Бременност и оплождане

Повечето лекари считат първия ден от последната ви менструация за начало на бременността. Този период се нарича „менструална възраст“ и започва приблизително две седмици преди оплождането. Ето известна основна информация за оплождането:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Овулация

Всеки месец един от яйчниците на жената започва да развива определен брой незрели яйцеклетки в малка торбичка, пълна с течност. Една от торбичките завършва узряването си. Този „доминиращ фоликул“ потиска растежа на останалите фоликули, които спират да растат и дегенерират. Зрелият фоликул се разкъсва и освобождава яйцеклетки от яйчника (овулация). Овулацията обикновено настъпва две седмици преди следващата менструация на жената.

Развитие на жълтото тяло

След овулацията, спуканият фоликул се развива в образувание, наречено жълто тяло, което отделя два вида хормони – прогестерон и естроген. Прогестеронът помага за подготовката на ендометриума (лигавицата на матката) за имплантирането на ембриона, като го удебелява.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Освобождаване на яйцеклетката

Яйцеклетката се освобождава и пътува във фалопиевата тръба, където остава, докато поне един сперматозоид не влезе в нея по време на оплождането (яйцеклетка и сперматозоид, вижте по-долу). Яйцеклетката може да бъде оплодена в рамките на 24 часа след овулацията. Средно овулацията и оплождането настъпват две седмици след последната менструация.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Менструален цикъл

Ако сперматозоидът не оплоди яйцеклетката, тя и жълтото тяло дегенерират; повишените нива на хормоните също изчезват. След това функционалният слой на ендометриума се отлющва, което води до менструално кървене. Цикълът се повтаря.

Торене

Ако сперматозоид достигне зряла яйцеклетка, той я опложда. Когато сперматозоид достигне яйцеклетка, в протеиновата обвивка на яйцеклетката настъпва промяна, която вече не позволява на сперматозоидите да навлязат. В този момент се полага генетичната информация за детето, включително неговия пол. Майката дава само X хромозоми (майка = XX); ако Y сперматозоид оплоди яйцеклетката, детето ще бъде мъжко (XY); ако X сперматозоид оплоди, детето ще бъде женско (XX).

Оплождането не е просто сумиране на ядрения материал на яйцеклетката и сперматозоида - това е сложен набор от биологични процеси. Ооцитът е заобиколен от гранулозни клетки, наречени corona radiata. Между corona radiata и ооцита се образува zona pellucida, която съдържа специфични рецептори за сперматозоиди, предотвратяващи полиспермията и осигуряващи движението на оплодената яйцеклетка по тръбата към матката. Zona pellucida се състои от гликопротеини, секретирани от растящия ооцит.

Мейозата се възобновява по време на овулацията. Възобновяването на мейозата се наблюдава след преовулаторния пик на LH. Мейозата в зрелия ооцит е свързана със загубата на ядрената мембрана, двувалентното сглобяване на хроматина и разделянето на хромозомите. Мейозата завършва с освобождаването на полярното телце по време на оплождането. Висока концентрация на естрадиол във фоликуларната течност е необходима за нормалния процес на мейоза.

Мъжките зародишни клетки в семенните каналчета в резултат на митотично делене образуват сперматоцити от първи ред, които преминават през няколко етапа на зреене, подобно на женската яйцеклетка. В резултат на мейотичното делене се образуват сперматоцити от втори ред, съдържащи половината от броя хромозоми (23). Сперматоцитите от втори ред зреят в сперматиди и, престанали да се делят, се превръщат в сперматозоиди. Съвкупността от последователни етапи на зреене се нарича сперматогенезен цикъл. При хората този цикъл се завършва за 74 дни и недиференцираният сперматогоний се превръща във високоспециализиран сперматозоид, способен на самостоятелно движение и притежаващ набор от ензими, необходими за проникване в яйцеклетката. Енергията за движение се осигурява от редица фактори, включително цАМФ, Са2 ⁺, катехоламини, протеинов фактор на подвижността, протеин карбоксиметилаза. Сперматозоидите, присъстващи в прясна сперма, са неспособни на оплождане. Те придобиват тази способност, когато попаднат в женския генитален тракт, където губят мембранния антиген - настъпва капацитация. На свой ред яйцеклетката отделя продукт, който разтваря акрозомните везикули, покриващи главното ядро на сперматозоида, където се намира генетичният фонд от бащин произход. Смята се, че процесът на оплождане протича в ампуларния участък на тръбата. Фунията на тръбата участва активно в този процес, плътно прилепвайки към участъка на яйчника с фоликула, стърчащ на повърхността му, и сякаш засмуква яйцеклетката. Под въздействието на ензими, секретирани от епитела на фалопиевите тръби, яйцеклетката се освобождава от клетките на corona radiata. Същността на процеса на оплождане се състои в обединението, сливането на женски и мъжки репродуктивни клетки, отделени от организмите на родителското поколение, в една нова клетка - зигота, която е не само клетка, но и организъм от ново поколение.

