад от 120 дни и има експериментален тератогенен ефект. Подобно на други синтетични ретиноиди, той принадлежи към класа вещества, които са абсолютно противопоказани за употреба по време на бременност, тъй като причинява аномалии в развитието на крайниците, лицевите и черепните кости, сърцето, централната нервна, пикочната и репродуктивната система, както и недоразвитие на предсърдията.

Синтетичният прогестин медроксипрогестерон в депо форма се използва за контрацепция. Еднократно инжектиране осигурява контрацептивен ефект в продължение на 3 месеца, но по-късно, когато лекарството вече няма такъв ефект, следите му се откриват в кръвта в продължение на 9-12 месеца. Синтетичните прогестини също принадлежат към група лекарства, които са абсолютно противопоказани по време на бременност. В случай на отказ от употребата на лекарството преди настъпване на безопасна бременност, пациентките трябва да използват други методи за контрацепция в продължение на 2 години.

Как лекарствата влияят на плода?

Най-често аномалиите в развитието на плода са резултат от анормално развитие на оплодената яйцеклетка поради въздействието на неблагоприятни фактори, по-специално лекарства. Периодът на влияние на този фактор е от голямо значение. При хората се разграничават три такива периода:

1. до 3 седмици от бременността (периодът на бластогенезата). Характеризира се с бърза сегментация на зиготата, образуване на бластомери и бластоциста. Поради факта, че през този период няма диференциация на отделните органи и системи на ембриона, дълго време се е смятало, че на този етап ембрионът е нечувствителен към лекарства. По-късно е доказано, че ефектът на лекарствата в най-ранните етапи на бременността, макар и да не е съпроводен с развитие на груби аномалии в развитието на ембриона, но като правило води до неговата смърт (ембриолетарен ефект) и спонтанен аборт. Тъй като ефектът на лекарството в такива случаи настъпва още преди да се установи фактът на бременността, фактът на прекъсване на бременността често остава незабелязан от жената или се разглежда като забавяне на началото на следващата менструация. Подробен хистологичен и ембриологичен анализ на абортния материал показа, че ефектът на лекарствата в този период се характеризира главно с общ токсичен ефект. Доказано е също, че редица вещества са активни тератогени в този период (циклофосфамид, естрогени);
2. 4-та до 9-та седмица от бременността (периодът на органогенезата) се считат за най-критичния период за предизвикване на вродени дефекти при хората. През този период протича интензивно делене на половите клетки, тяхната миграция и диференциация в различни органи. До 56-ия ден (10-та седмица) от бременността се формират основните органи и системи, с изключение на нервните, половите и сетивните органи, чиято хистогенеза продължава до 150 дни. През този период почти всички лекарства преминават от кръвта на майката в ембриона и концентрацията им в кръвта на майката и плода е почти еднаква. В същото време клетъчните структури на плода са по-чувствителни към действието на лекарствата, отколкото клетките на майчиния организъм, в резултат на което може да се наруши нормалната морфогенеза и да се образуват вродени малформации;
3. Феталният период, до чието начало вече е настъпила диференциацията на основните органи, се характеризира с хистогенеза и растеж на плода. През този период вече протича биотрансформация на лекарства в системата майка-плацента-плод. Образуваната плацента започва да изпълнява бариерна функция, поради което концентрацията на лекарството в плода обикновено е по-ниска, отколкото в тялото на майката. Негативният ефект на лекарствата през този период обикновено не причинява груби структурни или специфични аномалии в развитието и се характеризира със забавяне на растежа на плода. В същото време се запазва евентуалното им въздействие върху развитието на нервната система, органите на слуха, зрението, репродуктивната система, особено женската, както и метаболитните и функционалните системи, формиращи се в плода. По този начин, атрофия на зрителните нерви, глухота, хидроцефалия и умствена изостаналост се наблюдават при новородени, чиито майки са използвали кумариновото производно варфарин през втория и дори третия триместър на бременността. През същия този период се формира описаният по-горе феномен на „поведенческа“ тератогенеза, който очевидно е свързан с нарушаване на процесите на фина диференциация на метаболитните процеси в тъканите на мозъка и функционалните връзки на невроните под влияние на половите стероидни хормони.

В допълнение към продължителността на действие, дозата на лекарството, видово-специфичната чувствителност на организма към действието на лекарството и наследствената чувствителност на индивида към действието на определено лекарство са от голямо значение за лекарствената тератогенеза. По този начин, трагедията с талидомида до голяма степен се е случила, защото ефектът на това лекарство е бил експериментално изследван при плъхове, хамстери и кучета, които, както се оказа по-късно, за разлика от хората, не са чувствителни към действието на талидомид. В същото време, мишите фетуси се оказаха чувствителни към действието на ацетилсалицилова киселина и силно чувствителни към глюкокортикостероиди. Последните, когато се използват в ранна бременност при хора, водят до цепнато небце в не повече от 1% от случаите. Важно е да се оцени степента на риск от употребата на определени класове лекарства по време на бременност. Според препоръките на Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), всички лекарства са разделени на пет групи в зависимост от степента на риск и нивото на неблагоприятни, предимно тератогенни, ефекти върху плода.

