Използване на клофелин при късна токсикоза на бременността

Клонидинът е антихипертензивно средство, чието действие е свързано с характерен ефект върху неврогенната регулация на съдовия тонус. Подобно на нафтизина, клонидинът стимулира периферните алфа1-адренорецептори и има краткотраен пресорен ефект. Въпреки това, прониквайки през кръвно-мозъчната бариера, той стимулира алфа2-адренорецепторите на вазомоторните центрове, намалява потока на симпатиковите импулси от централната нервна система и намалява освобождаването на норепинефрин от нервните окончания, като по този начин до известна степен упражнява симпатолитичен ефект.

В тази връзка, основната проява на действието на клонидин е хипотензивният ефект. Устойчивият хипотензивен ефект може да бъде предшестван от краткотраен хипертензивен ефект - поради възбуждането на периферните алфа-адренорецептори. Хипертоничната фаза (с продължителност няколко минути) обикновено се наблюдава само при бързо интравенозно приложение и отсъства при други пътища на приложение или бавно интравенозно приложение. Хипотензивният ефект обикновено се развива 1-2 часа след перорално приложение на лекарството и продължава след еднократна доза в продължение на 6-8 часа.

Откриването на аналгетичния ефект на клонидин бележи нов етап в развитието на проблема с невъзстановимата лекарствена аналгезия. Аналгетичният ефект на клонидин с различни, включително системни, пътища на приложение е разкрит в експерименти върху животни и хора. Установено е, че алфа-адреномиметичните съединения значително повишават прага на болката при различни тестове и инхибират реакциите на невроните в задния рог на гръбначния мозък към ноцицептивни стимули.

Лекарството е ефективно в много малки дози. Дозите трябва да се избират строго индивидуално. Когато се приема перорално като антихипертензивно средство, обикновено се предписва, като се започне с 0,075 mg (0,000075 g) 2-4 пъти дневно. Ако хипотензивният ефект е недостатъчен, единичната доза се увеличава на всеки 1-2 дни с 0,0375 mg (1/2 таблетка, съдържаща 0,075 mg) до 0,15-0,3 mg на прием до 3-4 пъти дневно.

Дневните дози обикновено са 0,3-0,45 mg, понякога 1,2-1,5 mg.

При високо кръвно налягане клонидин се прилага интрамускулно, подкожно или интравенозно. За интравенозно приложение 0,5-1,5 ml от 0,01% разтвор на клонидин се разрежда в 10-20 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид и се прилага бавно - в продължение на 3-5 минути. Хипотензивният ефект при интравенозно приложение се проявява след 3-5 минути, достигайки максимум след 15-20 минути и продължава 4-8 часа.

Дългосрочното лечение с клонидин (клонидин) в дози от 0,3-1,5 mg/ден е съпроводено с понижаване на кръвното налягане при пациенти както в хоризонтално, така и във вертикално положение.

Клиничните проучвания показват, че клонидинът предизвиква умерен хипотензивен ефект, добавянето на диуретици го усилва. Лекарството намалява сърдечния дебит поради намаляване на ударния обем и брадикардия. Освен това, клонидинът значително намалява общото периферно съпротивление в изправено положение. Кръвният поток в мускулите се променя малко, при хипотензивна реакция кръвният поток в бъбреците се поддържа на достатъчно ниво, което е предимство на лекарството пред другите. Това е важно за акушерската практика, тъй като според съвременни данни, дори при физиологичен ход на бременността, бъбречната функция се влошава. При продължително лечение се развива толерантност към хипотензивния ефект на клонидин.

Абсорбция, разпределение и екскреция. Лекарството е мастноразтворимо вещество, абсорбира се добре от червата и има висок обем на разпределение. Полуживотът в кръвната плазма е около 12 часа, така че е достатъчно лекарството да се предписва два пъти дневно. Почти половината от него се екскретира с урината непроменено.

Клинична и експериментална обосновка за употребата на клонидин при преждевременно раждане

Експериментът показа, че употребата на намалени дози партусистен (1,25 мкг/кг) и клонидин (5 мкг/кг) показва изразения си токолитичен ефект. Потискането на контрактилната активност на матката е продължило поне 90 минути.