Сперматозоидът внася в яйцеклетката главно своя ядрен материал, който се комбинира с ядрения материал на яйцеклетката в едно ядро на зигота.

Процесът на зреене и оплождане на яйцеклетките се осигурява от сложни ендокринни и имунологични процеси. Поради етични проблеми тези процеси при хората не са достатъчно проучени. Нашите знания са получени главно от експерименти върху животни, които имат много общо с тези процеси при хората. Благодарение на развитието на новите репродуктивни технологии в програмите за ин витро оплождане са изследвани етапите на развитие на човешкия ембрион до стадия бластоциста ин витро. Благодарение на тези изследвания е натрупан голям материал за изучаване на механизмите на ранното развитие на ембриона, неговото движение през тръбата и имплантацията.

След оплождането, зиготата се движи по тръбата, претърпявайки сложен процес на развитие. Първото делене (стадият на два бластомера) се случва едва на втория ден след оплождането. Докато се движи по тръбата, зиготата претърпява пълно асинхронно разцепване, което води до образуването на морула. По това време ембрионът се освобождава от вителинната и прозрачната мембрана и на етап морула ембрионът навлиза в матката, представлявайки рехав комплекс от бластомери. Преминаването през тръбата е един от критичните моменти на бременността. Установено е, че връзката между хомета/ранния ембрион и епитела на фалопиевата тръба се регулира от автокринен и паракринен път, осигурявайки на ембриона среда, която усилва процесите на оплождане и ранно ембрионално развитие. Смята се, че регулаторът на тези процеси е гонадотропният освобождаващ хормон, произвеждан както от преимплантационния ембрион, така и от епитела на фалопиевите тръби.

Епителът на фалопиевите тръби експресира GnRH и GnRH рецептори като преносители на рибонуклеинова киселина (mRNA) и протеини. Оказа се, че тази експресия е циклично зависима и се появява главно по време на лутеалната фаза на цикъла. Въз основа на тези данни група изследователи смятат, че тубарният GnRH играе съществена роля в регулирането на автокринно-паракринния път при оплождането, ранното ембрионално развитие и имплантацията, тъй като в маточния епител през периода на максимално развитие на „имплантационния прозорец“ има значителни количества GnRH рецептори.

Доказано е, че в ембриона се наблюдава експресия на GnRH, mRNA и протеини, като тя се увеличава с превръщането на морулата в бластоциста. Смята се, че взаимодействието на ембриона с епитела на тръбата и ендометриума се осъществява чрез GnRH системата, която осигурява развитието на ембриона и рецептивността на ендометриума. И отново, много изследователи подчертават необходимостта от синхронно развитие на ембриона и всички механизми на взаимодействие. Ако транспортът на ембриона може да се забави по някаква причина, трофобластът може да прояви своите инвазивни свойства, преди да влезе в матката. В този случай може да възникне тръбна бременност. При бързо движение ембрионът навлиза в матката, където няма рецептивност на ендометриума и имплантацията може да не се случи, или ембрионът се задържа в долните части на матката, т.е. на място, по-малко подходящо за по-нататъшно развитие на яйцеклетката.

[ 12 ], [ 13 ]

Имплантиране на яйцеклетка

В рамките на 24 часа след оплождането, яйцеклетката започва активно да се дели на клетки. Тя остава във фалопиевата тръба около три дни. Зиготата (оплодената яйцеклетка) продължава да се дели, бавно се придвижвайки надолу по фалопиевата тръба към матката, където се прикрепя към ендометриума (имплантация). Зиготата първо се превръща в струпване на клетки, след това в куха топка от клетки или бластоциста (ембрионален сак). Преди имплантацията, бластоцистата излиза от защитната си обвивка. Когато бластоцистата се приближи до ендометриума, хормоналният обмен насърчава нейното прикрепване. Някои жени изпитват зацапване или леко кървене в продължение на няколко дни по време на имплантацията. Ендометриумът се удебелява и шийката на матката се запечатва със слуз.

