Най-голямото проучване на семейства с TTN мутации обяснява кой ще развие кардиомиопатия и кога

Международен екип, ръководен от Института за сърце „Виктор Чанг“, анализира данни от 3158 души от 1043 семейства с мутации в TTN, най-често срещаният генетичен фактор за дилатативна кардиомиопатия (DCM). Носителите на скъсени варианти на TTN са имали 21 пъти по-висок риск от DCM в сравнение с техните роднини без мутацията. Но не само геномът е от значение: наднорменото тегло, високата консумация на алкохол, както и хипертонията и диабет тип 2, изместват началото на заболяването към по-ранна възраст; анамнеза за предсърдно мъждене приблизително удвоява шансовете за среща с DCM. Работата е публикувана в European Heart Journal.

Предистория на изследването

• За какво говорим? Дилатативната кардиомиопатия (ДКМП) е състояние, при което лявата камера на сърцето се разтяга и отслабва, което води до намаляване на помпената функция. Това е една от честите причини за сърдечна недостатъчност и имплантиране на сърдечни дефибрилатори.
• Генът TTN и неговите скъсени варианти. TTN кодира титин, гигантски саркомерен пружинен протеин. Скъсените варианти на TTN (TTNtv) - когато протеинът се разкъсва преждевременно - са най-честата генетична причина за фамилна DCM. Но има един нюанс: TTNtv се среща и при някои здрави хора и тяхната „вредност“ зависи от областта на гена, където е възникнало разкъсването (екзоните, които се използват активно в сърцето, са важни), както и от фонови фактори.
• Защо някои носители са „покрити“, а други не. TTNtv има непълна пенетрантност: има риск, но възрастта на поява и тежестта варират значително. Подозира се дълго време: телесно тегло и метаболитен профил, алкохол, артериална хипертония, захарен диабет, епизоди на миокардит/вирусни инфекции, тежка химиотерапия, бременност/следродилен период, както и ритъмни нарушения (например предсърдно мъждене) като „спътник“ и възможен ускорител на събитията.
• Досега това не беше ясно. Има много доклади за случаи и малки семейни серии, но липсват големи, систематични данни за това доколко всеки модифицируем фактор променя риска и с колко години той изпреварва проявата му. Това затруднява:
  • говорете със семействата на разбираем език на „личния риск“;
  • да се разбере кой и кога да увеличи мониторинга (ехокардиография/магнитно-резонансна томография, мониторинг на ритъма);
  • планирайте ранни интервенции (от строг контрол на кръвното налягане и теглото до обсъждане на превантивни стратегии).
• Защо ни е необходим голям семеен регистър? Само в големи кохорти от роднини с една и съща мутация можем да:
  • отделете влиянието на самата мутация от влиянието на начина на живот и съпътстващите заболявания;
  • вземете предвид пол и възраст;
  • да се усъвършенства „картата на риска“ и да се направи приложима в реалната практика на скрининг и превенция.
• Практическото значение на подобна работа. Ако знаем, че рискът от носителство на TTNtv се увеличава особено при комбинация от, да речем, наднормено тегло + висок алкохол + хипертония, можем предварително да изградим личен план: ранно наблюдение, агресивно лечение на рисковите фактори, предпазливост при кардиотоксични натоварвания и съзнателен подход към ритъмните нарушения. Това не отменя генетиката, но дава лост за влияние върху времето и тежестта на дебюта.

Какво точно направиха?

• Набрахме най-голямата семейна кохорта до момента с потвърдени TTN мутации: 3158 участници от 1043 семейства в Австралия, Северна Америка, Европа, Обединеното кралство и Южна Корея. Всички бяха клинично оценени и генетично тествани. След това свързахме типа мутация и възрастта при поставяне на диагнозата с медицински и поведенчески рискови фактори (хипертония, коронарна болест на сърцето, затлъстяване, диабет, заболяване на щитовидната жлеза, алкохол, физическа активност и др.).
• Ключови данни: риск от дихателна карцинома (ДКМП) при носители на TTNtv x21 в сравнение с генетично близки членове на семейството без мутацията; мъжете са диагностицирани по-рано от жените.
• Важна „бележка в полетата“: към предишните „генетични“ трудове авторите добавят анализ на модифицируеми фактори. Наднорменото тегло и високата консумация на алкохол, както и хипертонията и диабетът, ускоряват началото на заболяването; предсърдното мъждене е свързано с двукратно увеличение на риска.

Защо това е важно?

• Диплоидно-клетъчната миокардна карцинома (ДКМ) е често срещана – около 1 на 250 души – и често води до сърдечна недостатъчност и внезапен сърдечен арест. Разбирането кой в семейството е „изложен на риск“ може да помогне за ранното наблюдение и превенция.
• TTN може да се тества „чрез кръв“. Предлагат се тестове за скъсени варианти на TTN, което показва по-ясно колко висок е рискът за носителя и кои навици и заболявания са особено опасни във връзка с тази мутация.
• Авторите подчертават, че наследствеността не е смъртна присъда. Промените в поведението (загуба на тегло, контрол на алкохола), лечението на съпътстващи заболявания и ранният достъп до сърдечна терапия могат потенциално да забавят развитието на дихателна кардиопатия (ДКМ) с години и десетилетия – нещо, което трябва да бъде тествано в бъдещи проучвания за превенция.

Какво означава това на практика (ако в семейството вече е открита TTN мутация)

• Семейства и лекари: Носителите на TTNtv се възползват от редовно ехокардиографско/магнитно-резонансно наблюдение, мониторинг на ритъма, стриктна работа с рисковите фактори (кръвно налягане, тегло, захар) и умерена консумация на алкохол. Не става въпрос за „стерилен живот“, а за намаляване на общото натоварване на сърцето.
• За клиницистите: резултатите подкрепят персонализирания скрининг на носителите (като се вземат предвид полът и съпътстващите заболявания) и дизайна на ранни интервенции при асимптоматични пациенти: кога и на кого да се предпише терапия преди появата на симптоми е открит въпрос, който вече може да бъде тестван.

Важни откази от отговорност

• Проучването е обсервационно: то показва асоциации, а не причинно-следствена връзка. Мониторингът на начина на живот и съпътстващите заболявания има смисъл, но статията не предлага „лек за диклофенак-миелом завинаги“.
• Това се отнася по-специално за фамилни случаи, свързани с TTN; откритията не са напълно приложими за други гени и „спорадични“ кардиомиопатии.
• Въпреки че прессъобщенията и новинарските статии предоставят подробности, пълният текст на статията е достъпен онлайн на адрес DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (страницата преди публикуване вече е достъпна). Следете окончателната версия за всички методологични подробности.

Заключение

Генът TTN значително увеличава риска от DCM, но кога се проявява заболяването зависи значително от състоянието на сърцето - тегло, налягане, захар, алкохол и съпътстващи диагнози. И това е добра новина: днес можем да повлияем на част от риска, а науката подготвя почвата за ранна превантивна терапия при носителите.

Източник и подробности: материали за пресата от Института за сърдечни изследвания „Виктор Чанг“ и новини за публикацията в European Heart Journal ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).