1. Категория X - лекарства, чийто тератогенен ефект е доказан експериментално и клинично. Рискът от употребата им по време на бременност надвишава възможната полза и следователно са строго противопоказани за бременни жени.
2. Категория D - лекарства, чиито тератогенни или други неблагоприятни ефекти върху плода са установени. Употребата им по време на бременност е свързана с риск, но той е по-нисък от очакваната полза.
3. Категория C - лекарства, чиито тератогенни или ембриотоксични ефекти са установени експериментално, но не са провеждани клинични изпитвания. Ползите от употребата надвишават рисковете.
4. Категория Б - лекарства, чийто тератогенен ефект не е открит в експерименти и чийто ембриотоксичен ефект не е открит при деца, чиито майки са използвали това лекарство.
5. Категория А: Експерименталните и контролираните клинични изпитвания не са разкрили никакви отрицателни ефекти на лекарството върху плода.

Лекарства, абсолютно противопоказани по време на бременност (категория X)

Лекарства	Последици за плода
Аминоптерин	Множествени аномалии, постнатално забавяне на растежа, лицеви аномалии, фетална смърт
Андрогени	Маскулинизация на женския плод, скъсяване на крайниците, аномалии на трахеята, хранопровода, дефекти на сърдечно-съдовата система
Диетилстилбестрол	Вагинален аденокарцином, патология на шийката на матката, патология на пениса и тестисите
Стрептомицин	Глухота
Диелфирам	Спонтанни аборти, цепнати крайници, клишостъп
Ерготамин	Спонтанни аборти, симптоми на дразнене на ЦНС
Естрогени	Вродени сърдечни дефекти, феминизация на мъжкия плод, съдови аномалии
Инхалационните анестетици	Спонтанни аборти, малформации
Йодиди, йод 131	Гуша, хипотиреоидизъм, кретинизъм
Хинин	Умствена изостаналост, ототоксичност, вродена глаукома, аномалии на пикочната и репродуктивната система, фетална смърт
Талидомид	Дефекти на крайниците, сърдечни, бъбречни и стомашно-чревни аномалии
Триметадион	Характерно лице (Y-образни вежди, епикантус, недоразвити и ниско поставени уши, редки зъби, цепнато небце, ниско поставени очи), аномалии на сърцето, хранопровода, трахеята, умствена изостаналост
Синтетични ретиноиди (изотретиноин, етретинат)	Аномалии на крайниците, лицевата част на черепа, сърдечни дефекти, централна нервна система (хидроцефалия, глухота), пикочна и репродуктивна система, недоразвитие на предсърдията. Умствена изостаналост (>50%)
Ралоксифен	Нарушения в развитието на репродуктивната система
Прогестини (19-норстероиди)	Маскулинизация на женския плод, уголемяване на клитора, лумбосакрално сливане

Лекарства, свързани с висок риск по време на бременност (категория B)