В течение на три седмици клетките на бластоциста се развиват в клъстер от клетки, образувайки първите нервни клетки на бебето. Бебето се нарича ембрион от момента на оплождането до осмата седмица от бременността, след което се нарича плод до раждането.

Процесът на имплантация може да се осъществи само ако ембрионът, навлизащ в матката, е достигнал стадий бластоциста. Бластоцистата се състои от вътрешната част на клетките - ендодерма, от която се формира самият ембрион, и външния слой от клетки - трофектодерма - предшественик на плацентата. Смята се, че на етапа на преимплантация бластоцистата експресира преимплантационен фактор (PIF), съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), както и mRNA и протеин към VEGF, което позволява на ембриона много бързо да осъществи ангиогенеза за успешна плацентация и създава необходимите условия за по-нататъшното му развитие.

За успешна имплантация е необходимо в ендометриума да се появят всички необходими промени в диференциацията на ендометриалните клетки за появата на „имплантационния прозорец“, който обикновено се наблюдава на 6-7-ия ден след овулацията, и бластоцистата да достигне определен етап на зрялост и да се активират протеази, което ще улесни придвижването на бластоцистата в ендометриума. „Ендометриалната рецептивност е кулминацията на комплекс от времеви и пространствени промени в ендометриума, регулирани от стероидни хормони.“ Процесите на появата на „имплантационния прозорец“ и узряването на бластоцистата трябва да са синхронни. Ако това не се случи, имплантацията няма да настъпи или бременността ще бъде прекъсната в ранните си етапи.

Преди имплантацията, повърхностният епител на ендометриума е покрит с муцин, който предотвратява преждевременната имплантация на бластоциста и предпазва от инфекция, особено Muc1 - епизиалин, който играе своеобразна бариерна роля в различни аспекти на физиологията на женския репродуктивен тракт. Докато се отвори „имплантационният прозорец“, количеството муцин се унищожава от протеазите, произвеждани от ембриона.

Имплантацията на бластоциста в ендометриума включва два етапа: етап 1 - адхезия на две клетъчни структури и етап 2 - децидуализация на ендометриалната строма. Изключително интересен въпрос е как ембрионът идентифицира мястото на имплантация, което все още остава отворено. От момента, в който бластоцистата навлезе в матката, до началото на имплантацията минават 2-3 дни. Хипотетично се приема, че ембрионът отделя разтворими фактори/молекули, които, действайки върху ендометриума, го подготвят за имплантация. Адхезията играе ключова роля в процеса на имплантация, но този процес, който позволява две различни клетъчни маси да се държат заедно, е изключително сложен. В него участват огромен брой фактори. Смята се, че интегрините играят водеща роля в адхезията по време на имплантацията. Интегрин-01 е особено важен; експресията му се увеличава по време на имплантацията. Самите интегрини обаче нямат ензимна активност и трябва да бъдат свързани с протеини, за да генерират цитоплазмен сигнал. Изследване, проведено от група изследователи от Япония, показва, че малките гуанозин трифосфат-свързващи протеини RhoA превръщат интегрините в активен интегрин, който е способен да участва в клетъчната адхезия.

В допълнение към интегрините, адхезионните молекули включват протеини като трофинин, бустин и тастин.

Трофининът е мембранен протеин, експресиран върху повърхността на ендометриалния епител на мястото на имплантация и върху апикалната повърхност на трофектодерма на бластоциста. Бустинът и тустинът са цитоплазмени протеини, които образуват активен адхезивен комплекс заедно с трофинина. Тези молекули участват не само в имплантацията, но и в по-нататъшното развитие на плацентата. Молекулите на екстрацелуларния матрикс, остеокантин и ламинин, участват в адхезията.