Клонидин в дози от 0,05-0,5 mg/kg има потискащ ефект върху контрактилната активност на матката на интактни плъхове и има изразен и продължителен токолитичен ефект в различните етапи на бременността, проявяващ се в 70-80% намаление на честотата и амплитудата на миометриалните контракции. Доказан е адренергичният характер на токолитичния ефект на клонидин. В диапазона на токолитичните дози, клонидинът има изразен аналгетичен ефект, инхибира промените в артериалното налягане по време на болка и не оказва отрицателно влияние върху дишането.

Метод за употреба на клонидин при преждевременно раждане:

А) при висока и умерена заплаха от спонтанен аборт е препоръчително клонидин да се прилага интравенозно капково, използвайки микроперфузионен метод в доза 0,01% разтвор от 1 ml в 50 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид със средна скорост 17-24 ml/h. След спиране на контракциите лекарството се прилага в доза 0,05-0,075 mg 3 пъти дневно. При ниска заплаха от спонтанен аборт, клонидин се прилага незабавно в доза 0,05-0,075 mg 3 пъти дневно в продължение на 10-14 дни с постепенно намаляване на дозата.

Клонидинът е лекарството по избор за лечение на заплашващ спонтанен аборт при жени с хипертонична форма на късна токсикоза;

• В случай на висока степен на заплаха от прекъсване на бременността, ефективен метод за предотвратяване на преждевременно раждане е комбинираното приложение на клонидин и бета-адренергичен агонист, партусистен. Максималният клиничен ефект се постига с интравенозно приложение на половината от терапевтичната доза клонидин с помощта на микроперфузор с едновременно приложение на партусистен. Тази комбинация от вещества е най-ефективна в по-ранните етапи на заплахата от прекъсване на бременността (34-36 седмици);
• В случай на умерена заплаха от спонтанен аборт и лоша поносимост към партусистен или противопоказания за неговата употреба, се препоръчва комбинация от клонидин в горните дози с калциев антагонист - нифедипин в доза 30 mg перорално (лекарството се прилага по 10 mg перорално на интервали от 15-30 минути 3 пъти под контрола на кръвното налягане и сърдечната честота при майката). Изразен токолитичен ефект е наблюдаван при 65% от бременните жени на 32-35 гестационна седмица и по-слабо изразен (60%) на 36-37 гестационна седмица.

Не са установени отрицателни ефекти на горните комбинации от вещества върху тялото на майката, състоянието на плода или последващия ход на раждането. Тази комбинация от вещества е препоръчително да се използва с цел удължаване на бременността в случай на пренатално разкъсване на мембраните.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Облекчаване на болката по време на раждане с клонидин при родилки с хипертонични форми на късна токсикоза на бременността

Формулирана е концепцията за адренергична регулация на чувствителността към болка и кръвообращението по време на болка, която определя нови насоки на нереимбурсируемата лекарствена терапия на болкови синдроми:

• като средство за анестезия;
• за засилване на аналгетичния ефект на наркотичните анапезити и осигуряване на стабилно състояние на сърдечно-съдовата система при условия на опиоидна аналгезия (клонидин, леводопа).

1. Техника на ентерално приложение. Препоръчва се клонидин да се прилага в еднократна доза от 0,00015 g. В този случай хипотензивният му ефект започва да се проявява след 30-60 минути, достигайки максималната си изразеност след 2-3 часа и продължавайки поне 6-8 часа. На фона на максималния ефект средното кръвно налягане се понижава с приблизително 15 mm Hg, наблюдава се достоверна брадикардия (намаление на пулса с 8-15 удара/мин) и тенденция към леко намаляване на ударния обем на сърцето. Необходимо е да се помни, че родилката трябва активно да участва във втория период на раждането (периодът на изгонване), следователно увеличаването на дозата клонидин над 0,00015 е нецелесъобразно както поради възможното значително понижаване на кръвното налягане в някои случаи, така и за да се избегнат твърде изразени психодепресантни и общи седативни ефекти на лекарството.

