Майчината микробиота програмира развитието на стресов възел в бъдещото потомство

Статия, публикувана в „Хормони и поведение“, показва, че чревната микробиота определя параметрите за развитието на паравентрикуларното ядро на хипоталамуса (PVN), ключов център за стрес реакцията. Мишките, отглеждани без микроби (без микроби, GF), са имали по-малко клетки в PVN както в неонаталния период, така и в зряла възраст, без да се променя обемът на ядрото (т.е. клетъчната плътност намалява). Кръстосаното хранене показва, че ефектът е програмиран още преди раждането, чрез майчината микробиота.

Предистория

Какво е паравентрикуларното ядро (PVN) и защо е важно?
Паравентрикуларното ядро на хипоталамуса (PVN) е „център“ на стрес системата: неговите CRH неврони задействат хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA) ос и влияят върху поведението, мотивацията, водно-солевия баланс и енергийния метаболизъм. Следователно, всякакви промени в клетъчния състав на PVN потенциално променят реактивността на стрес и хомеостазата.

Микробиота и оста на стреса: Класически данни
Дори в „класически“ експерименти е показано, че при мишки, отглеждани без микроби (без микроби, GF), стрес реакцията на оста HPA е хиперреактивна; колонизацията с „приятелски“ бактерии (напр. Bifidobacterium) частично нормализира този фенотип. Това е първата пряка индикация, че чревните микроби „настройват“ невроендокринната система на стреса.

Майчина микробиота и пренатално развитие на мозъка
По-късно беше открито, че ефектът започва преди раждането: изчерпването на микробиотата при бременни жени (антибиотици/GF) нарушава експресията на гените на аксоногенезата в ембриона и образуването на таламокортикални пътища; вероятните медиатори са микробно модулирани метаболити, които сигнализират на развиващия се мозък. Това е документирано в статии на ниво Nature.

Невроимунна „скоростна кутия“: микроглия.
Чревните микроби задвижват съзряването и функцията на микроглията, майсторите градинари на развиващия се мозък, които регулират апоптозата/синаптичното подрязване и възпалителните реакции. При липса на микробиота, микроглията е незряла и функционално дефектна; възстановяването на микробната общност частично спасява фенотипа. Това осигурява механизъм, чрез който периферната микробиота може да пренастрои невронните вериги.

Защо фокусът върху PVN сега?
PVN е върхът на HPA и е също така възел, чувствителен към ранни стресори и хранителни сигнали. Появиха се доказателства, че невронната активност на PVN^CRH не само задвижва кортизоловия отговор, но и влияе върху поведението/мотивацията; следователно, промените в клетъчната архитектура на PVN могат да имат дългосрочни последици за устойчивостта на стрес.

Какво липсваше преди настоящата работа
Беше известно, че (а) микробиотата „завърта“ оста HPA и (б) майчината микробиота програмира невроразвитийните траектории. Но имаше празнина: има ли анатомична следа за това конкретно в PVN - променя ли се броят/плътността на клетките и кога е отворен „прозорецът на чувствителност“ (преди или след раждането)? Работата в „ Хормони и поведение“ запълва тази празнина: при липса на микробиота, мишките имат намаляване на броя на PVN клетките при новородени и възрастни, без да се променя обемът на ядрото, а кръстосаното хранене показва, че програмирането започва пренатално.

Последици и следващата миля
Ако майчината микробиота определя плътността на PVN клетките in utero, тогава модификаторите на микробиотата (майчина диета, антибиотици, инфекции, пробиотици/постбиотици) могат да повлияят на „настройката“ на оста на стрес в потомството. По-нататъшната работа ще изисква: профили на PVN на отделни клетки (кои неврони - CRH/AVP/OT - са засегнати), тестове на HPA функцията и поведенческите фенотипове при възрастни, както и тестване на ролята на специфични метаболити (напр. късоверижни мастни киселини) като сигнални молекули между червата и развиващия се мозък.

Как беше тествано това?

Авторите сравняват потомството на нормални (колонизирани) мишки (CC) и стерилни (GF) мишки, а също така използват кръстосано хранене веднага след раждането:

• CC → CC (контрол),
• БГ → БГ (стерилни майки и стерилни малки),
• GF → CC (стерилни малки, трансплантирани на нормални майки).

На 7-ия ден от живота, мишките GF → GF и GF → CC имаха по-нисък брой клетки в PVN (предномозъчното ядро) в сравнение с мишките CC → CC, като обемът на PVN остана същият - оттук и намаляването на клетъчната плътност. Вторият експеримент при възрастни GF мишки също потвърди намаляване на броя клетки в PVN (като обемът остана същият). Има два заключения: 1) повишената клетъчна смърт при новородени с GF оставя траен отпечатък; 2) тъй като трансплантацията на „микробни“ майки в деня на раждането не коригира дефицита, майчината микробиота определя траекторията на развитие още в утробата. Освен това беше отбелязано, че състоянието на микробиотата и полът влияят върху общия размер на предния мозък (по-голям при GF мишки; по-голям при женските), без никакво взаимодействие на факторите.

Защо това е важно?

PVN е нодална структура, която инициира оста на стресов отговор (HPA) и участва в регулирането на автономните функции, водно-солевия баланс и храненето. Ако майчината микробиота „усуква“ броя на невроните в PVN преди раждането, това добавя директна анатомична връзка към нарастващата верига „микробиота-мозък“ и помага да се обясни защо ранните фактори (хранене, антибиотици, раждане) имат толкова значително влияние върху устойчивостта на стрес и поведението по-късно в живота. Резултатът се вписва логично в предишни наблюдения върху влиянието на микробиотата върху перинаталната невронална и микроглиална смърт.

Какво това не доказва (ограничения)

• Това е модел с мишка: прехвърлянето към хора изисква повишено внимание.
• Промяната в „броя на клетките“ не показва директно кои неврони са засегнати (напр. CRH неврони на PVN) или как се променя функцията (хормони на стреса, поведение).
• Механизмът остава открит: дали тези микробни метаболити (късоверижни мастни киселини и др.) са имунни сигнали или взаимодействия с глиални клетки? Необходими са целенасочени експерименти. (Прегледаната литература сочи и двата пътя.)

Какво следва?

• Едноклетъчни PVN транскриптоми след манипулации с микробиота (включително селективно спасяване на метаболити) и функционални анализи на оста HPA.
• Тестване до каква степен „прозорецът на чувствителност“ е ограничен до вътрематочния период и ранния постнатален период.
• Връзката между анатомичните промени и поведенческите фенотипове при възрастни (реактивност на стрес, хранене, сън) - и дали те могат да бъдат „поправени“ по-късно.

Източник: Хормони и поведение, Epub 21 април 2025; Print юни 2025 (том 172, статия 105742). Автори: YC Milligan et al., Институт по неврология към Държавния университет на Джорджия. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742