Изключително важна роля се отдава на различни растежни фактори. Изследователите обръщат специално внимание на ролята на инсулиноподобните растежни фактори и протеините, които ги свързват, особено IGFBP, при имплантацията. Тези протеини играят роля не само в процеса на имплантация, но и в моделирането на съдови реакции и регулирането на растежа на миометриума. Според Paria et al. (2001), хепарин-свързващият епидермален растежен фактор (HB-EGF), който се експресира както в ендометриума, така и в ембриона, както и фибробластният растежен фактор (FGF), костният морфогенетичен протеин (BMP) и др., играят значително място в процесите на имплантация. След адхезията на двете клетъчни системи на ендометриума и трофобласта започва фазата на инвазия на трофобласта. Трофобластните клетки секретират протеазни ензими, които позволяват на трофобласта да се „вмъкне“ между клетките в стромата, лизирайки извънклетъчната матрица с ензима металопротеаза (MMP). Инсулиноподобният растежен фактор II на трофобласта е най-важният растежен фактор на трофобласта.

По време на имплантацията, целият ендометриум е пропит с имунокомпетентни клетки, един от най-важните компоненти на взаимодействието трофобласт-ендометриум. Имунологичната връзка между ембриона и майката по време на бременност е подобна на наблюдаваната при реакциите присадка-реципиент. Смятало се е, че имплантацията в матката се контролира по подобен начин, чрез Т-клетки, разпознаващи фетални алоантигени, експресирани от плацентата. Въпреки това, последните проучвания показват, че имплантацията може да включва нов алогенен път на разпознаване, базиран на NK клетки, а не на Т-клетки. Трофобластът не експресира HLAI или антигени от клас II, но експресира полиморфния HLA-G антиген. Този антиген, получен от бащата, служи като адхезионна молекула за CD8 антигените на големите гранулирани левкоцити, чийто брой се увеличава в ендометриума в средата на лутеиновата фаза. Тези NK клетки с CD3-CD8+ CD56+ маркери са функционално по-инертни в производството на Th1-асоциирани цитокини като TNFcc, IFN-γ в сравнение с CD8-CD56+ децидуални гранулирани левкоцити. Освен това, трофобластът експресира рецептори с нисък свързващ капацитет (афинитет) за цитокините TNFa, IFN-y и GM-CSF. В резултат на това ще има преобладаващ отговор към фетални антигени, причинен от отговора чрез Th2, т.е. ще има предимно производство не на провъзпалителни цитокини, а, напротив, на регулаторни (il-4, il-10, il-13 и др.). Нормалният баланс между Th 1 и Th2 насърчава по-успешната инвазия на трофобласта. Прекомерното производство на провъзпалителни цитокини ограничава инвазията на трофобласта и забавя нормалното развитие на плацентата, поради което производството на хормони и протеини намалява. Освен това, Т цитокините усилват активността на протромбин киназата и активират механизмите на коагулация, причинявайки тромбоза и отлепване на трофобласта.

Освен това, имуносупресивното състояние се влияе от молекули, произвеждани от плода и амниона - фетуин и спермин. Тези молекули потискат производството на TNF. Експресията върху трофобластните клетки на HU-G инхибира NK клетъчните рецептори и по този начин намалява имунологичната агресия срещу нахлуващия трофобласт.

Децидуалните стромални клетки и NK клетките произвеждат цитокини GM-CSF, CSF-1, aINF, TGFbeta, които са необходими за растежа и развитието, пролиферацията и диференциацията на трофобласта.

В резултат на растежа и развитието на трофобласта, производството на хормони се увеличава. Прогестеронът е особено важен за имунните връзки. Прогестеронът локално стимулира производството на плацентарни протеини, особено протеин TJ6, свързва децидуалните левкоцити CD56+16+, причинявайки тяхната апоптоза (естествена клетъчна смърт).

В отговор на растежа на трофобласта и инвазията на матката към спиралните артериоли, майката произвежда антитела (блокиращи), които имат имунотрофична функция и блокират локалния имунен отговор. Плацентата се превръща в имунологично привилегирован орган. При нормално развиваща се бременност този имунен баланс се установява до 10-12-та гестационна седмица.

Бременност и хормони

Човешкият хорионгонадотропин е хормон, който се появява в кръвта на майката от момента на оплождането. Той се произвежда от клетките на плацентата. Това е хормон, който се открива чрез тест за бременност, но нивото му става достатъчно високо, за да бъде открито едва 3-4 седмици след първия ден на последната менструация.

Етапите на развитие на бременността се наричат триместри или 3-месечни периоди, поради значителните промени, които настъпват по време на всеки етап.