Механизмът на превръщане на "добрия" липопротеин в "лош" е изяснен
Последно прегледани: 16.10.2021
Цялото съдържание на iLive е медицински прегледано или е проверено, за да се гарантира възможно най-голяма точност.
Имаме строги насоки за снабдяване и само свързваме реномирани медийни сайтове, академични изследователски институции и, когато е възможно, медицински проучвания, които се разглеждат от специалисти. Имайте предвид, че номерата в скоби ([1], [2] и т.н.) са линкове към тези проучвания.
Ако смятате, че някое от съдържанието ни е неточно, остаряло или под съмнение, моля, изберете го и натиснете Ctrl + Enter.
Американски учени от Националната лаборатория Лорънс Бъркли накрая открили как протеин - транспортер на холестеролови естери (СЕТР) осигурява прехвърляне на холестерол от "добрите" висока плътност липопротеин холестерол (HDLs ) до "лошо" липопротеин с ниска плътност (на LDLs). Това отваря нови възможности за проектиране на по-безопасни и по-ефективни от ново поколение СЕТР-инхибитори, които биха могли да възпрепятстват развитието на сърдечно-съдови заболявания.
(1) CETP прониква в HDL. (2) Образуване на пори в двата края на CETP. (3) Порите се свързват с кухината в CETP, образувайки канал за трансфер на холестерол, (4) което води до намаляване на HDL по размер. (Илюстрация Ган Рен / Бъркли Лаборатория.)
Той ръководи изследователския екип, който за пръв път записва структурното представяне на взаимодействията на CETP с HDL и LDL, Gan Ren, експерт по електронна микроскопия и материалист от Labrence Lab в Бъркли. Структурните карти и получените от нея структурни анализи потвърждават хипотезата, че холестеролът се прехвърля от HDL към LDL чрез тунел, минаващ през центъра на молекулата CETP.
Според изследователите, CETP е малка (53 kDa) асиметрична молекула, приличаща на банан с клиновиден N-терминален домен и сферичен С-терминален домен. Учените са открили, че N-терминалът прониква в HDL, докато С-терминалът взаимодейства с LDL. Структурният анализ им позволи да предложат хипотезата, че това тройно взаимодействие е в състояние да генерира усилие, което обръща терминалите, образувайки пори от двата края на CETP. Порите, от своя страна, се свързват с централната кухина в молекулата CETP, образувайки тунел, който служи като вид аедудект за движението на холестерола от HDL.
Резултатите от работата са публикувани в списание Nature Chemical Biology.
Сърдечносъдовите заболявания (основно атеросклероза) остават основната причина за ранна смърт в САЩ и света. Повишените нива на LDL-холестерола и (или) намалените - HDL-холестерол в кръвната плазма са част от основните рискови фактори за развитието на сърдечна недостатъчност. Ето защо създаването на ефективни инхибитори на СЕТР се превърна в много популярен фармакологичен подход към лечението на сърдечно-съдови заболявания. Но въпреки най-високия клиничен интерес към CETP до този момент малко се знае за механизма на трансфера на холестерол между липопротеините. Остава неясно дори как точно се свързва CETP с тези липопротеини.
Г-н Рен обяснява, че е много трудно да се изследват механизмите на СЕТР, като се използват стандартни структурни и образни методи, тъй като взаимодействието с СЕТР променя размера, формата и дори състава на липопротеините, особено HDL. Неговият екип е успешен благодарение на техниката на негативния контрастен електронен микроскоп, чийто оптимизиран протокол е разработен от учения и колегите му, за да опише как CETP взаимодейства с сферичните частици HDL и LDL. Специална техника за обработка на получените фотографски изображения е направила възможно създаването на триизмерна реконструкция на молекулата CETP и на CETP-HDL адукта. Моделирането на динамиката на системата даде възможност да се изчисли молекулната подвижност на CETP и да се предскажат промените, свързани с трансфера на холестерол.
Според Ган Джен моделът, създаден като цяло, очертава механизма, чрез който се извършва прехвърлянето на холестерола. Това е наистина важна стъпка към разработването на рационален дизайн на CETP-инхибитори от ново поколение за лечение на сърдечно-съдови заболявания.