Глиоми в мерника на флавоноидите: механизми на действие и интелигентни форми на доставяне

Глиомите са най-често срещаните тумори на централната нервна система, а глиобластомът остава най-агресивното им лице. Дори с хирургическа намеса, лъчетерапия и темозоломид, прогнозата за много пациенти е мрачна. На този фон се използват неконвенционални идеи - от вирусни вектори до... хранителни полифеноли. Нов преглед в Nutrients е събрал данни за три „звезди“ от растителните флавоноиди - лутеолин, кверцетин и апигенин - и техните противотуморни ефекти в клетъчни и животински модели на глиоми, като същевременно е премахнал основната пречка: как да се доставят тези молекули през кръвно-мозъчната бариера (КМБ) и да се задържат в кръвта достатъчно дълго, за да бъдат полезни.

Накратко: и трите съединения могат да спрат деленето на глиомните клетки, да предизвикат апоптоза, да пречат на образуването на съдове и миграцията на тумора - но бионаличността е ниска, метаболизмът е бърз и те преминават слабо през кръвно-мозъчната бариера (КМБ). Следователно, основният напредък сега е в интелигентните форми на доставяне (нанолипозоми, микели, „билозоми“, PLGA наночастици и дори интраназални гел системи).

Предистория

Глиомите са най-често срещаните първични тумори на ЦНС, а глиобластомът остава най-агресивният им вариант: дори с хирургическа намеса, лъчетерапия и темозоломид, прогнозата често е неблагоприятна. Това подтиква към търсене на адювантни и комбинирани подходи, които могат едновременно да атакуват туморната пролиферация, инвазия, ангиогенеза и лекарствена резистентност. На този фон нараства интересът към хранителните полифеноли - молекули с многоцелево действие (регулация на PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, гликолиза, EMT, ангиогенеза), сред които се открояват флавоноидите лутеолин, кверцетин и апигенин. В предклинични модели на глиоми те инхибират клетъчния растеж и миграция, задействат апоптоза и повишават чувствителността към лъчетерапия/химиотерапия.

Основната причина, поради която „естествените“ кандидати все още не са достигнали до клиниката, е фармакокинетиката и бариерите за доставяне. Лутеолинът, кверцетинът и апигенинът се характеризират с ниска разтворимост и бърза конюгация и преминават слабо през кръвно-мозъчната бариера; „пластинковите“ концентрации очевидно са недостатъчни за терапевтичен ефект. Следователно, фокусът на изследванията е върху интелигентните носители (нанолипозоми, полимерни мицели, PLGA наночастици, „билозоми“, интраназални гелове), които увеличават бионаличността, удължават кръвообращението и подобряват проникването на тумора, както и върху тестването на синергии с лъчетерапия и темозоломид за режими, щадещи дозата. Именно тази транслационна празнина - между убедителната биология и доставянето до целта - се опитва да затвори съвременната литература.

В крайна сметка, научното предизвикателство е да се потвърди в стандартизирани предклинични модели, че флавоноидните наноформи достигат ефективни концентрации в туморната тъкан и подобряват „твърдите“ резултати (обем, Ki-67, ангиогенеза, преживяемост), да се идентифицират биомаркери на отговор (включително микроРНК сигнатури и метаболитни ефекти) и след това най-добрите кандидати да се прехвърлят в ранни клинични изпитвания като адюванти към настоящите стандарти.