Наред с хипотензивния ефект, употребата на клонидин в посочената доза води до развитие на отчетлива аналгезия. При оценка на различните компоненти на болковия синдром с помощта на специални индивидуализирани скали се оказа, че вече 30 минути след прием на клонидин, тежестта на болковия синдром, субективно оценена от родилките, намалява (оценката се извършва в точки: 0 - без болка, 1 - слаба, 2 - умерена, 3 - силна, 4 - много силна, 5 - непоносима; по характер: 1 - чувство на тежест, 2 - притискане, 3 - стискане, 4 - пробождане, 5 - парене).

Аналгетичният ефект прогресира с времето и достига своя максимум до 90-ата минута след прием на клонидин. На този фон се добавя надеждно отслабване на разпространението на болката и нейните двигателни прояви. За да се оцени надеждността и значимостта на аналгетичния ефект на клонидин, са използвани специални математически методи за обработка на данни - матрици на състояния и условни преходи.

Важно е да се подчертае, че аналгетичният ефект на клонидин и неговият определен психотропен ефект практически не променят характера на раждането, а според хистерографията дори е отбелязано намаляване на базалния (основния) тонус на матката. Заслужава да се отбележи и способността на клонидин да инхибира не само емоционалните и двигателните прояви на болковия синдром. На фона на действието на лекарството се отбелязва стабилно състояние на централните хемодинамични показатели, без „хипертензивните супозитории“, характерни за периоди на повишена маточна активност. Очевидно е, че клонидинът има не само обезболяващ и емоционално нормализиращ ефект, но и вегетативно-стабилизиращ ефект.

Последното коренно отличава клонидин от наркотичните аналгетици като промедол и фентанил, които формират основата на анестезиологичните грижи по време на раждане. Това ни позволява да разглеждаме клонидин не само като средство за лечение на хипертонични състояния по време на раждане, но и като вид средство за „премедикация“ на раждането, което има самостоятелен набор от положителни ефекти. Освен това, изглежда много обещаващо да се комбинира клонидин с наркотични аналгетици. В този случай е възможно да се постигне изразен аналгетичен ефект с почти наполовина намалена доза аналгетици, което намалява консумацията им и тежестта на нежеланите реакции (повръщане, респираторна депресия на майката и състоянието на плода и др.), а също така осигурява стабилизиране на централните хемодинамични параметри, което рядко се наблюдава при самостоятелна употреба на морфиноподобни съединения.

2. Техника за интравенозна микроперфузия. Тази техника се препоръчва по време на раждане за облекчаване на високото кръвно налягане и едновременно с това осигуряване на анестетична помощ. Предлагат се два варианта, различаващи се по тежестта на хипотензивния ефект.

• за понижаване на кръвното налягане с 15-20 mm Hg. Скоростта на приложение на клонидин е средно 0,0005-0,001 mg/(kg - h), което при продължителност на микроперфузията 90-120 min осигурява въвеждането на клонидин в тялото на родилката в дози, които не превишават терапевтичните. Понижаване на кръвното налягане настъпва средно до 15-17-та минута от началото на микроперфузията. Ефектът се запазва по време на цялата микроперфузия, както и през следващите 180-240 минути с пълно отшумяване до 280-320-та минута от началото на приложението на клонидин, след което е необходимо повторно приложение на клонидин (до края на ефекта на първата микроперфузия) или преход към други методи на антихипертензивна терапия. На фона на максимална артериална хипотония не се наблюдават значителни промени в основните обемни показатели на централната хемодинамика. Статистически, само системният артериален тонус намалява значително според данните на KIT средно с 1,5 единици. Според данни от кардиотокография и директна фетална електрокардиография, не е установен отрицателен ефект на лекарството върху плода.
• за понижаване на кръвното налягане до нормално (т.е. стойности, близки до кръвното налягане на дадена родилка преди бременността). Скоростта на перфузия е от 0,003 до 0,005 mg/(kg-h), което при подобна продължителност на приложение, описана по-горе, води до известно превишаване на единични терапевтични дози клонидин. Динамиката на хипотензивния ефект на клонидин е същата като при микроперфузия на лекарството в по-малки дози. В същото време се отбелязва намаляване на обемните хемодинамични параметри - ударните и сърдечните индекси до края на перфузията с клонидин намаляват съответно с 50-55 и 35-40%. Намаляването на минутния обем на кръвообращението се дължи главно на намаляване на ударния капацитет на сърцето и не се компенсира от рязко повишаване на сърдечната честота (средно с 67% от началното ниво). Промяната в ударния капацитет на сърцето очевидно е свързана със значително намаляване на системния артериален съдов тонус (според данни на KIT - с повече от 6 единици).