Лекарства	Последици за плода и новороденото
Антибиотици Тетрациклини (доксициклин, демеклопиклин, миноциклин) Аминогликозиди (амикацин, канамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин) Флуорохинолони Хлорамфеникол (хлорамфеникол)	Безопасни през първите 18 седмици от бременността. В по-късни етапи причиняват обезцветяване на зъбите (кафяво оцветяване), хипоплазия на зъбния емайл и нарушен растеж на костите. Вродена глухота, нефротоксичен ефект. Засяга хрущялната тъкан (хондротоксичност). Агранулоцитоза, апластична анемия и сив синдром в неонаталния период.
Нитрофуринтоин	Хемолиза, пожълтяване на зъбите, хипербилирубинемия в неонаталния период
Антивирусни средства Ганцикловир Рибавирин Залцитабин	В експерименти е установено, че има тератогенен и ембриотоксичен ефект. Има тератогенен и/или ембриолетален ефект при почти всички животински видове. Тератогенен ефект е описан при два животински вида.
Противогъбични средства Гризеофулвин Флуконазол	Артропатии. Единична доза от 150 mg няма отрицателен ефект върху протичането на бременността. Редовният прием на 400-800 mg/ден причинява вътрематочни малформации.
Антипаразитни лекарства Албендазол	В експерименти върху някои животински видове е регистриран тератогенен ефект.
Антидепресанти Литиев карбонат Трициклични МАО инхибитори	Вродени сърдечни дефекти (1:150), особено аномалия на Ебщайн, сърдечни аритмии, гуша, потискане на ЦНС, артериална хипотония, неонатална цианоза. Респираторни нарушения, тахикардия, задържане на урина, неонатален дистрес синдром. Забавено фетално и неонатално развитие, поведенчески разстройства.
Кумаринови производни	Варфарин (кумарин) ембриопатия под формата на назална хипоплазия, хоанална атрезия, хондродисплазия, слепота, глухота, хидроцефалия, макроцефалия, умствена изостаналост
Индометацин	Преждевременно затваряне на дуктус артериозус, белодробна хипертония, при продължителна употреба - забавяне на растежа, нарушена кардиопулмонална адаптация (по-опасно през третия триместър на бременността)
Антиконвулсанти Фенитоин (дифенин) Валпроева киселина Фенобарбитал	Хидантоинов фетален синдром (разширен плосък и ниско разположен носов мост, къс нос, птоза, хипертелоризъм, хипоплазия на максилата, голяма уста, изпъкнали устни, цепка на горната устна и др.) Спина бифида, небце, често допълнителни малки аномалии - хемангиоми, ингвинална херния, разминаване на мускулите на правия корем, телеангиектазии, хипертелоризъм, деформация на ушните миди, забавено развитие. Потискане на ЦНС, загуба на слуха, анемия, тремор, синдром на отнемане, артериална хипертония.
АСЕ инхибитори	Олигохидрамнион, хипотрофия, контрактури на крайниците, деформация на лицевата част на черепа, хипоплазия на белите дробове, понякога пренатална смърт (по-опасно през втората половина на бременността)
Резерпин	Хиперемия на носната лигавица, хипотермия, брадикардия, потискане на ЦНС, летаргия
Хлорохин	Нервни разстройства, нарушения на слуха, равновесието, зрението
Противотуморни средства	Множествени деформации, замразена бременност, вътрематочно забавяне на растежа на плода
Антитироидни лекарства (тиамазол)	Гуша, язва на средната част на скалпа
Инхибитори на хипофизния хормон Даназол Гестеринон	Когато се приема след 8 седмици, от момента на зачеването, може да причини вирилизация на женския плод. Може да причини маскулинизация на женския плод.
Бензодиазепинови производни (диазепам, клозепид)	Депресия, сънливост в неонаталния период (поради много бавно елиминиране), Рядко - малформации, наподобяващи фетален алкохолен синдром, вродени сърдечни и съдови дефекти (недоказани)
Витамин D във висока доза	Калцификация на органи
Пенициламин	Възможни са дефекти в развитието на съединителната тъкан - забавяне на развитието, кожна патология, разширени вени, венозна чупливост, хернии

В заключение следва да се отбележи, че въпреки 40-те години, изминали от първото описание на случаи на лекарствено-индуцирана тератогенеза, изучаването на този проблем все още е до голяма степен на етап на натрупване и първично осмисляне на материала, което се дължи на редица причини. Само сравнително малък списък от лекарства се използва систематично и не винаги може да бъде спрян при пациент поради бременност (антиепилептични, противотуберкулозни, транквиланти за психични заболявания, перорални хипогликемични лекарства за диабет, антикоагуланти след смяна на сърдечна клапа и др.). Именно страничните ефекти на такива лекарства върху плода са проучени най-пълно. Всяка година в медицинската практика се въвеждат редица нови лекарства, често с фундаментално нова химическа структура, и въпреки че евентуалният им тератогенен ефект се изследва в съответствие с международните правила, съществуват видови различия, които не позволяват пълна оценка на безопасността на лекарството по отношение на неговия тератогенен ефект на етапа на предклинични проучвания или клинични изпитвания. Тези данни могат да бъдат получени само чрез провеждане на скъпи многоцентрови фармако-епидемиологични проучвания с анализ на употребата на определено лекарство от голям брой пациенти. Значителни трудности са свързани с оценката на отдалечените ефекти от употребата на наркотици по време на бременност, особено що се отнася до евентуалното им въздействие върху психическото състояние или поведенческите реакции на човек, тъй като техните характеристики могат да бъдат не само следствие от употребата на наркотици, но и да се определят от наследствени фактори, социални условия на живот и възпитание на човек, както и от ефекта на други неблагоприятни (включително химични) фактори. При регистриране на определени отклонения в развитието на плода или детето след употреба на лекарство от бременна жена е трудно да се разграничи дали това е резултат от лекарството или е следствие от ефекта върху плода на патогенен фактор, наложил употребата на това лекарство.

Вземането предвид натрупаните до момента факти от лекари от различни специалности в ежедневната им дейност ще позволи оптимизиране на лекарствената терапия на заболяванията както преди, така и по време на бременност и избягване на риска от странични ефекти на лекарствата върху плода.