Кой кой е и как работи

• Лутеолин (магданоз, целина, мащерка, мента): в модели на глиом, той потиска PI3K/AKT/mTOR пътищата, увеличава ROS стреса и митохондриалната пропускливост, активира каспази 3/8/12, измества баланса на липидните медиатори към керамиди (противотуморна сигнализация) и потиска S1P. Има доказателства за ефект върху микроРНК (miR-124-3p, miR-17-3p) и регулатора на РНК-свързващия протеин Musashi, което индиректно намалява инвазията и лекарствената резистентност. При мишки, ксенотрансплантатите на GBM се свиват без загуба на тегло или хепатотоксичност.
• Кверцетин (лук, ябълки, горски плодове, зеле): в допълнение към антипролиферативния ефект, синергизира с класическата химиотерапия (в редица модели - с цисплатин; при глиом - с темозоломид, намалява токсичността спрямо телесното тегло). В ксенотрансплантати намалява обема на тумора, Ki-67, инхибира EMT (N-кадхерин, виментин, β-катенин, ZEB1 намаляват; E-кадхерин нарастват), а наноформите с кверцетин прекъсват неоангиогенезата чрез VEGFR2.
• Апигенин (лайка, магданоз, целина, мащерка): инхибира миграцията и предизвиква апоптоза в клетките; в живи модели ефектът е по-малко стабилен. В едно проучване е получен само умерен отговор срещу C6 глиом; в друго апигенинът действа като радиосенсибилизатор - потиска гликолизата (HK, PFK, PK, LDH), намалява GLUT1/3 и PKM2 и по този начин прави клетките по-чувствителни към облъчване с 8 Gy.

Почти всички тези молекули страдат от един и същ проблем: лоша разтворимост, ниска орална бионаличност, бърза конюгация в черния дроб и лошо проникване през кръвно-мозъчната бариера. Затова изследователите се обръщат към технологии за доставяне - и това изглежда работи.

Как се „доставят“ до целта

• Нанолипозоми и полимерни мицели (включително MPEG-PCL): стабилизират молекулата, подобряват профила на разпределение, увеличават абсорбцията от глиомните клетки.
• Билозоми и системи, покрити с хитозан, за интраназален път: увеличават флуидността/времето на задържане на мембраната в носната кухина и подобряват достъпа до ЦНС, заобикаляйки някои бариери.
• PLGA наночастици, „магнитолипозоми“, албумин/лактоферинови конюгати и др.: подобряват транспорта през КМБ и натрупването в тумора; отделни платформи специфично носят кверцетин + метаболитен инхибитор (3-BP), което намалява ангиогенезата и обема на тумора при мишки.

Честно казано, всичко това е все още в предклиничен етап. Нито едно от съединенията не е достигнало до рандомизирани проучвания при пациенти с глиоми, а сравнимостта на проучванията върху животни е ограничена от различните дизайни, дози и продължителност. Но има някои насоки за това с какво да се комбинират.

Какво може да засили ефекта в бъдеще

• Комбинациите с лъчетерапия (апигенин като радиосенсибилизатор) и с темозоломид/други цитостатици (кверцетин/лутеолин) са идея за тестване на режими с пестене на дозата.
• Профилиране на микроРНК: лутеолин/апигенин вероятно променя „мрежата“ за регулиране на туморните гени; систематичните омникс изследвания биха могли да предложат цели и биомаркери за отговор.
• Фармакокинетично/фармакодинамично моделиране: ще помогне за избора на режими на дозиране и „прозорци“ за поддържане на терапевтични концентрации в туморната тъкан с минимални рискове.
• Стандартизация на моделите: днес разнообразието от методи затруднява сравняването на ефектите между изследванията; необходими са протоколи с унифицирани крайни точки (обем, Ki-67, съдова плътност, преживяемост).

И накрая, един важен „земен“ извод: пиенето на чай от лайка или консумацията на повече магданоз е, разбира се, добра, но не е терапия за глиом. Концентрациите, ефективни в експерименти, са несравними с тези, осигурени от обикновената диета, а подходът с хранителни добавки има както рискове, така и илюзии. Ако тези молекули имат клинично бъдеще, то в наноформи и в комбинирани режими, а не като самостоятелни „природни лекарства“.

Обобщение

Лутеолин, кверцетин и апигенин показват убедителна антиглиомна активност в клетъчни линии и животни, но пътят им до клиниката е ограничен от фармакокинетиката и кръвно-мозъчната бариера (КББ). Арсеналът вече включва технологични решения за доставяне и логични комбинации с лъчетерапия/химиотерапия; следващата стъпка са добре разработени предклинични и клинични изпитвания с биомаркери за отговор.

Източник: Юстинска В., Грабарчик М., Смолинска Е. и др. Диетични полифеноли: Лутеолин, кверцетин и апигенин като потенциални терапевтични средства при лечението на глиоми. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202