Успоредно с увеличаването на артериалната хиподинамика се наблюдава промяна в жизнените показатели на плода. При непроменена средна сърдечна честота на плода, миокардният рефлекс и тежестта на трептенията на интегрираната директна фетална ЕКГ намаляват. Перфузията на клонидин не повлиява съществено честотата и амплитудата на контракциите и води до намаляване на базалния тонус на матката. Оценката на аналгетичния ефект на клонидин в точки по скалата на Н. Н. Растригин не разкрива съществени разлики в проявите на аналгетичния ефект на клонидин в различни дози. Следователно, клонидинът, когато се използва под формата на интравенозна перфузия със скорост 0,0005-0,001 мг/(кг*ч), е средство, което осигурява комплекс от положителни ефекти за родилката - хипотензивни и аналгетични. В същото време, използването на микроперфузия с по-висока скорост може да се препоръча само в изключителни случаи, по жизнени показания от страна на родилката и със задължително кардиотокографско наблюдение на контрактилната активност на матката и състоянието на вътрематочния плод.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Клонидин в практиката на следродилното отделение

Когато клонидин е бил използван при родилки с нефропатия, артериалното налягане (систолично) е намаляло средно с 25 mm Hg на 3-тия ден от началото на лечението и с 15 mm Hg - диастоличното. Лечението е продължило 7-14 дни. С постепенно спиране на клонидин, кръвното налягане е останало нормално през всички следващи дни след раждането. Броят на следродилните усложнения в изследваната група е бил значително по-малък, отколкото в контролната група. Кърменето при всички родилки, получили клонидин, е било достатъчно, въпреки факта, че нефропатията е фактор, който нарушава лактацията. Средният брой легла-дни след раждане при родилки, получили лечение с клонидин, е значително по-нисък, отколкото в контролната група. Съдържанието на катехоламини в кръвта след лечение с клонидин се връща към нормалното след 5-8 дни, но освобождаването на норепинефрин остава намалено. Проведените клинични и лабораторни проучвания върху употребата на клонидин за лечение на късна токсикоза разкриха благоприятен ефект върху протичането на това заболяване, което ни позволява да препоръчаме по-широка употреба на лекарството при бременни жени и родилки с хипертонични форми на токсикоза.

Епидурални микроинжекции с клонидин за анестетични цели

През последните години все по-често се обсъжда перспективата за клинична анестезия чрез директно доставяне на лекарства в гръбначномозъчното вещество (интратекално) или в цереброспиналната течност, обливаща гръбначния мозък (перидурално). Епидуралният метод за приложение на лекарства е технически по-прост от интратекалния метод и следователно по-достъпен за клиничната практика. Наблюденията върху ефектите на морфина, който се използва главно за микроинжекции, позволиха да се установят положителните и отрицателните страни на епидуралната анестезия. Отбелязват се бързо и дългосрочно облекчаване на болката, значително намаляване на консумацията на лекарства. В същото време не могат да се избегнат някои странични ефекти, характерни за аналгетиците, предимно респираторна депресия. Последното се обяснява с недостатъчен липоидотропизъм на морфина, в резултат на което лекарството бавно дифундира в гръбначномозъчното вещество, което означава, че се създават условия за разпространението му с водната фаза на цереброспиналната течност в рострална посока към структурите на дихателния „център“.

Клиничната анестезиология има само няколко наблюдения, показващи ефективността и безопасността на използването на клонидин (клонидин) за спинална анестезия.

