Нови публикации
Механизмът на превръщане на "добрите" липопротеини в "лоши" липопротеини е изяснен.
Последно прегледани: 01.07.2025
Цялото съдържание на iLive е медицински прегледано или е проверено, за да се гарантира възможно най-голяма точност.
Имаме строги насоки за снабдяване и само свързваме реномирани медийни сайтове, академични изследователски институции и, когато е възможно, медицински проучвания, които се разглеждат от специалисти. Имайте предвид, че номерата в скоби ([1], [2] и т.н.) са линкове към тези проучвания.
Ако смятате, че някое от съдържанието ни е неточно, остаряло или под съмнение, моля, изберете го и натиснете Ctrl + Enter.
Американски учени от Националната лаборатория „Лорънс Бъркли“ най-накрая разбраха как протеинът за трансфер на холестеролни естери (CETP) осигурява трансфера на холестерол от „добри“ липопротеини с висока плътност (HDL ) към „лоши“ липопротеини с ниска плътност (LDL). Това открива нови начини за проектиране на по-безопасни и по-ефективни CETP инхибитори от следващо поколение, които биха могли да предотвратят развитието на сърдечно-съдови заболявания.
(1) CETP прониква в HDL. (2) Образуване на пори в двата края на CETP. (3) Порите се свързват с кухина в CETP, образувайки канал за пренос на холестерол, (4) което води до намаляване на размера на HDL. (Илюстрация от Gang Ren/Berkeley Lab.)
Екипът, който пръв е записал структурно представяне на взаимодействията на CETP с HDL и LDL, е ръководен от Ган Рен, специалист по електронна микроскопия и физик на материалите в Националната лаборатория „Лорънс Бъркли“. Нейните структурни картографирания и структурен анализ подкрепят хипотезата, че холестеролът се прехвърля от HDL към LDL чрез тунел през центъра на молекулата CETP.
Според изследователите, CETP е малка (53 kDa), асиметрична молекула, наподобяваща банан с клиновиден N-терминален домейн и сферичен C-терминален домейн. Учените открили, че N-терминалът прониква в HDL, докато C-терминалът взаимодейства с LDL. Структурният анализ им позволил да предположат, че това тройно взаимодействие е способно да генерира сила, която усуква терминалите, образувайки пори в двата края на CETP. Порите, от своя страна, се свързват с централна кухина в молекулата на CETP, образувайки тунел, който служи като вид акведукт за движението на холестерола от HDL.
Резултатите от работата са публикувани в списанието Nature Chemical Biology.
Сърдечно-съдовите заболявания (главно атеросклероза) остават водеща причина за ранна смърт в Съединените щати и по света. Повишените нива на LDL-холестерол и/или намалените нива на HDL-холестерол в кръвната плазма, от своя страна, са основните рискови фактори за развитие на сърдечна недостатъчност. Ето защо разработването на ефективни CETP инхибитори се превърна в много популярен фармакологичен подход за лечение на сърдечно-съдови заболявания. Въпреки най-високия клиничен интерес към CETP, досега се знаеше малко за механизма на трансфер на холестерол между липопротеините. Дори как точно CETP се свързва с тези липопротеини остава неясно.
Г-н Рен обяснява, че е много трудно да се изучат механизмите на CETP, използвайки стандартни методи за структурно изобразяване, тъй като взаимодействията с CETP променят размера, формата и дори състава на липопротеините, особено HDL. Неговата група успява да постигне това, използвайки метод, наречен електронна микроскопия с отрицателен контраст, оптимизиран протокол, който той и колегите му разработват, за да изобразят как CETP взаимодейства със сферични частици на HDL и LDL. Специална техника за обработка на получените изображения прави възможно създаването на триизмерна реконструкция на молекулата CETP и адуктът CETP-HDL. Моделирането на динамиката на системата прави възможно изчисляването на молекулярната мобилност на CETP и прогнозирането на промените, свързани с трансфера на холестерол.
Според Ган Рен, създаденият модел очертава механизма, чрез който се осъществява трансферът на холестерол. Това наистина е важна стъпка към рационалното проектиране на CETP инхибитори от следващо поколение за лечение на сърдечно-съдови заболявания.