Намаляване на прегряването с допамин: Експеримент с ново лекарство за шизофрения

В „Neuropsychopharmacology“ е показано, че експерименталното лекарство евенамид, селективен блокер на волтаж-зависимите натриеви канали, успокоява хипокампуса, нормализира хиперактивността на допаминовите неврони и частично коригира поведенческите нарушения в невроразвиващ се модел на шизофрения при плъхове (MAM модел). Еднократна инжекция от 3 mg/kg е достатъчна, за да намали „прегряването“ на пирамидалните неврони във вентралния хипокампус (vHipp), да върне броя на спонтанно активните допаминови клетки във вентралната тегментална област (VTA) до нормално ниво и да подобри разпознаването на нови обекти; при мъжките, дефицитът на социално подушване също изчезва. Локалното инжектиране на евенамид директно във vHipp предизвиква същия „антидопаминов“ ефект, намек за механизъм чрез хипокампуса. Авторите внимателно предполагат, че подобна терапия може да повлияе на положителни, отрицателни и когнитивни симптоми, защото тя засяга „възходящия възел“ на веригата, а не само D2 рецепторите.

Предистория на изследването

• Какъв е проблемът? Шизофренията не е само налудности и халюцинации („положителни“ симптоми), но и негативни (апатия, лоша реч) и когнитивни (памет, внимание). Класическите лекарства блокират D2 рецепторите и обикновено потискат най-добре позитивните симптоми. Те имат малък ефект върху „негативността“ и когнитивните функции и не работят при всички пациенти.
• Съвременен поглед върху веригата „отгоре надолу“. Има все повече доказателства, че при шизофрения вентралният хипокампус (vHipp) работи с „висока скорост“. Тази хиперактивация чрез базалните ганглии „разклаща“ допаминовите неврони във VTA – и след това води до симптоми. Ако успокоите хипокампуса, можете да нормализирате допамина и поведението.
• Защо натриеви канали? Свръхвъзбудимостта на пирамидалните неврони се поддържа, наред с други неща, от токове през волтажно-зависимите натриеви канали (VGSC). Лекарства, които селективно ги „успокояват“, намаляват прекомерното разреждане и патологичното освобождаване на глутамат - без да засягат D2 рецепторите.
• Какво е евенамид? Кандидат за лекарство, което селективно модулира VGSC и намалява „шума“ във възбуждащите вериги. Идеята е да се намали обемът в хипокампуса, така че допаминовата система „надолу по веригата“ да се нормализира. В клиниката се изучава като допълнение към антипсихотиците; ето едно предклинично проучване върху животни.
• Защо е избран MAM моделът. Това е невроразвиващ се модел на шизофрения при плъхове, където възрастните потомци постоянно показват:
  1. хиперактивен vHipp,
  2. хипердопаминергия (повече спонтанно активни DA неврони във VTA),
  3. дефицити в паметта и социалното поведение.
     Тоест, моделът възпроизвежда добре ключовите връзки „хипокампус → допамин → поведение“.
• Основният въпрос на работата. Ако целенасочено намалим хипервъзбудимостта на хипокампуса с дазенамид, ще бъде ли възможно да:
  1. нормализиране на допаминовата активност във VTA,
  2. подобряване на паметта/социалното поведение,
  3. показват, че точката на приложение е именно vHipp (чрез локални инжекции)?
• Защо това е необходимо на практика. Ако подходът работи при хора, той би могъл да допълни стандартните режими и да покрие по-добре негативните и когнитивните симптоми — където D2 блокадата традиционно е „слабо място“.

Какво направиха те?

• Използван е валидиран MAM модел на шизофрения: бременни плъхове са инжектирани с метилазоксиметанол (MAM) на 17-ия ден; възрастното потомство показва ключови патофизиологични характеристики: вентрална хипокампална хиперактивност → VTA хипердопаминергия, когнитивни и социални нарушения.
• Електрофизиологията е регистрирана във VTA и vHipp при възрастни мъже и жени, тествани са разпознаването на нови обекти и социалният подход, а системното приложение на дазенамид (3 mg/kg, ip) е сравнено с локални инжекции във vHipp (1 μM).

Ключови резултати

• Допаминът се върна към нормалното. Плъховете MAM обикновено имат „допълнителни“ спонтанно активни DA неврони във VTA; даженамид намали този брой до контролни стойности и при двата пола. Локалното инжектиране във vHipp имаше същия ефект, което показва, че „точката на приложение“ наистина е в хипокампуса.
• Хипокампусът се е охладил. При животни с MAM, vHipp се „активира“ по-често; лекарството е намалило честотата на активиране на пирамидалните неврони.
• Памет и социални умения. Системният дезинамид възстановява паметта за разпознаване при мъже и жени; социалните дефицити са силно изразени при мъжете и изчезват след лечението.

Защо това е важно?

• Шизофренията е нещо повече от „положителни“ симптоми. Класическите антипсихотици потискат предимно налудностите/халюцинациите чрез D2 блокада; негативните и когнитивните симптоми често остават. Идеята „отгоре надолу“ за успокояване на хипокампуса, който „разтърсва“ допаминовата система, набира скорост от години. Дагенамид, като модулатор на натриевите канали и редуктор на освобождаването на глутамат, се вписва добре в тази логика.
• Прецизност на попадението. Фактът, че локалното инжектиране във vHipp нормализира допамина във VTA, е силен аргумент: лекарството действа на ниво верига, а не „като цяло в мозъка“. Това е важен етап за разработването на лекарства, насочени към хипервъзбудимостта на хипокампуса като „горен превключвател“ на психозата.

Какво е това лекарство и къде се намира в клиниката?

• Дагенамид е селективен блокер на VGSC (натриевите канали), който намалява свръхвъзбудимостта и анормалното освобождаване на глутамат; той не засяга D2 и други основни мишени в ЦНС. В ранни проучвания, като допълнение към антипсихотиците, той показва сигнали за ефикасност и се понася добре от пациенти с неадекватен отговор/резистентност; в момента е в ход проучване фаза III (ENIGMA-TRS). Важно: настоящата статия е предклинично проучване при гризачи, а не доказателство за клинична полза.

Лъжичка реализъм

• Това е модел, а не заболяване при хора: ефектите върху паметта/социалното поведение при плъхове не са гаранция за клиничен резултат. Необходими са рандомизирани контролирани проучвания (РКП), при които първичните крайни точки са негативни и когнитивни симптоми, както и дългосрочна безопасност.
• В модела половите различия бяха частично запазени (социалният дефект беше при мъжете) - в клиниката са възможни и различия по пол, стадий и вид на протичане.

Какво следва?

Изследователите предлагат тестване на дегенамид в дизайни, насочени към когнитивни/негативни симптоми, и валидиране на хипотезата за хипокампус → допамин при хора, използвайки невроизобразяване и неврофизиология (fMRI/MEG, EEG биомаркери за свръхвъзбудимост). Успоредно с това, селекционни биомаркери: кой „живее“ най-много по оста vHipp→VTA и може да се възползва от такъв механизъм.

Заключение

В модел на шизофрения при гризачи, дагенамидът намалява „прегряването“ на хипокампуса, което поддържа допаминовата система „шумна“, и подобрява поведението. Това подсилва идеята, че за да се разширят ефектите от терапията отвъд положителните симптоми, си струва да се удари по-високо в електрическата верига, не само върху D2 рецепторите. Сега е време за клинични изпитвания.