В тази връзка, клонидинът, който се различава от морфиноподобните съединения по редица положителни качества, изглежда обещаващ за епидурална аналгезия:

• по-голяма аналгетична активност;
• по-висок липидотропизъм;
• липса на потискащ ефект върху дишането;
• наличието на вегетативно-нормализиращ ефект върху болката;
• липсата на състояние на „симпатичен дефицит“, характерно за морфина и проявяващо се чрез задържане на урина и други симптоми.

Наличният опит ни позволява да препоръчаме микроинжекции с клонидин с цел облекчаване на болка от различен произход при бременни жени и родилки.

Еднократно епидурално инжектиране на клонидин в дозовия диапазон от 100-50 ml е съпроводено с развитие на бърз аналгетичен ефект (след 5-10 минути), който се запазва на постигнатото ниво в продължение на поне 4-8 часа. През този период се наблюдава стабилизиране на системните хемодинамични параметри на нивото на средните стойности, регистрирани преди микроинжектирането, без никакви нежелани реакции както от бременната жена, така и от плода. За микроинжекции е препоръчително да се използва стандартен ампулен разтвор (0,01%), който се прилага в количество не повече от 0,05 ml (50 mcg), за да се постигне горепосочената доза. Настоящият незначителен опит от многократни микроинжекции показва, че е възможно поне двукратно приложение на клонидин в единична доза от 50 mcg, което осигурява удължаване на терапевтичния ефект и задоволително облекчаване на болката в рамките на 24 часа.

По този начин, употребата на клонидин по време на бременност значително разширява арсенала от лекарства при лечението на хипертонични състояния в акушерската практика, както и при осигуряването на анестезиологична помощ по време на раждане и в следоперативния период.

Режими на лечение с клонидин по време на бременност

1. При бременни жени с висок риск от развитие на късна токсикоза се препоръчва започване на профилактична употреба на калциеви антагонисти (финоптин 40 mg x 2 пъти дневно) от 24-та седмица от бременността.
2. Комбинацията от клонидин в доза 0,075 mg 1-2 пъти дневно с финоптин в доза 40 mg х 2 пъти дневно е оптимална за лечение на хипертонични състояния по време на бременност, започвайки от 20-та седмица на бременността при бременни жени с вегето-съдова дистония от хипертоничен тип и хипертония. Дозите на лекарствата трябва да бъдат индивидуално подбрани за всяка пациентка. Лечението трябва да се провежда без прекъсване до раждането.

В тази връзка е важно да се вземе предвид фармакодинамичното взаимодействие на клонидин и калциеви антагонисти, по-специално нифедипин. Установено е, че хипотензивният ефект на клонидин (клонидин) се намалява значително от малки дози калциеви антагонисти - нифедипин с последователно интравенозно приложение на тези лекарства на животни. Смята се, че инхибирането на вътреклетъчния Ca ²⁺ ток под въздействието на вещества, блокиращи бавните калциеви канали, е причината за елиминирането на хипотензивния ефект на клонидин. Авторите са използвали лекарствата по следната схема: на 1-ви ден, клонидин еднократно в доза от 0,075 mg перорално, последвано 60 минути по-късно от нифедипин в доза от 20 mg; на 2-ри ден - нифедипин в същата доза, след което 60 минути по-късно - клонидин.

Хипотензивният ефект на нифедипин при перорално приложение на доза от 20 mg е максимален след 50-60 минути и постепенно намалява до 4-ия час на наблюдение. Хипотензивният ефект на клонидин при перорално приложение в доза от 0,075 mg се проявява напълно след 60 минути и постепенно намалява след 2-3-часов период на стабилен хипотензивен ефект. Установено е, че 60 минути след прием на клонидин, кръвното налягане се понижава средно с 27 mm Hg, а кръвното налягане - средно с 15 mm Hg.

Нифедипин не упражнява хипотензивен ефект, когато се използва на фона на хипотензивния ефект на клонидин. 60 минути след еднократна доза нифедипин, кръвното налягане се понижава средно с 35 mm Hg. Последващото приложение на клонидин изравнява хипотензивния ефект на нифедипин по такъв начин, че понижението на кръвното налягане при използване на двете лекарства в една и съща последователност на 120-ата минута на наблюдение е с 10 mm Hg по-малко от хипотензивния ефект на нифедипин самостоятелно.

