Ключов протеин, идентифициран за предотвратяване на костна загуба при остеопороза

Остеопорозата, състояние, характеризиращо се с порести и чупливи кости, представлява значителна заплаха за здравето на скелета. Костите, които са основната структурна опора на човешкото тяло, осигуряват жизненоважна подкрепа. Когато костната маса намалява, това не само влошава тази опора, но и влошава цялостната функция, което води до понижено качество на живот.

Тъй като честотата на остеопорозата се увеличава сред застаряващото население, напрежението върху ресурсите на здравеопазването за дългосрочни грижи се увеличава. Следователно е необходимо да се разберат механизмите, допринасящи за развитието на остеопороза и да се разработят ефективни целеви лечения, за да се сведе до минимум нейното дългосрочно въздействие.

Остеобластите и остеокластите са два вида клетки, които играят ключова роля в поддържането и ремоделирането на костната тъкан. Докато остеобластите са костообразуващи клетки и са отговорни за синтеза и отлагането на нова костна тъкан, остеокластите са разграждащи костите клетки, участващи в разграждането и отстраняването на стара или увредена костна тъкан.

Увеличаването на дела на остеокластите води до загуба на костна маса при състояния като остеопороза, ревматоиден артрит (възпаление на ставите) и костни метастази (рак, който се е разпространил в костите). Остеокластите възникват от диференциацията на макрофаги или моноцити, които са видове имунни клетки.

По този начин инхибирането на диференциацията на остеокластите може да служи като терапевтична стратегия за предотвратяване на костна загуба. Въпреки това, точните молекулярни механизми, които регулират сложния процес на костно ремоделиране, остават неясни.

В ново проучване професор Тадайоши Хаята, г-н Такуто Конно и г-жа Хитоми Мурачи от Токийския научен университет, заедно с колеги, се задълбочиха в молекулярната регулация на диференциацията на остеокластите. Стимулирането от рецепторния ядрен фактор капа В активиращ лиганд (RANKL) индуцира диференциация на макрофагите в остеокласти.

В допълнение, костен морфогенетичен протеин (BMP) и трансформиращ растежен фактор (TGF)-β сигнални пътища са замесени в регулирането на диференциацията на остеокласти, медиирана от RANKL. В настоящото проучване изследователите се опитаха да проучат ролята на Ctdnep1, фосфатаза (ензим, който премахва фосфатните групи), за който се съобщава, че потиска BMP и TGF-β сигналните пътища.

Изследването е публикувано в списанието Biochemical and Biophysical Research Communications.

Професор Хаята заявява: „RANKL действа като „ускорител“ за диференциацията на остеокластите. Шофирането на кола изисква не само газ, но и спирачки. Тук открихме, че Ctdnep1 действа като „спирачка“ в диференциацията на остеокластите.“ p>

Изследователите първо изследват експресията на Ctdnep1 в макрофаги от мишки, третирани с RANKL и контролни клетки без лечение. Те отбелязват, че експресията на Ctdnep1 не се променя в отговор на RANKL стимулация. Въпреки това, той е локализиран в цитоплазмата в гранулирана форма в макрофагите и се диференцира в остеокласти, различни от нормалната му перинуклеарна локализация в други типове клетки, което предполага неговата цитоплазмена функция в диференциацията на остеокластите.

В допълнение, нокаутът на Ctdnep1 (понижаване на гена) доведе до увеличаване на броя на остеокластите, положителни за устойчива на тартарат кисела фосфатаза (TRAP), където TRAP е маркер за диференцирани остеокласти.

Нокаутът на Ctdnep1 доведе до повишена експресия на ключови маркери за диференциация, включително "Nfatc1", главен транскрипционен фактор, индуциран от RANKL за диференциация на остеокласти. Тези резултати подкрепят „инхибиторна функция“ на Ctdnep1, чрез която той регулира негативно диференциацията на остеокластите. Освен това, нокаутът на Ctdnep1 също доведе до повишена абсорбция на калциев фосфат, което предполага инхибиторна роля на Ctdnep1 в костната резорбция.

Накрая, въпреки че нокаутът на Ctdnep1 не променя BMP и TGF-β сигналните пътища, Ctdnep1-дефицитните клетки показват повишени нива на фосфорилирани (активирани) протеини, които са продукти на RANKL сигналния път. Тези резултати предполагат, че потискащият ефект на Ctdnep1 върху диференциацията на остеокластите може да не е медииран чрез BMP и TGF-β сигналните пътища, а чрез отрицателна регулация на RANKL сигналния път и нивата на Nfatc1 протеин.

Като цяло, тези резултати предоставят нова представа за процеса на диференциация на остеокластите и идентифицират потенциални терапевтични цели, които могат да се използват за разработване на лечения, насочени към намаляване на костната загуба поради свръхактивност на остеокластите. В допълнение към заболяванията, характеризиращи се със загуба на костна маса, Ctdnep1 също е идентифициран като причинител на медулобластома, детски мозъчен тумор. Авторите са оптимисти, че тяхното изследване може да се разшири и до други човешки заболявания извън костния метаболизъм.

Професор Хаята заключава: "Нашите резултати предполагат, че Ctdnep1 е необходим за предотвратяване на прекомерна остеокластогенеза. Тези резултати могат допълнително да разширят знанията за това как мрежата за фосфорилиране-дефосфорилиране контролира диференциацията на остеокластите и може да предостави нови терапевтични стратегии за лечение на костни заболявания, свързани с прекомерна остеокластна активност."