3. За нормализиране на основните хемодинамични параметри при бременни жени с хипертоничен синдром на късна токсикоза е показана интравенозна микроперфузия на клонидин в доза 1 ml 0,01% разтвор (1 ml на 50 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид) или интравенозна инфузия (1 ml на 200 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид).
4. Употребата на клонидин е показана при бременни жени с хипертоничен синдром във високорискови групи за спонтанен аборт с профилактична цел в доза от 0,05 mg 3 пъти дневно с постепенно намаляване на дозата. Ефектът на клонидин върху контрактилната активност на миометриума позволява да се намали броят на преждевременното прекъсване на бременността при тази категория пациенти.
5. Препоръчително е антихипертензивната терапия с клонидин да се провежда под контрола на централните хемодинамични параметри, предотвратявайки рязко понижаване на кръвното налягане при пациентите.

В допълнение към клиничните признаци, се препоръчва да се използват критерии като нивото на норепинефрин, кортизол и бета-ендорфин, за да се оцени ефективността на лечението и профилактиката на късна токсикоза.

Нежелани реакции на клонидин по време на бременност

Лекарството причинява сънливост (централен седативен ефект) и сухота в устата поради инхибиране на слюноотделянето, както и чрез централни механизми. Освен това се наблюдават замаяност, запек, болезненост на паротидната жлеза, стомашно-чревна дисфункция и алергични реакции, понякога халюцинации. Често се наблюдават ортостатични явления. Клонидинът потенцира инсулин-индуцираната хипогликемия при хора. В токсични дози причинява изразена брадикардия, миоза и хипотония.

В комбинация с бета-блокери, клонидинът причинява силна сънливост. При внезапно спиране на лекарството се появяват раздразнителност и опасно, често фатално, повишаване на кръвното налягане. Синдромът на отнемане се лекува само с клонидин или в комбинация с алфа- и бета-блокери. Ако е необходимо прекратяване на лечението с клонидин, това трябва да се прави постепенно. Ако се планира операция, се препоръчва преминаване към други лекарства. Клонидинът причинява персистиращо задържане на натрий в организма и следователно бързо се развива толерантност към него като антихипертензивно лекарство, ако се използва без употребата на диуретици.

Установено е, че употребата на клонидин за лечение на късна токсикоза на бременността (КТБ) води до намаляване на нивото на норепинефрин, повишаване на съдържанието на кортизол и намаляване на нивото на бета-ендорфин в кръвната плазма на бременни жени с нефропатия от II-III степен. Съществува положителна корелация между съдържанието на катехоламини и бета-ендорфин при бременни жени с хипертонични форми на късна токсикоза на бременността.

При бременни жени с тежка нефропатия, развила се на фона на хипертония, се формира предимно хипокинетичен тип кръвообращение, характеризиращ се със значително повишаване на средното артериално налягане, общото периферно съдово съпротивление, намаляване на сърдечния и инсултния индекс и повишаване на коефициента на интегрален тонус.

Комбинираната терапия на хипертоничен синдром, насочена към нормализиране на централната и вегетативната система с алфа-адренергичното лекарство клонидин и калциевия антагонист финоптин, който отпуска гладката мускулатура на артериолите, подобрява микроциркулацията, намалява общото периферно съдово съпротивление, коефициента на интегрална тоничност и средното артериално налягане. Превенцията на късна токсикоза на бременността чрез комбинирана употреба на клонидин и финоптин при жени от високорискови групи намалява честотата на това усложнение на бременността.

Промените в нивото на катехоламини, кортизол и бета-ендорфин при жени по време на бременност, усложнена от късна токсикоза, са взаимозависими и отразяват процеса на дезадаптация на организма при това заболяване. Положителните промени в нивото на хормони, медиатори и невропептиди по време на лечението показват значението на тези механизми за регулиране на адаптацията, потенциалните ресурси на биологичните системи на организма, които определят възстановяването на физиологичните параметри при рационална терапия на късната токсикоза.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]